Эволюция человека сопровождалась изменением активности генов-регуляторов

Так выглядит микрочип — стандартное приспособление для измерения уровня активности генов. Яркость свечения каждой из ячеек соответствует уровню активности одного конкретного гена (фото с сайта som.ucdavis.edu)

Сравнение уровня активности 907 генов у людей, шимпанзе, орангутанов и макаков-резусов позволило выявить 30 генов, активность которых у человека резко повышена по сравнению с другими приматами, и 19 генов с пониженной активностью. В первой группе оказалось много транскрипционных факторов, то есть генов, функция которых состоит в регуляции активности других генов. Среди генов, активность которых повышена у шимпанзе, транскрипционных факторов гораздо меньше. Очевидно, изменение активности генов-регуляторов сыграло большую роль в эволюции именно человеческой линии.

Геном любого организма — сложная система, элементы которой (гены) связаны между собой сетью взаимодействий. Одни гены регулируют активность других, включают и выключают их, причем эти гены-регуляторы сами, в свою очередь, управляются другими генами, и так далее. В этих «генно-регуляторных сетях» очень много обратных связей — как положительных, так и отрицательных. Центральную роль в этих сложных взаимодействиях играют гены, кодирующие транскрипционные факторы — белки, способные распознавать определенные участки ДНК, прикрепляться к ним и либо активизировать, либо, наоборот, препятствовать транскрипции (то есть прочтению, работе) близлежащих генов. Транскрипционные факторы — это специализированные регуляторы, обеспечивающие слаженную работу генома. Гены транскрипционных факторов в свою очередь могут регулироваться другими транскрипционными факторами.

Ученые давно предполагали, что в прогрессивных эволюционных преобразованиях (например, в происхождении человека) порой бывают важны не столько изменения самих генов, сколько изменения их активности. Даже небольшое изменение нуклеотидной последовательности одного-единственного гена-регулятора может привести к драматическим изменениям активности многих других генов, а это, в свою очередь, может вызвать радикальные перемены в строении организма.

Чтобы проверить эти предположения, группа молекулярных биологов из США и Австралии сравнила уровень активности (экспрессии) генов у человека, шимпанзе, орангутана и макака-резуса. Активность генов измерялась в клетках печени пяти взрослых самцов каждого вида.

Экспрессию генов измеряют при помощи микрочипов — пластинок с нанесенными на них кусочками ДНК —фрагментами изучаемых генов. Из клеток выделяют РНК и наносят на микрочип. Чем активнее работает ген, тем больше синтезируется в клетке молекул РНК с характерной для данного гена последовательностью нуклеотидов (они синтезируются в ходе первичного «прочтения» генов — транскрипции). Если на чипе имеются кусочки ДНК с такой же последовательностью нуклеотидов, молекулы РНК «прилипают» к ним. По количеству таких «прилипших» молекул РНК и судят об уровне активности гена.

Специально для данного исследования был разработан «многовидовой» микрочип, который с одинаковым успехом «ловит» РНК всех четырех видов приматов, невзирая на небольшие различия в нуклеотидных последовательностях. Раньше для подобных исследований использовались «человеческие» микрочипы, а к ним обезьяньи РНК прилипают хуже, и поэтому активность обезьяньих генов недооценивается.

Прежде всего ученые выявили гены, уровень активности которых одинаков у всех четырех видов, и к тому же мало варьирует у разных особей в пределах вида. Как и следовало ожидать, среди них оказалось много генов, регулирующих базовые физиологические процессы, происходящие в клетке (их называют также «генами домашнего хозяйства») — изменение их активности обычно вредит организму. В данном случае ничего неожиданного не обнаружилось, что лишь подтвердило корректность методики. Кроме того, данный результат может оказаться полезным для медицины, поскольку нарушения, возникающие в выявленных генах с неизменным (в норме) уровнем активности, могут быть связаны с различными болезнями. Действительно, среди этих генов оказалась повышена доля «онкогенов», то есть генов, нарушение работы которых может приводить к раку.

Ученые выявили также 110 генов, активность которых достоверно различается у человека и шимпанзе (55 генов активнее у людей и ровно столько же — у наших ближайших родственников). Похожие результаты получали ранее и другие исследователи, однако на этот раз, благодаря наличию данных по макакам и орангутанам, удалось продвинуться значительно дальше — появилась возможность выяснить, какие из выявленных различий (между человеком и шимпанзе) возникли в человеческой, а какие — в шимпанзиной линиях после их разделения 6 млн лет назад. Например, если у макаков и орангутанов уровень активности данного гена такой же, как у шимпанзе, а у человека он выше, значит, скорее всего, рост активности гена произошел в человеческой линии после ее отделения от линии шимпанзе. Если же у макаков и орангутанов активность гена совпадает с человеческой, следовательно, все дело в уменьшении активности этого гена в линии шимпанзе.

Так было выявлено 49 генов, активность которых изменилась именно в человеческой линии (30 генов увеличили свою активность, 19 — понизили). Интересно, что среди 30 генов с повышенной активностью оказалось целых 9 транскрипционных факторов (30%), тогда как в целом в изучавшейся выборке из 907 генов транскрипционные факторы составляют лишь 10%. Среди генов с пониженной активностью транскрипционных факторов вообще не оказалось.

Совершенно ясно, что эти гены — лишь вершина айсберга, поскольку в печени взрослого человека (или обезьяны) экспрессируется лишь небольшая часть генов транскрипционных факторов, имеющихся в геноме. Многие транскрипционные факторы включаются ненадолго лишь в определенные моменты эмбрионального развития, управляя сложнейшим процессом формирования организма. Работа именно этих транскрипционных факторов наверняка и определяет важнейшие отличия человека от обезьян, но их поиск — дело будущего.

Самое интересное, что у шимпанзе все оказалось по-другому. Среди генов, активность которых изменилась в эволюционной линии шимпанзе после ее отделения от человеческой, транскрипционных факторов оказалось всего 9%, причем у половины из них активность повысилась, а у половины — понизилась. Между прочим, аналогичные исследования, проведенные на близких видах мух-дрозофил, тоже, как и в случае с шимпанзе, не показали особо сильных изменений в активности транскрипционных факторов. Похоже, усиленная экспрессия многих регуляторных генов — специфическая особенность эволюции именно человеческой линии.

Смысл данного явления пока не вполне ясен. Неплохо было бы для начала выяснить, какие гены регулируются генами-регуляторами, активность которых повысилась у наших предков, и какими генами регулируются сами эти регуляторы, и так далее... а выяснить это не так-то просто. То, что данный ген кодирует транскрипционный фактор, в большинстве случаев определяют не экспериментальным путем, а просто по последовательности нуклеотидов, по наличию в ней определенных «мотивов», характерных для транскрипционных факторов.

Сразу после прочтения генома шимпанзе (это случилось в прошлом году) генетики дружными рядами бросились штурмовать «извечную тайну» уникальности человека, и мощь их натиска внушает уважение. Публикации, посвященные выявлению уникальных генетических особенностей Homo sapiens, появляются все чаще, и порой создается впечатление, что еще немного — и что-то очень важное откроется нам.

Источник: Yoav Gilad, Alicia Oshlack, Gordon K. Smyth, Terence P. Speed, Kevin P. White. Expression profiling in primates reveals a rapid evolution of human transcription factors // Nature. 2006. V. 440. P. 242-245.

См. также:
Н. А. Колчанов. Эволюция регуляторных генетических систем
А. В. Марков. «Молчащие» гены рассказывают об эволюции человека
Эндорфины сделали нас людьми? (Элементы, 29.11.2005)
Почему шимпанзе не болеют раком (Элементы, 8.02.2006)

Александр Марков

Последние новости: Генетика, Александр Марков