Глубокие вздохи активируются строго специфичными нейронами дыхательного центра

Рис. 1. Глубокий вздох крысы

Рис. 1. Глубокий вздох и крысы, и человека, хотя и отличается в деталях, регулируется одинаковыми группами нейронов и нейропептидов. Фото с сайта dailymail.co.uk

Американские ученые выделили группу нейронов дыхательного центра, которая инициирует глубокий вздох. Они с помощью различных методик проследили начало и окончание нервных отростков, возбуждение которых оформляет вздох, а также определили вещества, ответственные за стимуляцию этих нейронов. Функция найденного нервного пути строго специфична — только глубокий вздох и ничего кроме. Ученые полагают, что в данном исследовании имеется хороший потенциал для разработки препаратов, улучшающих дыхательную динамику. Кроме того, это инструмент для изучения нейрофизиологии сложных эмоциональных реакций, выражающихся вздохом, — печали, радости и т. д.

Человек вздохнул — вероятно, он опечален, или, наоборот, обрадовался, или в помещении спертый воздух, или он просто устал. Обычно люди вздыхают несколько раз в час. Подобные вздохи — то есть глубокие одиночные дыхательные движения — свойственны не только людям, но и другим млекопитающим. Например, крысы в норме вздыхают около 40 раз в час. При глубоких вздохах воздух наполняет легкие, расправляя мельчайшие альвеолы. Глубокие вздохи, как принято считать, необходимы для улучшения газообмена, они учащаются при гипоксии и при избытке углекислоты в атмосфере.

В регуляции дыхательных движений задействованы несколько участков продолговатого мозга и варолиева моста. Один из регуляторных участков называется комплексом пре-Бётцингера (КПБ, см.: Pre-Bötzinger complex; рис. 2). Он характеризуется большим разнообразием типов нейронов и регулирует, в частности, смену вдоха на выдох, то есть генерирует дыхательный ритм. На основании данных многочисленных предшествующих экспериментов с животными предполагалось, что КПБ каким-то образом влияет и на глубину дыхания. Такие допущения были сделаны по результатам точечных микроинъекций в эту часть мозга различных стимулирующих и ингибирующих веществ: глубина дыхания соответствующим образом увеличивалась или уменьшалась.

Рис. 2. Схема расположения центров активации дыхательных ритмов в стволе мозга человека

Рис. 2. Схема расположения центров активации дыхательных ритмов в стволе мозга человека. Отмечены популяции нейронов, ответственных за активацию вдоха (оранжевые, подписаны буквой I) и выдоха (зеленые, подписаны буквой E). Комплекс пре-Бётцингера (pre-BötC) указан красными кружочками, парафациальные респираторные группы — розовыми кружочками. IX, X — места выхода языкоглоточного и блуждающего нервов, С1 — первая пара спинномозговых нервов. Рисунок составлен на основе изображений с сайта rpp.nashaucheba.ru и из статьи Stephan W. Schwarzacher et al., 2010. Neuroanatomical characteristics of the human pre-Bötzinger complex and its involvement in neurodegenerative brainstem diseases

Ученые из медицинской школы Стэнфордского университета и медицинской школы Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе развернули многостороннее исследование связи активности КПБ и глубины дыхания, то есть частоты вздохов. Обычно при вдохе в области КПБ регистрируется импульс, который передается на двигательные нейроны, идущие к мышцам грудной клетки и диафрагмы. При глубоком вдохе этот импульс двойной: сразу после первого импульса возникает второй, но вдох получается не двойной, а просто глубокий. Нужно было понять, какие нейроны участвуют в организации такого двойного импульса, какие вещества — нейропептиды — активируют эти нейроны, какие рецепторы воспринимают сигнал и какова физиологическая функция или функции этого нейронного пути. Иными словами, предстояло выполнить очень большой объем совершенно разных исследований, от генетических и гистохимических тестов до электрофизиологических и поведенческих опытов.

Ученые работали с крысами, которым различными способами вводили микроинъекции бомбезиноподобных веществ в область КПБ. Бомбезиноподобные пептиды специфически активируют ритм возбуждений дыхательных нейронов, в том числе и в КПБ. В данном случае микроинъекции нейромедина B (neuromedin B) и его двойника GRP привели к увеличению частоты вздохов в 6–24 раза по сравнению с контрольными животными, которым делали инъекции нейтральным соленым раствором. Значит, для начала нужно было найти те участки респираторных центров, где синтезируются эти пептиды.

Это удалось сделать, исследуя картину экспрессии генов в мозге у крыс. Оказалась, что наибольшее сгущение нейронов, в которых экспрессируются нейромедин B и GRP, находятся в парафациальной респираторной группе нейронов. Причем области экспрессии этих двух нейропептидов пространственно разнесены. В целом нейроны парафациальных ядер возбуждаются при нехватке кислорода от специфической химической стимуляции. Так что местонахождение стартовой точки нейронного пути, формирующего вздох, вполне осмысленное — оно там, где находится сенсорный центр регуляции дыхательного ритмоводителя.

На следующем этапе выясняли, куда ведет этот путь. Для этого понадобились животные, у которых вместе с нейромедином B экспрессировался зеленый флуоресцентный белок. Таким образом удалось проследить отростки нейронов с экспрессией нейромедина B и GRP. Они, как выяснилось, идут непосредственно в КПБ и там заканчиваются. Действительно, это подтвердилось, когда стали проверять экспрессию рецепторов нейромедина B и GRP. Рецепторы экспрессировались именно там, в КПБ, и были расположены вместе (рис. 3). Часть рецепторов возбуждалась стимуляцией нейромедином B (примерно 110 нейронов), часть — от GRP (примерно 40 нейронов), а часть — от обоих нейропептидов (примерно 50 нейронов).

Рис. 3. Схема нервного пути бомбезиноподобных нейронов

Рис. 3. Схема нервного пути, в котором задействованы бомбезиноподобные нейропептиды, от парафациальной респираторной группы (RTN/pFRG — retrotrapezoid nucleus/parafacial respiratory group) к КПБ. Зелеными кружочками обозначены нейроны с экспрессией нейромедина B (NMB), красными — нейроны с экспрессией GRP; видно, что нейроны двух типов хорошо обособляются друг от друга. Цветными квадратиками обозначены соответствующие рецепторы; видно, что они перемешаны (желтым показаны рецепторы обоих нейропептидов). Схема из обсуждаемой статьи в Nature

На следующем этапе работы необходимо было подтвердить функцию бомбезиноподобных рецепторов. Для этого крысам вводили ингибитор рецепторов нейромедина B и GRP. Как и ожидалось, частота глубоких вздохов уменьшилась в два раза. Точно такой же результат — двукратное уменьшение частоты вздохов — ученые получили у крыс с отключенными генами рецепторов нейромедина B и GRP. А если отключить сразу оба типа рецепторов (или ввести сразу два антагониста, или взять крыс с мутантными генами обоих рецепторов), то животное вовсе не будет вздыхать. Во всех случаях с дефектными бомбезиноподобными рецепторами никакие другие параметры — частота дыхания, объем вдоха и т. д. — не изменились по сравнению с контролем. И более того, функция этой группы рецепторов в КПБ оказалась строго специфичной. Это проверили в опытах, где крыс без обоих рецепторов поместили в условия гипоксии (8% О2). Частота глубоких вздохов никак не изменилась, их вовсе не было, а вот частота дыхания увеличилась в полтора раза — типичная реакция на гипоксию.

Специфичность этого нейронного пути и нейропептидов, которые его обслуживают, может послужить основой для выработки терапевтических препаратов, улучшающих дефектные дыхательные функции. Интересно также изучать физиологическое значение глубоких вздохов — зачем они вообще нужны, нельзя ли обойтись простым учащением дыхания? Теперь для изучения этого вопроса есть хороший инструмент — специфично работающие нейропептиды. Кстати, найдены и другие специфичные рецепторы в КПБ, которые срабатывают при зевании, плаче, смехе, нюхании. Зачем нам все эти реакции? Их физиологическую нагрузку можно изучить тем же способом: инактивировать соответствующие рецепторы и посмотреть, как изменятся параметры поведения и физиология.

Источник: Peng Li, Wiktor A. Janczewski, Kevin Yackle, Kaiwen Kam, Silvia Pagliardini, Mark A. Krasnow & Jack L. Feldman. The peptidergic control circuit for sighing // Nature. Published online 08 February 2016. DOI: 10.1038/nature16964.

Елена Наймарк


5
Показать комментарии (5)
Свернуть комментарии (5)

  • pacha  | 12.02.2016 | 17:13 Ответить
    /me прочитал статью и вздохнул…
    Ответить
  • napa3um  | 12.02.2016 | 23:04 Ответить
    В целом, чем эволюционно старее рефлекс, тем строже специфицированы нейроны, насколько понимаю. Наверное, это что-то связанное с полу-водно-сухопутным образом жизни. Вообще, кто из как можно более примитивных животных зевает? На Википедии зевает аллигатор. Если зевота как-то связана с сонливостью, то можно предположить, как протомлекопитающие перед сном заглатывали воздух, чтобы не задохнуться во сне (возможно, ночью случался прилив).
    Ответить
    • Олег Чечулин > napa3um | 15.02.2016 | 18:23 Ответить
      Зевота и глубокий вздох - это же не одно и то же?
      Ответить
      • Пащенко Дмитрий > Олег Чечулин | 15.02.2016 | 20:22 Ответить
        Так ведь даже рыбы зевают - у них это механизм очистки жабр. Жабры периодически засоряются всякой мелочью, и чтобы прочистить, рыба "глубоким вдохом" набирает большое количество воды в рот, а потом резко выбрасывает большой объём через жабры. У аквариумных рыбок можно прямо видеть, как из-под жаберной крышки вырывается прямо-таки пыльное облако :)
        Реакция абсолютно рефлекторна, запускается, по-видимому, определённой концентрацией углекислоты в крови (когда рыба из-за засорения жабр начинает немного задыхаться). У наземных позвоночных осталась только первая часть этого "очистного" рефлекса в качестве зевоты за неимением выходных отверстий :)
        Ответить
        • Олег Чечулин > Пащенко Дмитрий | 15.02.2016 | 22:44 Ответить
          Аналог рыбьих жабр - это наши уши. Вполне себе отверстия (некоторые товарищи через них даже дым при курении умеют пускать :) )
          Надо будет понаблюдать, что происходит с моими ушами в момент зевания...
          Ответить
Написать комментарий

Другие новости


Элементы

© 2005-2017 «Элементы»