Найден ген, от которого зависит размер собак

Удивительная вариабельность размеров у домашних собак долгое время была загадкой для генетиков (фото с сайта www.eglobe1.com)

Обнаружен ген, от которого в значительной степени зависит удивительная вариабельность размеров домашних собак. Оказалось, что почти для всех маленьких собак характерно присутствие одного и того же варианта (аллеля B) гена IGF1. У собак, гомозиготных по аллелю B, в плазме крови понижена концентрация инсулиноподобного фактора роста — важного регулятора деления клеток и роста организма. Сравнительно-генетический анализ различных пород показал, что данный вариант гена, обеспечивающий предрасположенность к карликовости, скорее всего появился еще на заре истории домашних собак.

Размах изменчивости размеров тела у собак поистине рекордный — в этом отношении собаки вне конкуренции среди четвероногих. Генетические основы этой собачьей особенности остаются загадочными. Ее пытались объяснить, в частности, повышенной скоростью мутирования и рекомбинации, особой ролью некоторых повторяющихся и мобильных участков ДНК, которые в геноме собак очень многочисленны и активны, неустойчивостью генетической «программы» индивидуального развития и т. д.

«Собачий парадокс» усугубляется тем обстоятельством, что собаки, согласно последним данным, произошли от своих диких предков — волков — сравнительно недавно (около 15000 лет назад), а подавляющее большинство современных пород сформировалось в течение нескольких последних столетий. Решение данной проблемы важно как для теории, так и для практики, поскольку оно позволило бы понять механизмы быстрых эволюционных преобразований количественных признаков вообще и размеров тела в частности.

Американским генетикам удалось сделать важный шаг к решению загадки при помощи методики, известной под названием QTL (quantitative trait locus) mapping (картирование генов, определяющих количественные признаки). Метод основан на выявлении статистических корреляций между определенными состояниями известных генетических маркеров и исследуемым количественным признаком, например, размером тела. (О методе локализации генов на основе анализа генетических маркеров см.: Российские ученые нашли ген облысения и роста волос, радио «Свобода», 13.11.2006.)

Португальская водяная собака — одна из немногих пород, в пределах которой допускаются значительные вариации размеров тела (фото с сайта www.waterdogbreeder.com)

На первом этапе исследований сравнительно-генетическому анализу подверглись 463 представителя старинной португальской породы водяных собак (Cao de agua). В отличие от большинства других пород, португальским водяным собакам собаководы «разрешают» иметь сильно различающиеся размеры. Исследователям удалось локализовать участок 15-й хромосомы, вариабельность которого коррелирует с размером животных (такой участок называется QTL — quantitative trait locus). Затем ученые определили последовательность нуклеотидов на этом участке у разных собак, что позволило выявить конкретные нуклеотиды, по которым между особями имеются различия — так называемые «снипы» (single nucleotide polymorphism, SNP). Проверив корреляцию каждого снипа по отдельности с размерами тела, круг поиска удалось сузить до 20 снипов, причем все они, как выяснилось, располагаются на одном и том же гене IGF1.

Результат получился вполне осмысленный, поскольку ген IGF1 кодирует инсулиноподобный фактор роста 1 — важный регулятор деления клеток и роста организма. Белок IGF1 выделяется клетками печени, поступает в кровь и в дальнейшем взаимодействует с рецепторами, расположенными на поверхности большинства клеток организма. Ранее на мышах было показано, что отключение гена IGF1 приводит к резкому замедлению роста и карликовости. Это справедливо и для людей, как показало исследование мальчика, гомозиготного по мутации, выводящей данный ген из строя (см. статью Intrauterine Growth Retardation and Postnatal Growth Failure Associated with Deletion of the Insulin-Like Growth Factor I Gene). Кстати, малый рост этого мальчика сочетался с микроцефалией и недоразвитием нижней челюсти.¹

Выяснилось, что, хотя в гене IGF1 у португальских водяных собак имеется целых 20 вариабельных позиций (что дает весьма большое число возможных вариантов гена — аллелей), в действительности 96% исследованных 15-х хромосом этих собак содержат один из двух аллелей, получивших условные наименования B и I. При этом собаки, гомозиготные по аллелю B, имеют меньший размер тела и пониженную концентрацию белка IGF1 в плазме крови по сравнению с животными, гомозиготными по аллелю I.

Это позволяло заключить, что у данной породы тенденция к малорослости во многом определяется аллелем B гена IGF1. Справедливо ли это для других пород? Чтобы ответить на этот вопрос, авторы проанализировали геномы нескольких сотен собак из 14 самых мелких и 11 наиболее крупных пород. Оказалось, что у всех без исключения мелких пород аллель B является самым распространенным, решительно преобладая над всеми остальными. У большинства (но не у всех) крупных пород, напротив, преобладает аллель I, тогда как аллель B весьма редок. У мелких пород изредка встречаются также аллели A и C, отсутствующие у крупных; аллели D, E, F, G, H, L иногда встречаются у крупных пород, но их не бывает у мелких (см. рисунок).

Слева показаны аллели (от A до L) в виде 20 нуклеотидов, по которым эти аллели могут различаться (20 «снипов»). Справа — встречаемость каждого из 12 аллелей у 14 мелких и 11 крупных пород. В верхней строке таблицы — средний вес взрослого кобеля. Рис. из обсуждаемой статьи в Science

«Ключевым» для размеров тела скорее всего является снип №5, где у мелких собак почти всегда находится нуклеотид A, а у крупных – G. Сравнение с геномом волка показало, что в данном случае G — это исходное, предковое состояние, тогда как А — производное состояние, то есть результат мутации, появившейся уже после одомашнивания собаки.

Авторы полагают, что эта мутация возникла почти в самом начале истории домашних собак. Это косвенно подтверждается археологическими данными, которые показывают, что уже 10–15 тысяч лет назад собаки сильно различались по размеру. Так, в Сибири найдены кости очень крупных собак возрастом 14–15 тысяч лет, а из Передней Азии и Европы известны находки более поздних (10–12 тысяч лет) собачек небольшого размера. Поскольку у всех исследованных мелких пород преобладает один и тот же аллель (B), при том что эти породы сформировались в разных регионах и обмен генами между ними практически отсутствует, можно предположить, что аллель B возник очень рано, еще до того, как все эти породы начали оформляться. Как только по той или иной причине в собачьей популяции начинался отбор на малые размеры, носители аллеля B получали преимущество.

Важно подчеркнуть, что вариации гена IGF1 вовсе не «кодируют размер собаки», а всего лишь задают предрасположенность к более или менее быстрому росту. Размер тела, как и почти все фенотипические признаки, является интегральным результатом работы множества генов. Например, недостаток белка IGF1 в крови может компенсироваться повышенным числом или чувствительностью рецепторов, реагирующих на этот сигнальный белок, и в результате собака с аллелем B вырастет крупной.

Источник: Nathan B. Sutter et al. A Single IGF1 Allele Is a Major Determinant of Small Size in Dogs // Science. 2007. V. 316. P. 112–115.

Александр Марков

¹ Этот факт используется в дискуссии о «хоббитах с острова Флорес» теми, кто пытается доказать, что спорные останки принадлежат не особому виду рода Homo, а представителю нашего вида, страдавшему микроцефалией. — А. Марков