Распространенные психические расстройства оказались связаны на генетическом уровне

Рис. 1. Обобщенная схема эксперимента (метод GWAS — полногеномный поиск ассоциаций). Секвенируя ДНК, можно найти среди группы пациентов такие варианты, которые не встречаются у контрольной группы людей. Изображение с сайта mmg-233-2014-genetics-genomics.wikia.com

Международный консорциум ученых собрал данные о более чем миллионе людей: образцы их ДНК, общие показатели здоровья и благополучия (от веса до уровня образования) и данные о наличии неврологических (связанных с работой нервной системы) или психических (затрагивающих поведение человека) диагнозов. С помощью статистических методов они попробовали оценить, в какой степени генетические факторы определяют развитие тех или иных заболеваний. Оказалось, что большинство диагнозов коррелирует с умственными способностями человека, уровнем образования и чертами характера. При этом разные неврологические болезни связаны с наличием разных вариаций в ДНК, зато многие психические расстройства имеют общие ДНК-варианты. Это может послужить поводом пересмотреть классификацию психиатрических диагнозов.

Вечный вопрос биологии — определяется ли тот или иной признак генами или влиянием среды — не имеет однозначного ответа. В каждом конкретном случае соотношение между вкладом генетических и средовых факторов будет своим. Вычислить его часто бывает трудно, однако это не повод не пробовать. Исследуя генетические факторы риска для заболеваний нервной системы, мы убиваем сразу нескольких зайцев. С одной стороны, такие исследования позволяют оценить, в какой степени эти заболевания наследуются. Известно, что многие психические и неврологические патологии передаются из поколения в поколение (см. T. J. C. Polderman et al., 2015. Meta-analysis of the heritability of human traits based on fifty years of twin studies). И чем точнее мы сможем оценить генетическую обусловленность болезни, тем четче будет прогноз для каждого пациента в зависимости от его семейной истории.

С другой стороны, как только удается найти конкретный участок генома, отвечающий за предрасположенность к заболеванию, становится лучше понятен механизм его развития. Можно выявить конкретные белки и мутации в них, приводящие к нарушениям в работе нервной системы. Так как мозг — сложная многофакторная конструкция, которую трудно изучать по частям, задачу поиска конкретных причин заболеваний иногда проще решать «изнутри», чем «снаружи». Например, заходя со стороны генома.

Проблема в том, что чем сложнее метод, тем больше должна быть выборка для того, чтобы исключить ошибки. Целью обсуждаемой работы был поиск в геноме испытуемых однонуклеотидных вариаций (SNP), связанных с психическими расстройствами и неврологическими заболеваниями (neurological disorder). Речь идет о самых маленьких — в один нуклеотид — различиях, которые только могут быть между последовательностями ДНК, кодирующими у двух людей один и тот же белок. Чтобы достоверно определить, в каком случае эти однонуклеотидные вариации имеют значение для функционирования нервной системы, нужны сотни тысяч образцов. В обсуждаемой работе размер общей выборки составил 1 191 588 человек; данные собирали и обрабатывали сотрудники 649 лабораторий и медицинских центров.

Работа представляет собой компиляцию из нескольких исследований, объединенных общими методами (см. GWAS — Genome-wide association study, Полногеномный поиск ассоциаций). Исследователи брали у испытуемых образцы ДНК, секвенировали их и искали однонуклеотидные отличия. Затем эти отличия сопоставляли с другими сведениями, полученными о тех же людях: их психическими и неврологическими диагнозами, другими заболеваниями (например, сердечно-сосудистыми), а также более общими показателями здоровья и благосостояния. Таким образом, 1 191 588 человек — это сумма выборок во всех исследованиях.

В список исследуемых заболеваний вошли те, для которых удалось набрать достаточное количество образцов. При этом авторы опирались на общепринятую классификацию болезней (МКБ-10 — Десятый пересмотр Международной классификации болезней, ICD-10 Version:2016) и постарались взять хотя бы по одному заболеванию из большинства блоков, относящихся к психическим расстройствам и расстройствам поведения, а также к болезням нервной системы (рис. 2).

Рис. 2. Список исследованных психических и неврологических заболеваний. Изображение из обсуждаемой статьи в Science

Кроме заболеваний, связанных с нервной системой, авторов исследования интересовали другие показатели, которые могли так или иначе на эти заболевания повлиять. Поэтому они оценивали умственные способности людей (наличие высшего образования, успеваемость, решение тестовых заданий), личностные показатели (склонность к депрессии, экстравертность, невротизм и др.; см. Большая пятёрка (психология), Big Five personality traits), а также то, курил ли когда-нибудь испытуемый.

Наконец, чтобы оценить влияние общего состояния здоровья на наличие заболеваний нервной системы, они анализировали индекс массы тела (BMI) и рост, а также наличие сердечно-сосудистых (ишемическая болезнь сердца) и воспалительных (болезнь Крона) заболеваний (рис. 3).

Рис. 3. Список других параметров, учитывавшихся в исследовании. Q обозначает количественный параметр (оценивался по шкале), D — дихотомический (ответ вида да/нет). Изображение из обсуждаемой статьи в Science

После сбора данных в дело вступают статистические методы (подробно алгоритм описан в статье: B. Bulik-Sullivan et al., 2015. An atlas of genetic correlations across human diseases and traits). Пусть у нас есть ряд однонуклеотидных вариаций (SNP), которые относительно распространены (частота каждого однонуклеотидного полиморфизма в популяции больше 5%). Мы подсчитываем их соотношение. Мы не знаем, какой из вариантов за что отвечает, но можем попробовать построить модель, предсказывающую частоту заболевания на основании частоты, с которой разные SNP встречаются в популяции. И для каждого заболевания рассчитывается общая наследуемость (common variant heritability) — та часть случаев заболевания, которую можно предсказать с помощью нашей модели. Это и есть тот самый вклад генетических факторов в развитие заболевания.

Затем можно проследить, связаны ли заболевания друг с другом, то есть предсказываются ли они одним и тем же распределением SNP в популяции. Это авторы называют генетической корреляцией заболеваний и признаков (см. генетический коэффициент корреляции)

Что удалось обнаружить:

1. Наследуемость признаков. Для большинства заболеваний наследуемость оказалась ниже, чем в предыдущих аналогичных исследованиях. Тот же эффект обнаружился и для поведенческих черт. А вот результат для когнитивных способностей оказался похож на более ранние оценки. Этому можно придумать несколько объяснений. Возможно, когнитивные способности действительно наследуются лучше, чем поведенческие особенности и предрасположенность к болезням. Или же когнитивные способности более точно измеряются, чем другие признаки. С другой стороны, важно учесть, что все предыдущие исследования проводились на гораздо меньших выборках. При расширении выборки в нее могло попасть больше людей, чей диагноз неточен и неверен, поэтому в результате наследуемость оказалась ниже.

Если же сравнивать наследуемость разных заболеваний между собой, то заметно, что чем раньше они проявляются, тем лучше наследуются (рис. 4).

Рис. 4. Наследуемость заболеваний в зависимости от возраста. По оси Х — среднее время проявления заболевания, по оси Y — наследуемость. Красные точки — психические расстройства, синие — неврологические. ADHD — attention deficit hyperactivity disorder (синдром дефицита внимания и гиперактивности), ASD — autism spectrum disorder (расстройство аутистического спектра), ICH — intracerebral hemorrhage (внутримозговое кровоизлияние), MDD — major depressive disorder (большое депрессивное расстройство), OCD — obsessive-compulsive disorder (обсессивно-компульсивное расстройство), PTSD — рosttraumatic stress disorder (посттравматическое стрессовое расстройство). Изображение из дополнительных материалов к обсуждаемой статье в Science

2. Корреляции между заболеваниями. Многие психические расстройства оказались связаны друг с другом, но неравномерно. Так, корреляции обнаружились внутри «группы», состоящей из шизофрении, биполярного расстройства, тревожного расстройства, большого депрессивного расстройства и синдрома дефицита внимания и гиперактивности.

Вторая такая группа, связанная между собой, включает синдром Туретта, обсессивно-компульсивное расстройство и большое депрессивное расстройство. Шизофрения коррелировала почти со всеми исследованными заболеваниями. А вот посттравматическое стрессовое расстройство стоит особняком. Синдром Туретта и расстройство аутистического спектра также мало с чем коррелируют (рис. 5).

Рис. 5. Корреляции между психическими расстройствами. Цвет квадрата обозначает силу корреляции (1 — максимальная), размер — статистическую значимость результата. Звездочками отмечены особенно значимые результаты, прошедшие дополнительные корректирование. Расшифровку аббревиатур см. в подписи к рис. 4. Изображение из обсуждаемой статьи в Science

С неврологическими заболеваниями всё оказалось несколько по-другому. Болезнь Паркинсона и болезнь Альцгеймера, а также генерализованная эпилепсия и рассеянный склероз практически не коррелируют с другими заболеваниями. Только разные типы мигрени и эпилепсии достоверно связаны друг с другом (рис. 6).

Рис. 6. Корреляции между неврологическими заболеваниями. Цвет квадрата обозначает силу корреляции (1 — максимальная), размер — статистическую значимость результата. Звездочками отмечены особенно значимые результаты, прошедшие дополнительные корректирование. Изображение из обсуждаемой статьи в Science

В целом психические и неврологические заболевания оказались практически не связаны друг с другом. Исключение составляет мигрень, у которой обнаружились корреляции с синдромом дефицита внимания и гиперактивности, большим депрессивным расстройством и синдромом Туретта (рис. 7).

Рис. 7. Корреляции между психическими и неврологическими заболеваниями. Цвет квадрата обозначает силу корреляции (1 — максимальная), размер — статистическую значимость результата. Звездочками отмечены особенно значимые результаты, прошедшие дополнительные корректирование. Расшифровку аббревиатур см. в подписи к рис. 4. Изображение из обсуждаемой статьи в Science

По отношению к когнитивным способностям заболевания разделились на две группы. С некоторыми — синдромом дефицита внимания и гиперактивности, тревожным и депрессивным расстройствами, а также синдромом Туретта — корреляции когнитивных способностей были отрицательными. С другими — нервной анорексией (Anorexia nervosa), расстройством аутистического спектра, биполярным и обсессивно-компульсивным расстройствами — напротив, положительными. Что же касается дополнительных признаков, то наиболее сильные корреляции выявили между невротичностью и рядом заболеваний (нервная анорексия, мигрень, обсессивно-компульсивное расстройство и др.), а также между «депрессивной триадой» (снижением настроения и ангедонией, нарушением мышления и двигательной заторможенностью) и биполярным расстройством, синдромом дефицита внимания и гиперактивности и т. д.

Курение оказалось положительно связано только с синдромом гиперактивности и большим депрессивным расстройством. Наконец, другие заболевания, не связанные с нервной системой, показали разные результаты. Болезнь Крона не коррелировала с другими заболеваниями, что позволяет предположить отсутствие в них воспалительного компонента. А сердечно-сосудистые заболевания оказались связаны не только с инсультом, но и большим депрессивным расстройством (рис. 8).

Рис. 8. Корреляции между заболеваниями нервной системы и различными другими признаками (поведенческими, когнитивными, физиологическими). Цвет квадрата обозначает силу корреляции (1 — максимальная), размер — статистическую значимость результата. Звездочками отмечены особенно значимые результаты, прошедшие дополнительные корректирование. Расшифровку аббревиатур см. в подписи к рис. 4. Изображение из обсуждаемой статьи в Science

Потребуется еще немало времени, чтобы проверить эти данные, интерпретировать каждую корреляцию и определить функцию участков генома, которые отвечают за конкретные заболевания. Однако некоторые выводы можно сделать уже сейчас.

Судя по полученным данным, с точки зрения генетики две группы заболеваний нервной системы — психические и неврологические — практически между собой не связаны, несмотря на то, что некоторые симптомы их могут быть общими (как, например, психоз при шизофрении и болезни Альцгеймера). Это значит, что их причины и патогенез принципиально различны.

В то же время, психические расстройства коррелируют друг с другом гораздо сильнее, чем неврологические. Это может означать, что существуют какие-то генетические особенности, являющиеся фактором риска сразу для множества заболеваний. Например, склонность к навязчивым идеям может перерастать в бред, сопровождающий многие заболевания, от нервной анорексии и обсессивно-компульсивного расстройства до шизофрении. Но также этот факт может свидетельствовать о том, что наша действующая классификация психических расстройств неточна. Возможно, в основе многих заболеваний, которые сейчас рассматриваются отдельно друг от друга, лежат общие механизмы возникновения. В таком случае, современная классификация отражает лишь общую симптоматику, но не пути развития болезней и требует основательного пересмотра.

Источник: The Brainstorm Consortium. Analysis of shared heritability in common disorders of the brain // Science. 2018. June 22. DOI: 10.1126/science.aap8757.

Полина Лосева