Элементы Элементы большой науки

Поставить закладку

Напишите нам

Карта сайта

Содержание
Энциклопедия
Новости науки
LHC
Картинка дня
Библиотека
Видеотека
Книжный клуб
Задачи
Масштабы: времена
Детские вопросы
Плакаты
Научный календарь
Наука и право
ЖОБ
Наука в Рунете

Поиск

Подпишитесь на «Элементы»



ВКонтакте
в Твиттере
в Фейсбуке
на Youtube
в Instagram



Библиотека

 
Дж. Уэбб
«Ничто». Глава из книги


В. Мацарский
Леметр против Пифагора


Интервью О. Орловой с М. Труниным
Михаил Трунин: «Хорошее физическое образование — фундамент технологической культуры страны»


Д. Эверетт
«Не спи — кругом змеи!». Глава из книги


С. Агаханов
Логика логики


Т. Авсиевич
Примитив не приговор, или Physarum polycephalum разумный


Ю. Грановский
Загадка галактических масштабов


М. Тегмарк
«Наша математическая Вселенная». Глава из книги


Н. Резник
Неоднозначность стоп-кодонов


Интервью М. Гельфанда с В. Васильевым
Академик Виктор Васильев: «Если потратишь жизнь на математику, то ты ее не зря прожил»







Главная / Новости науки версия для печати

Найдены новые потенциальные препараты от туберкулеза


Рис. 1. Сравнение последовательности аминокислот в человеческой и туберкулезной ЛРСазе

Рис. 1. Сравнение последовательности аминокислот в человеческой и туберкулезной ЛРСазе. Красной рамкой обведены аминокислоты активного центра. Синее заполнение указывает на полное совпадение, голубое — частичное совпадение (близкие по структуре аминокислоты), красное — несовпадение. Рисунок из обсуждаемой статьи в Bioorganic & Medicinal Chemistry

Коллаборация украинских и канадских химиков опубликовала две работы, в которых предлагаются принципиально новые потенциальные лекарства от туберкулеза, направленные на селективную деактивацию фермента лейцил-тРНК-синтетазы (ЛРСазы) туберкулезной палочки Mycobacterium tuberculosis.

Несмотря на успехи современной медицины, туберкулез остается одним из смертоносных заболеваний. Например, только в 2014 году в мире от туберкулеза умерли полтора миллиона человек, главным образом в развивающихся странах. Но и в развитых странах проблему еще рано считать решенной, особенно в связи с появлением бактерий, устойчивых к известным антибиотикам. И это значит, что «гонку вооружений» с микробами останавливать нельзя ни в коем случае.

Чтобы находить новые лекарства от бактериальных заболеваний, следует сначала найти подходящую мишень — например, какой-либо необходимый для жизни белок-фермент, который будет сильно различаться в патогенных бактериях и в человеке и который можно химически заблокировать, не дать выполнять биохимическую функцию. Тогда можно надеяться, что с большой вероятностью молекула, блокирующая бактериальный белок, не будет блокировать человеческий аналог.

В середине 2000-х годов был предложен новый класс мишеней для блокировки — аминоацил-тРНК-синтетазы (АРСазы). Иначе говоря, было обнаружено, что некоторые бактериальные (прокариотные) АРСазы зачастую довольно сильно отличаются от эукариотных, и, в частности, человеческих, аналогов.

АРСаза — фермент-синтетаза, катализирующий образование связки аминокислоты с тРНК перед встраиванием последней в синтезируемый белок. АРСазы обеспечивают правильность происходящего в дальнейшем считывания генетической информации с мРНК при синтезе белков на рибосомах. Для каждой аминокислоты существует своя аминоацил-тРНК-синтетаза.

К туберкулезу искатели антибиотиков-ингибиторов АРСазы до сих пор не подобрались во многом потому, что не были получены кристаллические трехмерные структуры этих ферментов, то есть было не совсем понятно, по каким признакам определять потенциальные лекарства. Однако первичная структура (последовательность аминокислот в белке) у некоторых туберкулезных АРСаз, в частности у лейцил-тРНК-синтетазы (ЛРСаза) была известна, также было известно, какие именно аминокислоты находятся в активном центре. Ученые из Института молекулярной биологии и генетики УАН (Киев, Украина) и Otava Ltd. (Вон, Онтарио, Канада) решили использовать имеющуюся информацию довольно оригинальным образом.

Трехмерная структура и точное строение активного центра были известны у другой бактериальной ЛРСазы, принадлежащей грамотрицательной бактерии Thermus thermophilus. Аминокислотные последовательности ЛРСаз Mycobacterium tuberculosis и T. thermophilus имеют всего лишь 37-процентное сходство, однако непосредственно в активном центре их сходство — 95%, в то время как с аминокислотными последовательностями активного центра человеческой ЛРСазы сходство минимально (рис. 1).

Таким образом, используя структуру ЛРСазы T. thermophilus как шаблон, исследователи построили модель ЛРСазы M. tuberculosis. Теперь в бой вступила хемоинформатика. Ученые взяли базу из 100 000 разнообразных маленьких молекул и протестировали их виртуально на предмет взаимодействия с активным центром модели несколькими алгоритмами, часть которых разработали они сами. Это дало возможность сократить список кандидатов в ингибиторы до 270. Эти 270 кандидатов были протестированы экспериментально на их способность блокировать ЛРСазу M. tuberculosis. Тесты обнаружили, что сильными ингибирующими свойствами (IC50 < 50 мкмоль) обладают 6 молекул, которые принадлежат к двум различным структурным классам (рис. 2).

Рис. 2. Представители двух обнаруженных классов молекул, ингибирующих ЛРСазу M. tuberculosis

Рис. 2. Представители двух обнаруженных классов молекул, ингибирующих ЛРСазу M. tuberculosis. Молекула 1: {[4-(4-Bromo-phenyl)-thiazol-2-yl]hydrazonomethyl}-2-methoxy-6-nitro-phenol. Молекула 2: 5-(2-Hydroxy-5-methylphenylamino)-6-methyl-2H-[1,2,4]triazin-3-one. Рисунок из обсуждаемой статьи в Bioorganic & Medicinal Chemistry

IC50 (концентрация полумаксимального ингибирования) — показатель эффективности ингибитора, количественный индикатор, который показывает, какова должна быть концентрация ингибитора, чтобы замедлить биологический процесс в условиях максимальной скорости на 50%.

Рис. 3. Компьютерные модели активного центра ЛРСазы M. tuberculosis, связанного с молекулой 1

Рис. 3. Компьютерная модель активного центра ЛРСазы M. tuberculosis, связанного с молекулой 1. Водородные связи показаны зеленым точечным пунктиром. Также молекулы создают гидрофобные и другие взаимодействия (на рисунке не показаны). Рисунок из обсуждаемой статьи в Bioorganic & Medicinal Chemistry

Рис. 4. Компьютерные модели активного центра ЛРСазы M. tuberculosis, связанного с молекулой 2

Рис. 4. Компьютерная модель активного центра ЛРСазы M. tuberculosis, связанного с молекулой 2. Рисунок из обсуждаемой статьи в Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry

На рис. 3 и 4 показаны компьютерные модели молекул 1 и 2, встроенных в активный центр ЛРСазы M. tuberculosis. С помощью этих моделей можно изучить механизм ингибирования — понять, как именно структурные детали молекул взаимодействуют с аминокислотами патогенного фермента. В число таких взаимодействий входят водородные связи, гидрофобные и другие слабые (но в совокупности достаточно сильные) взаимодействия.

На основе полученных знаний о структуре молекул можно эту структуру оптимизировать так, чтобы молекулы еще крепче связывались с активным центром туберкулезной ЛРСазы. Используя эти данные, были синтезированы 26 аналогов молекулы 1 и 62 аналога молекулы 2. Среди аналогов молекулы 1 были найдены 6 высокоактивных молекул с IC50 < 20 мкмоль, из них самый низкий IC50 (6 мкмоль) — у самой молекулы 1. Среди аналогов молекулы 2 были найдены две высокоактивные молекулы (у обеих IC50 в районе 7,5 мкмоль).

Все активные молекулы были протестированы на предмет ингибирования человеческой ЛРСазы — и во всех случаях их активность к патогенному белку была как минимум в 10 раз выше. В случае наиболее активной молекулы 1 было продемонстрированно, что она способна проникать через мембрану бактерий M. tuberculosis и предотвращать их рост при IC50 = 10,01 мкмоль и IC90 = 13,53 мкмоль.

Авторы пришли к заключению, что найденные молекулы являются хорошими кандидатами на роль антитуберкулезных антибиотиков. Конечно, отсюда до лекарств путь еще очень далек, как по времени так и по деньгам.

Источники:
1) Olga I. Gudzera, Andriy G. Golub, Volodymyr G. Bdzhola, Galyna P. Volynets, Sergiy S. Lukashov, Oksana P. Kovalenko, Ivan A. Kriklivyi, Anna D. Yaremchuk, Sergiy A. Starosyla, Sergiy M. Yarmoluk, Michail A. Tukalo. Discovery of potent anti-tuberculosis agents targeting leucyl-tRNA synthetase // Bioorganic & Medicinal Chemistry. 2016. V. 24. P. 1023–1031.
2) Olga I. Gudzera, Andriy G. Golub, Volodymyr G. Bdzhola, Galyna P. Volynets, Oksana P. Kovalenko, Konstantin S. Boyarshin, Anna D. Yaremchuk, Mykola V. Protopopov, Sergiy M. Yarmoluk & Michail A. Tukalo, Identification of Mycobacterium tuberculosis leucyl-tRNA synthetase (LeuRS) inhibitors among the derivatives of 5-phenylamino-2H-[1,2,4]triazin-3-one [http://www.tandfonline.com/doi/full/10.1080/14756366.2016.1190712] // Journal of Enzyme Inhibition and Medicinal Chemistry. 2016. V. 31. P. 201–207.

Григорий Молев


Комментарии (4)



Последние новости: ХимияБиохимияМолекулярная биологияМедицинаГригорий Молев

20.02
Экстракт из старых сородичей ускоряет старение
16.02
Открыт бензольный дикатион — пирамида с шестикоординационным углеродом
08.02
Самосборкой получены структуры из 144 молекулярных компонентов
02.02
Водород сдает позиции: с помощью электронной дифракции удалось «увидеть» его атомы в нанокристаллах
31.01
Патогенная бактерия улучшает аппетит своих жертв, помогая им выживать, а себе — распространяться
19.01
Чтобы ослабить атаку Т-клеток, опухоль меняет набор неоантигенов
19.12
Чтобы спастись от паразитов, первым живым системам достаточно было время от времени разделяться на мелкие капли
08.12
Европейская мышь и рыжая полевка не обмениваются блохами
05.12
Хищные бактерии помогают иммунной системе справиться с инфекцией
01.12
Иммунный статус макак зависит от социального

Научная картинка дня


Новости науки по темам: антропология, археология, астрономическая научная картинка дня, астрономия, биология, биотехнологии, генетика, геология, затмения, информационные технологии, космос, лингвистика, математика, медицина, нанотехнологии, наука в России, наука и общество, Нобелевские премии, палеонтология, Первое апреля, психология, технологии, физика, химия, эволюция, экология, энергетика, этология

Новости науки по авторам: Валентин Анаников, Дарья Баранова, Вера Башмакова, Александр Бердичевский, Максим Борисов, Варвара Веденина, Александр Венедюхин, Михаил Волович, Михаил Гарбузов, Алексей Гиляров, Дмитрий Гиляров, Сергей Глаголев, Евгений Гордеев, Николай Горностаев, Владимир Гриньков, Дмитрий Дагаев, Юрий Ерин, Анастасия Еськова, Дмитрий Жарков, Андрей Журавлёв, Дмитрий Замолодчиков, Игорь Иванов, Вячеслав Калинин, Павел Квартальнов, Мария Кирсанова, Дмитрий Кирюхин, Александр Козловский, Юлия Кондратенко, Артем Коржиманов, Ольга Кочина, Аркадий Курамшин, Виталий Кушниров, Иван Лаврёнов, Алексей Левин, Андрей Логинов, Сергей Лысенков, Лейла Мамирова, Александр Марков, Мария Медникова, Вадим Мокиевский, Григорий Молев, Тарас Молотилин, Антон Морковин, Марат Мусин, Максим Нагорных, Елена Наймарк, Алексей Опаев, Петр Петров, Александр Пиперски, Константин Попадьин, Сергей Попов, Роман Ракитов, Татьяна Романовская, Александр Самардак, Александр Сергеев, Андрей Сидоренко, Виктория Скобеева, Даниил Смирнов, Павел Смирнов, Дарья Спасская, Любовь Стрельникова, Дмитрий Сутормин, Алексей Тимошенко, Александр Токарев, Александр Храмов, Мария Шнырёва, Сергей Ястребов, Светлана Ястребова

Новости науки по месяцам: 2017 II, I  2016 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2015 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2014 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2013 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2012 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2011 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2010 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2009 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2008 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2007 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2006 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2005 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I 

Новости науки почтой (рассылка на Subscribe.ru):

 


Где еще почитать научные новости: «Биомолекула», «Вокруг света», Газета.ру. Наука, «Индикатор», «Наука и жизнь», Наука и технологии РФ, «Научная Россия», «Популярная механика», РИА Наука, «Чердак», N+1, Naked Science

 


при поддержке фонда Дмитрия Зимина - Династия