Нобелевская премия по физиологии и медицине — 2015

Лауреаты Нобелевской премии по физиологии и медицине 2015 года: Уильям Кэмпбелл (William C. Campbell), Сатоси Омура (Satoshi Фmura) и Ту Юю (Youyou Tu)

Лауреаты Нобелевской премии по физиологии и медицине 2015 года. Слева направо: Уильям Кэмпбелл (William C. Campbell), Сатоси Омура (Satoshi Ōmura) и Ту Юю (Youyou Tu)

5 октября были объявлены лауреаты Нобелевской премии в области физиологии и медицины за 2015 год. Половина премии присуждена американцу ирландского происхождения Уильяму Кэмпбеллу и японцу Сатоси Омуре за их исследования в области лечения заболеваний, вызванных паразитическими червями. Вторая половина премии досталась китаянке Ту Юю за открытие новых методов лечения малярии. По традиции, торжественное вручение медалей и сертификатов на денежные премии состоится 10 декабря, в день смерти Альфреда Нобеля.

Сатоси Омура, Уильям Кэмпбелл и ивермектин

Когда Уильяму Кэмпбеллу позвонил представитель Нобелевского комитета, чтобы сообщить о присужденной премии, Кэмпбелл не поверил и попросил чем-нибудь подтвердить, что это не розыгрыш. А когда уверился в том, что это не шутка, сказал, что было бы честнее, если бы премию получил не он, а весь его коллектив. Когда же из Нобелевского комитета позвонили Сатоси Омуре, то тот сообщил, что почтительно принимает награду, но опять-таки, в этом заслуга не столько его, сколько всех, кто работал вместе с ним.

Уильям Кэмпбелл и Сатоси Омура номинированы на Нобелевскую премию за изобретение и продвижение в мировую медицинскую практику антигельминтного препарата ивермектина. Химически ивермектин является макроциклическим лактоном, или макролидом. Биография этого препарата, если следовать хронологии, примерно такова.

В середине 70-х годов XX века Сатоси Омура, возглавлявший тогда Группу по исследованию антибиотиков в Институте Китасато в Токио (Antibiotics Research Group at Tokyo’s Kitasato Institute), начал исследования микроорганизмов с антигельминтной активностью. Для этого японские микробиологи использовали новую методику выделения почвенных актиномицетов. Затем они проводили предварительное тестирование in vitro — проверяли действие микроорганизмов на культуры нематод Nematospiroides dubius. Сатоси Омуре удалось организовать исследовательский консорциум государственных и частных научных групп. Туда вошла, в частности, группа Уильяма Кэмпбелла из компании Мерк и Ко. Выделенные в японских лабораториях культуры, показавшие антигельминтный потенциал, отсылали в лабораторию Кэмпбелла. Там из штаммов массово выделялись химические вещества с предположительным антигельминтным действием. Но эти вещества один за другим оказывались токсичными для животных-хозяев.

Тогда в лаборатории Кэмпбелла было принято решение испытывать присланные штаммы сразу на токсичность и антигельминтную активность. Иными словами, вводить штаммы зараженным мышам, затем в течение следующей недели отслеживать состояние мышей и динамику их зараженности. Таким образом, можно сразу оценить и токсичность, и антигельминтную эффективность. За полтора года были опробованы тысячи штаммов. И среди них нашелся один многообещающий штамм — Streptomyces avermitili. Интересно, что этот микроорганизм обнаружен только в одном образце почвы в Японии и больше нигде в мире его найти не удалось. Химики в лаборатории Кэмпбелла выделили из штамма Streptomyces avermitili активный антигельминтный агент, назвав его авермектином. Разведение авермектина в 8 раз не снижало лечебную эффективность, но полностью снимало токсичность.

Именно с этим веществом и начали работать. Сначала вывели с помощью направленного отбора штамм, у которого выработка авермектина была в 500 раз выше первоначальной. С такими характеристиками уже можно было подумать о технологическом производстве препарата. Параллельно шли испытания авермектина на специфичность: с какими паразитами этот препарат срабатывает и для каких хозяев он безвреден. Как выяснилось, авермектин срабатывал для очень широкого круга нематод, насекомых и клещей. По мере изучения химических и антипаразитарных свойств действующих составляющих авермектина, Кэмпбелл с коллегами выявил ключевую структуру, которая обеспечивала его эффективность. Это помогло создать препарат ивермектин — синтетическое производное на основе авермектина, которое обладало повышенной действенностью.

Как показали дальнейшие исследования, действие ивермектина основано отчасти на специфическом блокировании глутамат-зависимых Cl-ионных каналов (glutamate-gated chloride channels) у нематод и членистоногих. Поскольку этот вид нейромедиаторов широко распространен у членистоногих и нематод, новый препарат оказался востребованным и для лечения паразитарных инфекций у животных, и как инсектицид в растениеводстве. У млекопитающих ивермектин не проходит гемато-энцефалический барьер и, кроме того, имеет слабое сродство с соответствующими малочисленными рецепторами, поэтому для млекопитающих ивермектин безвреден.

Почти сразу, уже в 1981 году, ивермектин был запущен в производство и показал себя как надежное средство для лечения паразитарных заболеваний в ветеринарии и как сильнодействующий инсектицид в сельском хозяйстве. Это был первый препарат, работающий и против эндо- и против эктопаразитов. В частности, в Бразилии, где зараженность скота клещевыми инфекциями достигала 80%, результативность применения ивермектина оказалась исключительно высокой. Продажи ивермектина в первые годы и в течение следующих 20 лет оценивались на уровне 1 миллиарда долларов, а это говорит само за себя.

Следующий этап исследований ивермектина связан с его медицинским применением. В 1978 году Кэмпбелл обратил внимание на одну работу, проведенную в его лаборатории, — действенность ивермектина против нематоды Onchocerca cervicalis, вызывающей онхоцеркоз лошадей. Onchocerca cervicalis — это нематода, близкая по биологии к зловещей Onchocerca volvulus, которая вызывает у людей так называемую речную слепоту. В 70-е годы, по оценкам ВОЗ, примерно 18 миллионов человек в 34 странах Африки, Южной Америки и Аравийского полуострова страдало от этого паразита, и около полумиллиона в результате потеряли зрение. Речная слепота была названа одной из восьми самых массовых и тяжелых тропических болезней. Безопасного лекарства от нее в то время не было: для крупных фармацевтических компаний оказывалось невыгодно вкладывать деньги в разработку лекарственных препаратов для беднейшего населения планеты. В конце 70-х было образовано несколько международных программ для решения этой проблемы. В частности, рассматривалась возможность распыления инсектицидов в местах размножения мух, которые служили переносчиками нематод.

Жизненный цикл нематоды Onchocerca volvulus

Жизненный цикл нематоды Onchocerca volvulus. Рисунок из статьи A. Crump, S. Omura, 2011. Ivermectin, ‘Wonder drug’ from Japan: the human use perspective

Другая часть программ была направлена на адаптацию лабораторных животных для тестирования препаратов против речной слепоты — ведь только человек является конечным хозяином Onchocerca volvulus, а другие животные, например мыши, к этому паразиту не восприимчивы. И такие модельные животные были созданы. Уильям Кэмпбелл, осведомленный о проблеме речной слепоты, на свой страх и риск послал образец ивермектина в Австралию, где содержались такие модельные животные. Ивермектин показал исключительно высокую эффективность. Уильям Кэмпбелл сделал доклад об этом исследовании на заседании совета Мерк и Ко. Руководство компании его одобрило и начало финансирование испытаний препарата для лечения речной слепоты.

Международные программы изначально были не слишком настроены поддерживать эту инициативу, потому что предполагалось, что при хороших результатах Мерк потребует непомерные суммы за свое лекарство. Кроме того, было мало надежды, что ивермектин сработает не только на личинках-микрофиляриях, как это было при лабораторных испытаниях, но и на взрослых нематодах. Поэтому первые две серии испытаний в 1980–1983 годах были проведены исключительно силами Мерк. Затем, однако, оценив перспективы препарата, массовую третью и четвертую серии испытаний препарата вместе с Мерк проводили и различные международные организации. В ходе испытаний было показано, что для излечения пациент должен принимать одну дозу ивермектина ежегодно или два раза в год. Это полностью излечивает заболевшего.

В 1985 году Мерк объявила, что для пациентов с речной слепотой и государственных программ, нацеленных на борьбу с этим злом, ивермектин будет поставляться бесплатно. При лечении населения тропических стран выяснилось, что этот препарат также действенен для лечения других гельминтозных инфекций: слоновой болезни, стронгилоидоза и др. В результате выполнения этих программ большая часть населения уже к началу первого десятилетия XXI века была избавлена от речной слепоты, больные остались только в Сьерра-Леоне, где война прервала выполнение медицинских миссий.

Таким образом, ужасная гельминтозная инфекция, которая еще в середине XX века казалась непобедимой, теперь побеждена. Здесь сыграли решающую роль беспримерное трудолюбие Сатоси Омуры и его коллег в тестировании тысяч и тысяч штаммов с целью найти тот единственно нужный, безукоризненная тщательность, точные, целенаправленные усилия и прозорливость Уильяма Кэмпбелла, а также настойчивость и щедрость фармацевтической компании Мерк.

Ту Юю и артемизинин

Китайская исследовательница Ту Юю, которой Нобелевская премия присуждена «за открытие новых методов лечения малярии», в разговоре с представителем Нобелевского комитета отметила, что эта награда дорога не только ей, но и всему китайскому народу. Это уже третья Нобелевская премия за усилия в борьбе с малярией (первую присудили в 1902 году, вторую — в 1907-м).

Исследования Ту Юю начались в 60-е годы XX века, когда стала очевидна резистентность малярийных плазмодиев к хлорохину — активному препарату, введенному в обиход в 1947 году. Целью Ту Юю, возглавлявшей исследовательскую группу в Институте традиционной медицины в Пекине, было найти растения с антималярийным действием и выделить из них активные вещества. Традиционная медицина полагалась на многовековые традиции, эксплуатирующие природные средства. Было опробованы экстракты 2000 растений, некоторые из них несколько подавляли рост плазмодиев, но всё же степень воздействия была минимальна.

Наконец дело дошло до обычного сорняка — полыни однолетней (Artemisia annua). Некоторые эксперименты с этими растениями казались удачными, другие показывали нулевой эффект. Ту Юю, обратившись к средневековым медицинским трактатам, смогла предположить причину такой нестабильности: лечащее вещество растения разрушалось при нагревании.

Полынь однолетняя

Рисунок полыни однолетней (Artemísia ánnua) из средневекового китайского руководства по медицине 1591 года и ее фотография в естественной среде. Рисунок из статьи Youyou Tu, 2011. The discovery of artemisinin (qinghaosu) and gifts from Chinese medicine

Ту Юю предложила использовать низкотемпературное экстрагирование полыни. И действительно, настойки полыни, изготовленные таким способом, полностью останавливали размножение малярийных плазмодиев. Это было подтверждено осенью 1971 года в многочисленных опытах на мышах и на обезьянах. В то время, в разгар «культурной революции», в Китае невозможно было организовать клинические испытания. Поэтому Ту Юю и некоторые из ее коллег решились сами принять настойку. Она оказалась безвредной, так что можно было начинать ее испытания на пациентах. В начале 70-х нескольких пациентов попробовали лечить настойкой полыни: в результате симптомы малярии исчезали или сильно сглаживались. Ободренные этими первыми опытами, Ту Юю и ее группа организовали экспедицию и нашли в провинции Сычуань полынь с наивысшей концентрацией активного вещества. Ученые выделили это активное вещество, вместе с командой из Института биофизики Китайской академии наук изучили его кристаллическую и химическую структуру и получили его в очищенном виде. Это вещество получило название артемизинин (Artemisinin).

Его первые клинические испытания прошли в провинции Хайнань. Их результаты были противоречивы: большая часть пациентов выздоровела, но на некоторых артемизинин не оказал никакого действия. Ученым потребовались настойчивость и новый упорный поиск: в конце концов выяснилось, что виновато устаревшее оборудование, на котором прессовались таблетки. Артемизинин решено было выпускать в капсулах. И вот тогда-то лекарство продемонстрировало стопроцентную эффективность.

К 1980 году с помощью нового препарата было вылечено несколько тысяч пациентов в Китае. Но мировая общественность смогла узнать об этом новом средстве только в начале 80-х, когда появились первые публикации о нем на английском языке. В следующие годы группа Ту Юю синтезировала дигидроартемизинин — более стабильное и эффективное производное артемизинина. Через 20 лет ВОЗ наконец принял артемизинин в качестве основного средства для лечения малярии.

В комплексе с артемизинином применяются дополнительные препараты. Это необходимо из-за способности малярийных паразитов быстро вырабатывать устойчивость к лекарственным препаратам. Если на паразита воздействуют сразу два вещества с различными механизмами поражения, то вероятность появления резистентности к ним становится гораздо ниже. Программы ВОЗ направлены в первую очередь на то, чтобы запретить лечение малярии чистым артемизинином — иначе и этот препарат, пока действенный, вскоре окажется бесполезным, как это уже произошло в некоторых районах Камбоджи и Лаоса.

Источники:
1) W. C. Campbell, R. W. Burg, M. H. Fisher, R. A. Dybas. The Discovery of Ivermectin and Other Avermectin // ACS Symposium Series. 1984. V. 255.
2) Andy Crump, Satoshi Ōmura. Ivermectin, ‘Wonder drug’ from Japan: the human use perspective // Proc Jpn Acad Ser B. Phys. Biol. Sci. 2011. V. 87. P. 13–28.
3) Youyou Tu. The discovery of artemisinin (qinghaosu) and gifts from Chinese medicine // Nature Medicine. 2011. V. 17. P. 1217–1220.
4) Liwang Cui, Xin-zhuan Su. Discovery, mechanisms of action and combination therapy of artemisinin // Expert Rev. Anti Infect. Ther. 2009. V. 7. P. 999–1013.
5) Q&A on artemisinin resistance — «вопросы и ответы» про артемизин на сайте Всемирной организации здравоохранения.

Елена Наймарк


7
Показать комментарии (7)
Свернуть комментарии (7)

  • Angl  | 08.10.2015 | 12:26 Ответить
    А используемый повсеместно в Африке для лечения малярии Коартем (Артеметер-люмефантрин) - это тоже на основе артемизинина? Или это как раз тот случай, когда используются два вещества?
    Ответить
    • naimark > Angl | 08.10.2015 | 14:58 Ответить
      да, это именно такой комбинированный препарат, где одно из веществ - артемизин, а другое люмефантрин (бенфлюметол). Это первый принятый ВОЗ ACT (artemisin-combination therapy) препарат.
      Ответить
  • glagol  | 10.10.2015 | 02:00 Ответить
    "Интересная" премия и интересная, понятная статья. Но требуются некоторые уточнения.
    "Разведение авермектина в 8 раз не снижало лечебную эффективность, но полностью снимало токсичность." Увы, эта фраза не имеет смысла. Разведение по сравнению с чем? Какая доза была токсичной и какая - нет? Просто "разведения в 8 раз" в медицине не бывает!

    "Это был первый препарат, работающий и против эндо- и против эктопаразитов." Параллельно (не знаю точно, раньше или позже) разрабатывались неоникотиноиды - имидоклоприд и другие препараты с таким же спектром активности. А может быть, есть и более ранние средства с такими свойствами?

    "Как показали дальнейшие исследования, действие ивермектина основано отчасти на специфическом блокировании глутамат-зависимых –Cl-ионных каналов (glutamate-gated chloride channels) у нематод и членистоногих. Поскольку этот вид нейромедиаторов широко распространен у членистоногих и нематод, новый препарат оказался востребованным и для лечения паразитарных инфекций у животных, и как инсектицид в растениеводстве." Здесь опечатки - не -Cl, а Cl-, а во второй фразе имелся в виду не этот вид нейромедиаторов, а этот вид рецепторов.

    "В частности, рассматривалась возможность распыления инсектицидов в местах размножения мух, которые служили переносчиками нематод." Речную слепоту переносят мошки, а это все-таки длинноусые (то есть скорее уж комары, чем мухи).

    "И такие модельные животные были созданы." Не ясно из заметки, это были мыши или кто-то еще?

    "В ходе испытаний было показано, что для излечения пациент должен принимать одну дозу ивермектина ежегодно или два раза в год. Это полностью излечивает заболевшего." Строго говоря, не излечивает полностью, но защищает от последствий болезни, так как ивермектин не убивает взрослых нематод.

    "В результате выполнения этих программ большая часть населения уже к началу первого десятилетия XXI века была избавлена от речной слепоты, больные остались только в Сьерра-Леоне, где война прервала выполнение медицинских миссий." Увы, это слишком оптимистичная оценка. Больные пока остались во многих странах, и охват населения лекарствами тоже далеко не полный: In 2013, more than 100 million ivermectin treatments were distributed in 24 APOC countries where the strategy of community-directed treatment with ivermectin (CDTI) was being implemented, representing approximately 60% of the therapeutic coverage (сайт ВОЗ). А из данных этой страницы http://www.who.int/apoc/evaluation/health_impact/en/ следует, что с 1995 по 2005 год зараженность снизилась на 25%, а за следующие 10 лет - до 15% от исходной в странах, охваченных наиболее массовой из программ. Но до полной победы еще далеко...
    Ответить
    • naimark > glagol | 11.10.2015 | 01:00 Ответить
      В 8 раз против стандартного протокола. Когда дело дошло до лекарственных препаратов, то дозы выражались более точно. Не думаю, что в новости про Нобелевские премии необходимы точные дозы. Это же не школьный экзамен.
      "Первый препарат против эндо- и эктопаразитов" - так написал сам Омура. Если не верите, то пройдите по ссылке, его статья в открытом доступе. Спорить с Нобелевским лауреатом я не собираюсь. Можете сделать это сами.
      Про Сl- или -Cl - скажите спасибо, что я не списала со всех других источников про ГАМК-рецепторы, а полезла и нашла достоверную информацию.
      Опять-таки, про переносчиков мошек вместо мух - вы считаете, что это настолько важно, чтобы в статье про нобелевских лауреатов делать такие поправки? Двукрылые - они и есть двукрылые, тем более, что в данном случае важно лишь то, что они размножаются по берегам текучих рек и ручьев.
      Если вас интересует, какие модельные животные были созданы, то можете пойти по ссылке - в конце статьи имеются. Но я могу и так написать - овцы. Опять-таки - это не важная информация для этой заметки.
      Что же касается действия ивермектина на взрослых нематод, то в статье Омуры последний параграф посвящен как раз механизму действия. Он не так прост, как казалось еще десять лет назад и как виделась ситуация Кэмпбелу. Про взрослых нематод тоже не известно, погибают они или изолируются от остальных тканей или еще что-то. Почитайте и подумайте, раз уж этот вопрос вас так заинтересовал. Омуру и Кэмпбела он тоже интересует - они пока не знают, как на него ответить.
      Ответить
      • glagol > naimark | 11.10.2015 | 19:42 Ответить
        Спасибо за комментарии.
        В статье про Нобелевскую премию точные дозы не нужны, но бессмысленных фраз в ней лучше избегать, как и в любой другой статье.

        Я догадываюсь, что информация про "первый препарат" взята из научного источника. Но в такой формулировке она почти наверняка неверна, даже если исходит от Нобелевского лауреата.

        Про Cl- я всего лишь навсего имел в виду, что знак "-" ставится справа от химического символа.

        Про мошек - да, я считаю, что это важно, как и вообще важно доносить до читателей достоверную информацию и не перевирать ее. А то, если так рассуждать, можно дойти и до "вирусов чумы". В самом деле, какая разница, от чего погибла треть населения в Европе - от бактерии или вируса? И, кстати, размножаются мошки не "по берегам текучих (?!) рек и ручьев", а в реках и ручьях, что весьма важно учитывать при борьбе с ними.

        Насчет овец - спасибо, мне действительно было интересно, что за животные оказались пригодной моделью. По ссылке можно пройти, но если всех посылать по ссылке, то и заметки на "Элементах" будут не так уж нужны...

        Насчет взрослых нематод - тут я подозревал, что дело нечисто, но искать свежую информацию действительно поленился. Поскольку я про онхоцеркоз и борьбу с ним в курсе зоологии беспозвоночных рассказываю школьникам, здесь для меня действительно есть смысл пройтись по ссылке - обязательно последую Вашему совету и посмотрю статью.
        Ответить
        • Fangorn > glagol | 11.10.2015 | 21:00 Ответить
          +1
          Ответить
  • oakorn  | 26.10.2015 | 19:35 Ответить
    К сожалению, ивермектин оказался смертельно опасным для собак с MDR1 недостаточностью - это большинство колли и много других овчарок. Именно гибель собак от ивомека заставила обратить особое внимание на этот ген, в том числе на встречаемость его аллелей у людей.
    Ответить
Написать комментарий


Элементы

© 2005-2017 «Элементы»