У позвоночных скорость мутирования и численность популяции связаны отрицательной корреляцией

Рис. 1. Скорость мутирования у 68 видов позвоночных. Слева — эволюционное дерево изученных видов; кружочки с цифрами — узлы дерева, возраст которых был откалиброван по палеонтологическим данным. Справа — скорость мутирования в расчете на нуклеотид за поколение. Темп мутагенеза в выборке варьирует от 0,1 до 4,0 мутаций на 100 млн нуклеотидов за поколение: разница в 40 раз, причем оба вида-рекордсмена — птицы (полярная сова и нанду). Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature

Международный исследовательский коллектив измерил скорость мутирования у рекордного числа видов позвоночных: восьми рыб, шести рептилий, 18 птиц и 36 млекопитающих. Оценки основаны на сравнении полных геномов родителей и их потомков и потому являются достаточно надежными. Оказалось, что темп мутагенеза у позвоночных варьирует в широких пределах: от 1 до 40 мутаций на миллиард нуклеотидов за поколение. У птиц и млекопитающих потомок получает от отца намного больше мутаций, чем от матери, а у рептилий и рыб это не так очевидно. Темп мутагенеза положительно коррелирует с продолжительностью поколения (возрастом размножения) и отрицательно — с плодовитостью и эффективной численностью популяции. Не удалось обнаружить корреляции с системой скрещивания (моногамия или полигамия), продолжительностью жизни и массой тела. Полученные результаты согласуются с гипотезой «порога дрейфа», согласно которой темп мутагенеза должен в ходе эволюции приближаться к равновесному уровню, зависящему от численности популяции.

Эволюция скорости мутирования — интригующая тема, над которой любят размышлять теоретики. Интерес тут прежде всего в том, что ненулевой темп мутирования зародышевой линии — признак в общем случае вредный (снижающий приспособленность), поскольку вредные мутации возникают намного чаще полезных. Поэтому естественный отбор, по идее, должен снижать темп мутагенеза до нуля, неуклонно совершенствуя работу систем репликации и репарации. Ну а то, что без мутаций вид неизбежно вымрет, растеряв наследственную изменчивость и утратив способность адаптироваться к переменам, вроде бы не должно влиять на работу естественного отбора. Ведь он ничего не знает об отдаленных последствиях.

В реальности всё не так. У всех организмов, у которых удалось оценить темп мутагенеза (в расчете на нуклеотид за поколение, обозначается буквой u), он оказался, во-первых, далеко не нулевым, во-вторых, очень разным в разных эволюционных линиях. Величина u варьирует от >10⁻³ у некоторых вирусов до <10⁻¹⁰ у некоторых одноклеточных — разница в десять миллионов раз! (см.: Мутирующее человечество: что мы узнали о своих мутациях за 15 лет геномной эры, «Элементы», 28.09.2015).

И отсутствие немутирующих видов, и изменчивость по u требуют теоретических объяснений (подробнее см. в новости Чем важнее ген, тем реже он мутирует, «Элементы», 18.01.2022). Одна из самых многообещающих идей состоит в том, что важнейшим фактором эволюции темпа мутагенеза является эффективная численность популяции (Ne). Чем больше Ne, тем меньше должен быть вред, приносимый слабовредным аллелем, чтобы отбор не позволил ему распространиться, и тем меньше должна быть польза слабополезного аллеля, чтобы отбор его поддержал. Рост Ne делает отбор более чувствительным к небольшим различиям в приспособленности. По мере того, как величина u снижается под действием отбора, снижается и приносимый мутагенезом вред. Следовательно, аллели, замедляющие мутагенез еще сильнее, приносят всё меньше пользы. Поэтому величина u в ходе эволюции должна асимптотически стремиться к порогу дрейфа (drift limit или drift barrier) — уровню, при котором дальнейшее снижение u уже не будет поддерживаться отбором при данной численности популяции (рис. 2).

Рис. 2. Схема, иллюстрирующая идею «порога дрейфа». В маленькой популяции слабовредные и слабополезные аллели ведут себя как нейтральные (то есть находятся во власти дрейфа, а отбор их «не чувствует»). Поэтому слабовредные аллели могут случайно фиксироваться, а слабополезные — случайно теряться. Это не дает отбору доводить функции до совершенства. Чем больше популяция, тем чувствительнее отбор к небольшим различиям в приспособленности. По мере совершенствования функции (например, репликации или репарации) ее дальнейшее улучшение становится всё менее полезным. Например, при низкой скорости мутирования вред от новых мутаций уже и так очень мал, поэтому его дальнейшее уменьшение не приносит большой пользы. В ходе эволюции качество выполнения функции должно стремиться к «порогу дрейфа» — равновесному уровню, при котором дрейф, ухудшающий функцию, и отбор, улучшающий ее, уравновешивают друг друга. Чем больше популяция, тем этот равновесный уровень будет ближе к «абсолютному совершенству» (в данном случае — к абсолютной точности репликации и репарации и, как следствие, к нулевому уровню мутагенеза). Рисунок из статьи M. Lynch et al., 2016. Genetic drift, selection and the evolution of the mutation rate

Итак, чем ниже Ne, тем выше ожидаемое эволюционно стабильное значение u. У этой идеи уже есть эмпирические подтверждения (M. Lynch et al., 2016. Genetic drift, selection and the evolution of the mutation rate), основанные, впрочем, на сравнительно небольшом числе видов с точно измеренной u (рис. 3).

Рис. 3. Темп мутагенеза отрицательно коррелирует с эффективной численностью популяции (Ne) у бактерий (синие точки), протистов (зеленые) и многоклеточных (красные). Левый график — темп мутагенеза во всем геноме в расчете на нуклеотид за поколение (u). Правый график — темп мутагенеза в белок-кодирующей ДНК в расчете на геном за поколение (Up). Рисунок из статьи M. Lynch et al., 2016. Genetic drift, selection and the evolution of the mutation rate

Еще недавно для измерения u использовали хитроумные окольные методы, разработка которых была отдельной сложной наукой. C развитием технологий секвенирования эта наука стала терять актуальность, потому что появилась возможность измерять u напрямую. Для этого нужно просто отсеквенировать полные геномы двух родителей и их потомка, а затем подсчитать в геноме потомка нуклеотидные варианты, отсутствующие у родителей (см.: Число мутаций у детей зависит от возраста обоих родителей, «Элементы», 25.09.2017).

По мере того, как качественное секвенирование геномов становится доступнее, появляется возможность проверить, выполняются ли общие закономерности вроде той, что показана на рис. 3, внутри отдельных групп — например, внутри подтипа позвоночных.

Именно это и сделали ученые из Китая, Дании, Франции, Германии, Великобритании и США, чья статья опубликована в начале марта в журнале Nature. Авторы получили очень качественные (со средним покрытием более 67) геномы 323 индивидов, относящихся к 68 видам позвоночных. Среди них 8 видов лучеперых рыб, 6 видов рептилий, 18 видов птиц и 36 видов млекопитающих. Эти 323 особи составляют 151 тройку «родители + потомок». В каждой тройке были подсчитаны de novo мутации у потомка.

Основные результаты показаны на рис. 1. Величина u оказалась самой высокой у рептилий (в среднем 1,17 мутаций на 100 млн нуклеотидов за поколение), за ними следуют птицы (1,01), млекопитающие (0,80) и рыбы (0,60). Впрочем, эти межклассовые различия не достигают уровня статистической значимости, потому что разброс внутри каждого класса велик, а учтенных видов слишком мало.

Хотя различия по u в выборке довольно велики (рекордсмены — полярная сова и нанду — различаются по скорости мутирования в 40 раз), они все же далеко не так велики, как различия по признакам, которые теоретически могли бы влиять на u. Например, косатка и сиамская бойцовая рыбка различаются по массе тела в 2,8 миллионов раз, а по продолжительности поколения (среднему возрасту размножения) люди превосходят гекконов Coleonyx brevis в 93 раза.

Продолжительность поколения, по идее, должна положительно коррелировать с u, потому что обычно она связана, во-первых, с большим числом клеточных делений от гаметы до гаметы, во-вторых, с более долгим периодом, в течение которого геномы клеток зародышевой линии могут накапливать повреждения. Это ожидание подтвердилось: действительно, чем старше родители (особенно отец), тем в среднем больше мутаций у потомка. Эта корреляция статистически значима для позвоночных в целом, а также для млекопитающих и птиц по отдельности (по рептилиям и рыбам слишком мало данных).

Ранее для нескольких видов млекопитающих и птиц было показано, что потомки получают намного больше мутаций от отца, чем от матери (см.: Число мутаций у детей зависит от возраста обоих родителей, «Элементы», 25.09.2017). Это объясняется тем, что от зиготы до сперматозоида происходит в среднем больше клеточных делений, чем от зиготы до яйцеклетки. Новые данные показали, что эта закономерность действительно соблюдается у птиц и млекопитающих (при этом в разных отрядах она выражена в разной степени), но не у вошедших в выборку видов рептилий и рыб (рис. 4).

Рис. 4. Отцы передают детям больше мутаций, чем матери. Male bias (α) — величина, показывающая, во сколько раз у потомков больше «отцовских» мутаций (пришедших со сперматозоидом), чем «материнских». Единица (No bias) соответствует равенству вклада отца и матери в доставшиеся потомку мутации. Показаны средние значения для отрядов, потому что для анализа на более низких таксономических уровнях данных недостаточно. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature

Среди млекопитающих наибольшее значение α (величины, показывающей, во сколько раз «отцовских» мутаций больше, чем «материнских») характерно для приматов (3,8), наименьшее — для грызунов (2,1). Это может отчасти объясняться большей длительностью поколения у приматов. При малой длительности поколения разница в количестве делений, пройденных клетками — предшественниками яйцеклеток и сперматозоидов, не так велика.

Среди птиц наибольшее значение α характерно для воробьинообразных и пеликанообразных с пингвинами. Авторы допускают, что это может быть связано с повышенной остротой конкуренции на уровне спермы у этих птиц. Спермовые войны способствуют отбору на усиление сперматогенеза, что ведет к росту числа делений, пройденных среднестатистическим сперматозоидом (см.: У шимпанзе, как и у людей, число мутаций у потомства зависит от возраста отца, «Элементы», 18.06.2014).

В отличие от млекопитающих и птиц, чьи самцы производят сперматозоиды постоянно, для многих рыб и рептилий характерно сезонное производство гамет. Это может вести к сглаживанию различий между яйцеклетками и сперматозоидами по числу пройденных делений. Возможно, этим объясняется отсутствие значимых различий между числом отцовских и материнских мутаций у представителей этих групп.

Авторы также проверили, связана ли величина u с такими признаками, как система скрещивания (моногамия или полигамия), масса тела, продолжительность жизни и плодовитость (среднее число потомков, производимых парой родителей). Из всего перечисленного мутагенез значимо коррелирует только с плодовитостью: у быстро плодящихся животных за одно поколение возникает меньше мутаций, чем у тех, кто производит менее многочисленное потомство (рис. 5, левый график). Может быть, дело в том, что высокая плодовитость дает отбору больше исходного материала для работы. Эта закономерность статистически значима для всех изученных видов вместе, а также отдельно для млекопитающих, но не для птиц. По рыбам и рептилиям данных недостаточно.

Наконец, исследователи проверили, существует ли отрицательная связь между u и Ne, то есть подтверждается ли предсказание гипотезы «порога дрейфа». Ne оценивали по индивидуальным геномам на основе методики, описанной в статье H. Li, R. Durbin, 2011. Inference of human population history from individual whole-genome sequences. Получилось, что виды с высокой эффективной численностью действительно мутируют в среднем медленнее, чем виды с низкой численностью (рис. 5, правый график). Наиболее четко эта закономерность выражена у млекопитающих. Корреляция не слишком сильная, но тут надо учитывать, что в данных много шума: все-таки оценки обеих величин, u и Ne, основаны на единичных геномах и являются весьма приблизительными.

Рис. 5. Связь скорости мутирования (u) с плодовитостью (слева) и эффективной численностью популяции (справа). Красные точки — млекопитающие, желтые — птицы, серые — рептилии, черные — рыбы. Изображение из обсуждаемой статьи в Nature

Разумеется, выводы исследования будут уточняться и дополняться. Пока по каждому виду отсеквенировано совсем мало «троек», да и число изученных видов невелико. Тем не менее, всегда приятно, когда красивые гипотезы (такие как гипотеза порога дрейфа) получают эмпирические подтверждения.

Источник: Lucie A. Bergeron, Søren Besenbacher, Jiao Zheng, Panyi Li, Mads Frost Bertelsen, Benoit Quintard, Joseph I. Hoffman, Zhipeng Li, Judy St. Leger, Changwei Shao, Josefin Stiller, M. Thomas P. Gilbert, Mikkel H. Schierup & Guojie Zhang. Evolution of the germline mutation rate across vertebrates // Nature. 2023. DOI: 10.1038/s41586-023-05752-y.

См. также:
1) Чем важнее ген, тем реже он мутирует, «Элементы», 18.01.2022.
2) Число мутаций у детей зависит от возраста обоих родителей, «Элементы», 25.09.2017.
3) Мутирующее человечество: что мы узнали о своих мутациях за 15 лет геномной эры, «Элементы», 28.09.2015.
4) У шимпанзе, как и у людей, число мутаций у потомства зависит от возраста отца, «Элементы», 18.06.2014.

Александр Марков