Мутирующее человечество: что мы узнали о своих мутациях за 15 лет геномной эры

Рис. 1. Скорость мутагенеза у разных организмов

Рис. 1. Скорость мутагенеза у разных организмов. По вертикальной оси — темп нуклеотидных замен (на миллиард пар оснований за поколение), по горизонтальной — размер генома (в миллионах пар оснований). Левый график — вирусы и прокариоты, правый — эукариоты (на правом графике также показаны усредненные значения для бактерий и архей). Красная линия соответствует уровню мутагенеза, равному одной мутации на геном за поколение. Видно, что у вирусов и прокариот чем больше геном, тем ниже темп мутагенеза, тогда как у эукариот наблюдается обратная зависимость. Видно также, что млекопитающие характеризуются экстремально высоким числом мутаций на геном за поколение. Eubacteria — бактерии, Archaea — археи, Double-stranded DNA viruses, Single-stranded DNA viruses — вирусы, содержащие дву- и однонитевую ДНК, RNA viruses — РНК-содержащие вирусы, Mammals — млекопитающие, Invertebrates — беспозвоночные, Plant — растение, Unicellular eukaryotes — одноклеточные эукариоты. Изображение из статьи: Lynch M., 2010. Evolution of the mutation rate // Trends in Genetics. V. 26. P. 345–352 (с изменениями)

За 15 лет, прошедших со времени первого чернового прочтения человеческого генома, наши знания о мутациях, то и дело возникающих в наших генах, многократно увеличились, а методы их изучения стали намного эффективнее и разнообразнее. В обзорной статье американских генетиков, опубликованной в журнале Science, подводятся итоги изучения мутационного процесса у Homo sapiens за первые полтора десятилетия «геномной эры».

Мутагенез — одно из самых фундаментальных биологических явлений. Все без исключения живые существа подвержены мутациям. Случайные изменения в последовательности нуклеотидов ДНК возникают как во время репликации (размножения) молекул ДНК, так и в промежутках между актами репликации (например, под действием ультрафиолетового излучения и других мутагенов). Большинство мутаций сразу исправляется специальными системами починки (репарации) ДНК, но даже самые сложные и совершенные системы репарации не обеспечивают стопроцентную защиту.

Темп мутагенеза сильно различается у разных организмов, однако ни у одного существа — от вирусов до человека — он не равен нулю. Этот факт может показаться тривиальным, но на самом деле он требует объяснений, и вот почему.

Как правило, среди ненейтральных (влияющих на приспособленность) мутаций гораздо больше вредных, чем полезных. Так получается по чисто вероятностным причинам (см. Принцип Анны Карениной). Следовательно, чем ниже темп мутагенеза, тем выше, при прочих равных, будет средняя приспособленность потомков данного организма. Поэтому отбор, казалось бы, всегда должен способствовать снижению темпов мутагенеза: под его действием должны развиваться всё более точные системы репликации и репарации. Почему же эти системы так и не стали абсолютно безошибочными?

Причин, скорее всего, две. Первую можно условно назвать «экономической». Сверхточные системы репликации и репарации, скорее всего, были бы слишком дороги: громоздки, энергоёмки, их работа замедляла бы репликацию или имела какие-то другие вредные побочные эффекты. К тому же чем точнее работают эти системы, тем слабее давление отбора, направленного на их дальнейшее усовершенствование.

Вторая причина состоит, конечно же, в том, что полезные мутации тоже нет-нет, да и происходят (см.: Ранние этапы адаптации предсказуемы, поздние — случайны, «Элементы», 03.03.2015). Поэтому, хотя средняя приспособленность потомков мутирующих организмов всегда будет ниже, чем у немутирующих, разброс приспособленности и максимальная приспособленность у первых будут выше. Поэтому во многих ситуациях, особенно при изменениях среды, явное преимущество будет на стороне мутирующих организмов не только в долгосрочной перспективе (тысячи и миллионы лет), но и в краткосрочной (в масштабе одного или нескольких поколений). Для некоторых организмов прямой вред слишком медленного мутирования удалось показать экспериментально (см.: Вирусы-мутанты помогают друг другу в борьбе за выживание, «Элементы», 14.12.2005).

Так или иначе, мутации неизбежны, вредных среди них гораздо больше, чем полезных, и всему живому приходится с этим мириться (и, более того, к этому приспосабливаться). Мы, люди, не только не являемся исключением, но даже, вместе с остальными млекопитающими, сильно опережаем большинство живых существ по темпам мутагенеза в расчете на особь за поколение (рис. 1).

Геном Homo sapiens впервые был вчерне прочтен около 15 лет назад (см. Проект «Геном человека»). С этого момента началась новая эра в изучении мутационного процесса у нашего вида. Благодаря стремительному развитию технологий секвенирования и анализа геномных последовательностей сегодня мы знаем неизмеримо больше, чем в начале XXI века, о темпе мутаций, о закономерностях их распределения по геному, об их роли в различных патологиях (включая рак) и о других особенностях нашего мутагенеза, имеющих как теоретическое, так и практическое значение.

В свежем выпуске журнала Science опубликована подборка статей, посвященных этой животрепещущей теме. Большинство из них касаются узкоспециальных, в том числе медицинских вопросов, но в одной, написанной генетиками из Вашингтонского университета в Сиэтле, дан общий обзор того, что мы узнали о своих мутациях за последние 10–15 лет.

1. Темп мутаций «зародышевой линии». Все мутации можно подразделить на соматические (происходящие в соматических, то есть не половых клетках организма на разных стадиях развития) и мутации «зародышевой линии» (germline mutations), меняющие геном половых клеток и передающиеся по наследству потомкам. С медицинской точки зрения крайне важны оба типа мутаций, с эволюционной — вторые, конечно, важнее.

Первые оценки скорости возникновения мутаций в зародышевой линии у человека были сделаны задолго до геномной эры, однако их точность была невелика. Сегодня для этого используют несколько подходов. Один из них — изучение родословных с целью подсчета вновь возникающих мутаций с четким фенотипическим эффектом и высокой пенетрантностью (то есть таких мутаций, которые меняют фенотип, во-первых, строго определенным образом, во-вторых — наверняка). Как правило, для этого используют мутации, вызывающие врожденные патологии — «менделевские» (наследующиеся в соответствии с законами Менделя) наследственные болезни. Они наследуются по Менделю, потому что вызываются единичными мутациями, а не хитрыми комбинациями десятков и сотен «аллелей риска» в сочетании с факторами среды. В одном из недавних исследований, основанных на этом подходе, темп однонуклеотидных замен у людей был оценен в 1,28 мутаций на 100 млн пар оснований за поколение (1,28 × 10–8 на нуклеотид за поколение) (M. Lynch, 2010. Rate, molecular spectrum, and consequences of human mutation). Поскольку в диплоидном геноме человека примерно 6 млрд пар оснований, это соответствует 77 новым мутациям на геном за поколение.

Другой подход основан на сравнении геномов человека и других приматов. Подсчитав различия в нейтральных (не находящихся под действием отбора) участках генома, можно сопоставить полученный результат со временем жизни последнего общего предка сравниваемых видов (насколько его можно оценить по палеонтологическим данным). Согласно нейтральной теории молекулярной эволюции, скорость накопления нейтральных генетических различий между видами в идеале должна быть просто-напросто равна скорости нейтрального мутагенеза (за одно поколение между двумя видами накапливается столько же различий, сколько новых мутаций возникает у каждой особи). Поэтому, зная время дивергенции, темп мутагенеза можно рассчитать по формуле m = D/2t, где D — число нейтральных различий между видами, t — время жизни последнего общего предка в «поколениях назад». Двойка в формуле появляется из-за того, что оба вида после расхождения накапливали мутации независимо друг от друга.

Впрочем, существует куча факторов, нарушающих правильный ход «молекулярных часов», да и палеонтологические датировки последних общих предков, мягко говоря, не всегда точны. Поэтому надежность данного метода невысока. Неудивительно, что результаты он дал несколько иные. Например, после прочтения генома шимпанзе темп нашего мутагенеза был оценен в 2,2 × 10–8 замен на нуклеотид за поколение, или 132 новых мутации у каждого новорожденного — почти вдвое больше, чем показал анализ наследственных болезней (The Chimpanzee Sequencing and Analysis Consortium, 2005. Initial sequence of the chimpanzee genome and comparison with the human genome).

В последние годы благодаря резкому удешевлению полногеномного анализа появилась возможность оценивать темп мутагенеза напрямую, просто сравнивая геномы родителей с геномами их детей и подсчитывая новые мутации. Появились и другие подходы, в частности основанные на палеогенетических данных. Например, прочтение геномов неандертальцев и других древних людей позволило оценивать темп мутагенеза по числу «недостающих мутаций» в этих геномах, то есть по тому, насколько меньше генетических отличий от общего предка успела накопить линия, вымершая десятки тысяч лет назад, по сравнению с нами сегодняшними. Эти и другие новые методы дают оценки в диапазоне от 1,0 × 10–8 до 1,2 × 10–8 замен на нуклеотид за поколение, то есть 60–72 новых мутаций у каждого новорожденного. И это, по-видимому, близко к истине.

Конечно, это средние значения: у отдельных индивидов число новых мутаций может быть как меньше, так и существенно больше среднего. В любом случае сомневаться не приходится: мы все — закоренелые мутанты! Далеко до нас всякой мелочи вроде бактерий или дрожжей, у которых одна-единственная новая мутация может приходиться на тысячу, а то и на десять тысяч «новорожденных» (клеточных делений) (рис. 1).

У млекопитающих «под отбором» находится 5–10% генома, а всё остальное — в основном мусор (выражаясь политкорректно, это области, все или почти все мутации в которых являются нейтральными, то есть не влияют на приспособленность и не подвергаются действию отбора) (см.: Сравнение геномов 29 млекопитающих проливает свет на эволюцию человека, «Элементы», 05.11.2011). Следовательно, из 60–70 новых мутаций в геноме среднестатистического новорожденного примерно 3–7 являются вредными. Темп возникновения полезных мутаций точно не известен, но они наверняка достаточно редки, чтобы ими можно было пренебречь, говоря об одном среднестатистическом человеке.

От трех до семи новых вредных мутаций у каждого человека в каждом поколении — это угрожающе много. Нужен сильный очищающий отбор, чтобы избежать вырождения, то есть неуклонного накопления генетического груза (см. Genetic load). Если же на отбор надежда плохая, то остается надеяться только на высокие биотехнологии: генную инженерию, генную терапию, экстракорпоральное оплодотворение с искусственным отбором эмбрионов и тому подобное (см.: Алексей Кондрашов, Надежда Маркина. Жизнь без отбора: благо или опасность?). Впрочем, об угрозе вырождения в обсуждаемой статье речь не идет (но эта проблема обсуждается в статьях, на которые ссылаются авторы обзора).

Кроме однонуклеотидных замен бывают еще вставки и выпадения («инделы», см. Indel), инверсии (повороты на 180°) и дупликации фрагментов ДНК разной длины. Такие мутации происходят реже, чем однонуклеотидные замены, зато они затрагивают большее число нуклеотидов и, конечно, тоже влияют на вероятность развития всевозможных болезней. По имеющимся оценкам, пока еще не очень точным, каждый человек несет в среднем около трех новых мелких (1–20 пар оснований) вставок и делеций и 0,16 более крупных (>20 пар оснований).

Зная темп мутагенеза, численность населения и рождаемость, можно примерно оценить общий масштаб генетического полиморфизма современного человечества. Масштаб этот впечатляет: только за время жизни одного последнего поколения в человеческой популяции должно было заново появиться более 1011 точечных мутаций — много больше, чем нуклеотидов в геноме! По-видимому, каждая возможная точечная мутация (кроме несовместимых с жизнью) имеется в данный момент как минимум у сотни-другой живущих на планете людей. Зарегистрированных полиморфизмов, разумеется, гораздо меньше, ведь до поголовного прочтения геномов дело еще не дошло.

2. Закономерности распределения мутаций по геному. Как известно, мутации случайны. По крайней мере, в первом приближении. Это, впрочем, не значит, что вероятность возникновения всех мутаций абсолютно одинакова или что процесс мутагенеза полностью хаотичен во всех своих аспектах. Под «случайностью» мутаций подразумевается вполне конкретная вещь, а именно отсутствие прямого влияния полезности или вредности мутации на вероятность ее возникновения. У живых существ нет механизма, позволяющего рассчитать, какая именно мутация будет им полезна в данных условиях, и внести именно эту мутацию в свой геном. Правда, есть механизмы, позволяющие несколько повысить вероятность появления полезных мутаций (пример — соматическое гипермутирование иммуноглобулиновых генов в лимфоцитах, см.: Мутагенез в лимфоцитах — результат целенаправленного изменения ДНК и последующей «неточной починки», «Элементы», 03.09.2007) и снизить вероятность появления вредных. В частности, оказалось, что частота мутирования у людей связана с временной последовательностью репликации хромосом (см. Replication timing). В участках, реплицирующихся раньше других, возникает меньше мутаций, чем в участках, реплицирующихся в последнюю очередь. Это выгодно, поскольку первыми, как правило, реплицируются участки, в которых много генов. Соответственно, мутации в этих регионах часто оказываются вредными. Последними же реплицируются участки ДНК, в которых преобладает «мусор» и в которых поэтому большинство мутаций оказываются нейтральными.

Наиболее сильный «перекос» в распределении мутаций в человеческом геноме состоит в том, что чаще всего мутируют нуклеотиды Ц (цитозины), за которыми следует нуклеотид Г (гуанин) (см. CpG site). Цитозин вообще является «слабым звеном» в ДНК, поскольку он склонен превращаться в урацил (У) в результате спонтанного деаминирования. Однако системы репарации бдительно следят за тем, чтобы никаких урацилов в ДНК не было, и быстро исправляют большинство возникших таким способом мутаций.

Динуклеотиды ЦГ отличаются тем, что входящие в их состав цитозины часто подвергаются метилированию (см. Метилирование ДНК). Метилированный цитозин в результате деаминирования превращается уже не в урацил, а в тимин — «законное» основание, в норме входящее в состав ДНК. Обнаружить такую мутацию системам репарации гораздо труднее.

В результате частота мутирования цитозинов в динуклеотидах ЦГ примерно в 10 раз выше нормы. Это, в свою очередь, приводит к неравной встречаемости аминокислотных замен. Из всех 20 аминокислот в человеческих белках самым «уязвимым» является аргинин. Как выяснилось, свыше 16% всех аминокислотных замен, приводящих к наследственным болезням, — это замены аргинина (рис. 2). Это факт, на первый взгляд загадочный, объясняется очень просто. Если посмотреть в таблицу генетического кода, то можно убедиться, что все 4 кодона, начинающиеся со склонного к мутациям динуклеотида ЦГ, кодируют именно аргинин.

Рис. 2. Относительная частота аминокислотных замен у человека

Рис. 2. Относительная частота аминокислотных замен у человека. Рекордсменом по числу замен является аргинин (R), потому что 4 из 6 кодирующих его триплетов начинаются с динуклеотида ЦГ (данные основаны на анализе 4000 несинонимичных мутаций, вызывающих наследственные болезни). Рисунок из обсуждаемой статьи в Science.

В кодирующих последовательностях динуклеотидов ЦГ больше, чем в среднем по геному, что способствует более высокому темпу мутирования кодирующих последовательностей по сравнению с некодирующими. Впрочем, есть также механизм, снижающий частоту мутирования кодирующих последовательностей, по крайней мере тех, которые часто транскрибируются. Дело в том, что транскрибируемые последовательности подвергаются более качественной репарации (см. Transcription coupled repair). Из-за этого в генах, активных в клетках зародышевой линии, наследуемые мутации возникают реже, чем в среднем по геному.

Очевидно, что паттерн мутирования, как и другие признаки организма, вполне может эволюционировать под действием мутаций, отбора и дрейфа. Он может немного различаться не только у человека и шимпанзе, но даже у разных человеческих популяций. И это не только теория. Так, сравнительно недавно, от 40 до 80 тысяч лет назад, изменился паттерн мутирования у предков нынешних европейцев, которые тогда как раз отделились от предков азиатов. А именно, у европейцев повысился темп возникновения мутаций в тринуклеотидах ТЦЦ. Эти тринуклеотиды стали чаще превращаться в ТТЦ (5'-ТЦЦ-3' → 5'-ТТЦ-3') (K. Harris, 2015. Evidence for recent, population-specific evolution of the human mutation rate).

Известно, что именно такие мутации чаще всего возникают в клетках кожи под действием ультрафиолета. Особенно характерны они для клеток меланомы. У европейцев кожа в ходе эволюции стала прозрачнее для ультрафиолета, чем у других человеческих популяций, поэтому учащение подобных мутаций в клетках кожи легко объяснимо. Но вот как эти мутации проникают в зародышевую линию, точно не известно. Одна из гипотетических возможностей состоит в том, что ультрафиолет повышает частоту мутаций данного типа и в коже, и в половых клетках одним и тем же косвенным путем, способствуя деградации фолиевой кислоты. Дефицит этого витамина может приводить к сбоям в ходе синтеза ДНК. Так или иначе, данный факт наглядно показывает, что паттерн мутирования в человеческих популяциях действительно подвержен эволюционным изменениям.

3. Немолодые отцы — главный источник наследственных мутаций. На сегодняшний день твердо установлено, что львиную долю новых наследственных мутаций люди получают от отцов. При этом чем старше мужчина, тем больше мутаций в его сперматозоидах (о причинах этого рассказано в новости У шимпанзе, как и у людей, число мутаций у потомства зависит от возраста отца, «Элементы», 18.06.2014). Около 95% вариабельности потомков по числу новых мутаций объясняется возрастом отца. Хуже того, оказалось, что у старых отцов сглаживается упомянутая выше зависимость частоты мутаций от последовательности репликации (replication timing). Соответственно, растет доля мутаций в «осмысленных» участках генома, а среди таких мутаций выше доля вредных.

С возрастом матери число мутаций в ее яйцеклетках не увеличивается, зато вероятность рождения детей с хромосомными нарушениями, такими как синдром Дауна, растет.

Короче говоря, заводить детей все-таки лучше в молодости. Наблюдающаяся в развитых странах тенденция к увеличению среднего возраста отцовства и материнства дополнительно усиливает риск генетического вырождения человечества.

4. Соматические мутации и их медицинское значение. За жизнь человека клетки его тела делятся триллионы раз. Каждое деление сопряжено с риском соматических мутаций, да и в промежутках между репликациями молекулы ДНК могут повреждаться. В тканях, клетки которых делятся особенно интенсивно (например, в кишечном эпителии), к 60 годам должна присутствовать, хотя бы в одной клетке, едва ли не каждая из всех возможных точечных мутаций. Разнообразие соматических мутаций выше, чем наследственных, потому что первым, чтобы не быть немедленно отбракованными отбором, достаточно быть совместимыми с жизнью всего-навсего одной клетки, тогда как вторым необходима совместимость с жизнью целого организма.

Хотя соматические мутации не передаются по наследству, их медицинское значение очень велико. Давно известно, что они играют ключевую роль в развитии различных видов рака (см.: На пути к детальному каталогу раковых генов, «Элементы», 06.04.2015). В последние годы стало ясно, что соматические мутации вызывают и многие другие заболевания (R. P. Erickson, 2010. Somatic gene mutation and human disease other than cancer: An update). Например, выяснилось, что соматические мутации в генах PIK3CAAKT3 и mTOR вызывают гемимегалэнцефалию — одностороннее увеличение и нарушение функции одного из полушарий мозга, которое к тому же повышает риск развития эпилепсии. Сравнительно небольшая доля мутантных клеток может нарушить работу обширных областей коры: у пациентов с дисфункцией целого полушария мутацию могут нести лишь от 8 до 35% клеток мозга. По-видимому, соматические мутации лежат в основе многих других патологий центральной нервной системы (A. Poduri et al., 2013. Somatic Mutation, Genomic Variation, and Neurological Disease).

5. На пути к пониманию фенотипических эффектов мутаций. Конечной — и едва ли достижимой в обозримом будущем — целью изучения человеческих мутаций является создание их полного каталога с указанием влияния каждой мутации на фенотип. В идеале хорошо бы еще разобраться во взаимном влиянии эффектов разных мутаций друг на друга (см. Epistasis), но до полного каталога таких взаимодействий пока еще слишком далеко.

Эффекты мутаций изучают на трех уровнях, которые можно условно назвать молекулярным, медицинским и эволюционным. В первом случае речь идет о том, как та или иная мутация влияет на экспрессию гена или функцию белка. Во втором — о том, как мутация влияет на вероятность развития тех или иных заболеваний. В третьем — о влиянии мутаций на приспособленность (репродуктивный успех). Конечно, это взаимосвязанные вещи, но корреляции между ними не строгие. Например, мутации, вызывающие старческие болезни, вряд ли будут «вредными» с эволюционной точки зрения: они не скажутся на репродуктивном успехе. Ослабление функции какого-нибудь фермента может сказаться на здоровье человека в одних условиях среды, но никак не проявиться в других, и так далее. Все три типа исследований связаны с большими методологическими трудностями, поэтому пока мы имеем более или менее детальную информацию лишь по относительно небольшому числу мутаций.

Например, выяснение молекулярных эффектов мутаций — это чрезвычайно кропотливая работа, которую, однако, можно проводить в пробирке. В итоге, потратив неимоверное количество сил и средств, можно получить более или менее полный мутационно-функциональный спектр для какого-нибудь белка. На рис. 3 показаны результаты исследования влияния разных аминокислотных замен на убиквитин-лигазную функцию (см. Ubiquitin ligase) регуляторного белка BRCA1. Это белок, пришивая убиквитин к другим белкам, регулирует репарацию ДНК и играет важную роль в защите от рака.

Рис. 3. Влияние разных аминокислотных замен на убиквитин-лигазную функцию белка BRCA1

Рис. 3. Рисунок показывает, как влияют на убиквитин-лигазную функцию BRCA1 аминокислотные замены в каждой из 103 аминокислотных позиций исследованного фрагмента белка. Аминокислотные позиции расположены вдоль горизонтальной оси и подписаны в нижней части диаграммы. Для каждой позиции разными цветами показаны эффекты разных замен. По вертикальной оси отложены 20 аминокислот, которыми исследователи поочередно заменяли исходную аминокислоту в каждой позиции. Желтыми прямоугольничками отмечены аминокислоты «дикого типа», то есть те, которые стоят в данной позиции в нормальном, не мутантном белке. Синий цвет обозначает ослабление функции, красный — ее усиление выше нормального уровня, белый — сохранение исходного уровня активности белка (см. цветовую шкалу справа; единица соответствует исходному состоянию, то есть «норме»). Наконец, серый цвет обозначает, что для данной замены данные не были получены. По количеству белых и почти белых прямоугольничков можно судить о толерантности данного белка к мутациям, то есть о спектре несинонимичных (ведущих к замене аминокислоты) мутаций, которые не приводят к драматическим изменениям его функциональности. Изображение из статьи L. M. Starita et al., 2015. Massively parallel functional analysis of BRCA1 RING domain variants

Данное исследование, с одной стороны, впечатляет своей грандиозностью, с другой — наводит на грустные мысли о том, сколько же сил нужно потратить, чтобы получить хотя бы такие простенькие, одношаговые «адаптивные ландшафты» (см. Fitness landscape) для всех человеческих белков и всех единичных несинонимичных мутаций, не говоря уж об их комбинациях. Но тем не менее эта работа необходима, если мы хотим приблизиться к ответу на ключевой вопрос о соотношении генотипа и фенотипа. Без такого знания мы не сможем разработать технологии, которые позволят в будущем заменить слабеющий естественный отбор целенаправленным редактированием генома, остановить накопление генетического груза и даже, может быть, улучшить человеческую природу.

Источник: Jay Shendure and Joshua M. Akey. The origins, determinants, and consequences of human mutations // Science. 2015. V. 349. P. 1478–1483.

См. также:
У шимпанзе, как и у людей, число мутаций у потомства зависит от возраста отца, «Элементы», 18.06.2014.

Александр Марков


61
Показать комментарии (61)
Свернуть комментарии (61)

  • Rimi  | 28.09.2015 | 09:27 Ответить
    "Эти и другие новые методы дают оценки в диапазоне от 1,0 × 10^–8 до 1,2 × 10^–8 замен на нуклеотид за поколение, то есть 60–72 новых мутаций у каждого новорожденного."..... В геноме человека имеется 3,2 млд. пар оснований (пар нуклеотидов), или 3,2 х 10^9 степени. Поскольку оценка соответствует (как я понял) однонуклеотидным заменам на 100 млн. пар оснований, то рассчитывая на пары оснований - это около 0,5-0,6 x 10^–8 замен. Соответственно, на 3,2 х 10^9 пар оснований приходится 3,2/0,5 х 10 = 64, 3,2/0,6 х 10 = 53 новых мутаций..... то есть 53-64 новых мутаций, а не 60-72.
    К тому же не понятно, какие клетки с какими клетками сравнивали. Сравнение близких родственников проводили в каком возрасте и какие клетки брали для сравнения? Сами ведь написали в статье - что чем старше организм, тем больше у него мутаций. А второй организм для сравнений - не в новорождённых ведь брали клетки также!
    Ответить
    • chech > Rimi | 28.09.2015 | 11:48 Ответить
      Ну, округлили 6,4 до 6 - что в этом такого в данном случае?
      Ответить
    • Fangorn > Rimi | 29.09.2015 | 02:11 Ответить
      У Вас ошибка в расчете.
      Во-первых, мутация в одном нуклеотиде - это и есть изменение обоих оснований в паре, т.к. нуклеотиды в паре комплементарны.
      Во-вторых, в геноме не 3,2×10^9 - а 6,4×10^9 пар оснований (от отца и от матери).
      Итого новых мутаций 6,4×10^9 × (1,0×10^–8 - 1,2×10^–8) = 64-77.
      Если округлить 6,4 до 6, то приближенно выйдет 60-72.
      Ответить
      • Rimi > Fangorn | 29.09.2015 | 17:38 Ответить
        Согласен, что ошибка. Согласен по поводу комплементарности нуклеотидов полностью. Если изменяется один нуклеотид при делении ДНК, то, соответственно, и второй нуклеотид в новообразованной двойной спирали ДНК также изменяется. И будут созданы новые клетки с разными ДНК. Но это теоретически. Как я понял из статьи - измеряли клетки не после деления, а клетки взятые не понятно откуда (скорее всего из крови или кожи)разных организмов. Да еще не понятно после скольких делений клеток после зачатия нового организма. Даже больше - не понятно какие изменение претерпели ДНК клеток старшего организма. И кстати...... а почему 6,4x10^9...в википедии написано что именно 3,2 х 10^9....да и в интернете также эту цифру дают именно для полного набора аутосом и хромосом в клетке.
        Ответить
        • Fangorn > Rimi | 29.09.2015 | 22:08 Ответить
          "а почему 6,4x10^9...в википедии написано что именно 3,2 х 10^9"
          Гаплоидный геном - 3,2 х 10^9. Диплоидный - вдвое больше.

          "Да еще не понятно после скольких делений клеток после зачатия нового организма."
          Насколько я понимаю (пусть меня поправят, если я ошибаюсь!) при анализе ДНК бралось много клеток из каждого организма. Поскольку в разных клетках соматические мутации были разными, они "усредняются" и определяется ДНК, какой она была при зачатии.
          Ответить
          • Rimi > Fangorn | 30.09.2015 | 09:35 Ответить
            Согласен. Порылся в интернете и таки нашёл - размер генома определяется количеством пар оснований в расчёте на гаплоидный набор хромосом. Жаль, конечно, что это не везде пишут. Поэтому всё таки для диплоидного набора количество пар оснований будет больше. В два раза. Я этого не знал.
            И соглашусь я со вторым по поводу анализа множества клеток организмов - ведь процесс секвенирования генома это сложный процесс, для которого нужно много материала (в зависимости от метода секвенирования).
            Спасибо Вам за ответы и беседу.
            Ответить
  • Kostja  | 28.09.2015 | 12:14 Ответить
    А еще там в организме тысяча видов симбионтов пасется со своими днк, мутациями, взаимодействием с генной конфигурацией друг друга и носителя...
    Ответить
  • dims  | 28.09.2015 | 12:41 Ответить
    Не совсем понятен тезис, почему детей лучше заводить раньше?

    Есть ли различие по количеству мутаций у сына, которого отец родил в 50 лет и у его племянника, который родился у брата в 25 лет, так же рождённого в 25 лет?

    Иными словами, оба человека рождены одновременно, через 50 лет после рождения их предка, но один рождён в следующем поколении, а другой -- через одно?

    Казалось бы, гены хранились одно и то же время, хотя и в разных телах и количество мутаций в них должно быть одинаковым?

    Или, половое размножение служит, кроме всего прочего, и для уменьшения частоты мутаций, выполняя своего рода распределённое сравнение с эталоном?
    Ответить
    • Марков Александр > dims | 28.09.2015 | 13:27 Ответить
      Имеется в виду: лучше рожать детей в молодости, если хотите снизить риск рождения детей с серьезными врожденными проблемами. Брат все-таки прошел через какой-никакой фильтр отбора, раз оставил потомство. Если бы у него было что-нибудь совсем плохое в генах, он бы его не оставил. А те мутации, которые копятся в сперматозоидах с возрастом отца, через фильтр отбора не проходят, и поэтому там к старости могут быть очень плохие мутации.
      Ответить
      • dims > Марков Александр | 28.09.2015 | 14:22 Ответить
        Я так понимаю, вклад фильтра пропорционален 100% минус вероятность детской смертности, наследственных болезней и т.п., так?

        Но ведь это достаточно мало (проценты)!

        Иными словами, стремясь зачать раньше, мы просто перекладываем риск наследственных болезней с себя на наших детей, но как семья или как род, мы ничего не выигрываем (допустим, нам всё равно, родится ли у нас нежиснеспособный ребёнок в 50 лет или наш сын, рождённый в 25 лет окажется неспособным родить нам внука)?

        Или всё-таки, есть польза от более частого включения в наш род посторонних людей из популяции?
        Ответить
        • Марков Александр > dims | 28.09.2015 | 14:53 Ответить
          Мало, но хоть что-то. Самые грубые нарушения все-таки отбракуются.
          В каком-то смысле да, перекладываем риск на детей. Но все равно не детям, так внукам придется что-то с этим делать, что-то придумывать. Сейчас некий переходный период, отбор резко ослабел всего пару поколений назад, и долго так жить все равно нельзя (поэтому можно особо не думать о долгосрочных стратегиях, основанных на предположении, что сегодняшняя ситуация сохранится надолго).
          Польза от полового процесса есть, конечно, но только при наличии отбора. Половое размножение в сочетании с отбором оздоровляет генофонд, а без отбора - не оздоровляет, а только перетасовывает.
          Ответить
          • Teodor > Марков Александр | 29.09.2015 | 10:03 Ответить
            "отбор резко ослабел" - спорное утверждение. Снижение детской смертности и успехи медицины компенсируются сознательным снижением рождаемости. В итоге репродуктивный успех жителей развитых стран (как группы) резко ниже, чем в развивающихся. Отбор у человека отличается от отбора прочего животного мира наличием сознательного изменения полового поведения.
            Ответить
            • Nycticorax > Teodor | 29.09.2015 | 15:51 Ответить
              Здесь, имхо, может играть роль популярное восприятие отбора как "гибели неприспособленных". Хотя на самом деле отбор работает не через смертность, а через размножение.
              Можно прожить долгую, счастливую жизнь и умереть в девяносто лет бездетным, а можно погибнуть в двадцать пять, но успеть осчастливить потомством дюжину разных женщин. Кто из них отобран?

              В современном человечестве, как мне представляется, ключевым фактором отбора становится не возраст гибели, а успешность рождения потомства. Ибо очень далеко не все люди имеют детей и тем более далеко не все имеют их много. Мало того - корреляция продолжительности жизни с количеством потомства выражена довольно слабо, если вообще присутствует. Что, имхо, несколько отличает его от большинства животных (хотя и там факторы полового отбора и влияние среды - например, доступность участков для гнездования, тоже может быть важнее влияния ранней смертности).
              То есть медицина может обеспечить выживание человека с неблагоприятной мутацией - вопрос каковы его шансы успешно иметь детей?
              Ответить
              • VladNSK > Nycticorax | 30.09.2015 | 23:52 Ответить
                "Хотя на самом деле отбор работает не через смертность, а через размножение."

                Если начать отстреливать, например, всех рыжих еще при рождении, то через какое-то время они исчезнут. Разве не так?

                Это я к тому написал, что у людей отбор может идти, и наверняка давно уже идет, не по одним только генам.

                И, кстати, упомянутый вами 90-летний бездетный мог воспитать секту единомышленников, которая, продолжая его идеи, вполне могла бы вести отбор среди своих потомков, ну, примерно так, как это делают селекционеры. Вполне возможный сценарий. И наверняка такое было, и не раз.

                А когда родители белокожей девочки не разрешают ей выйти замуж за, например, таджика или чукчу, то разве это не отбор?
                Ответить
                • Fangorn > VladNSK | 01.10.2015 | 00:43 Ответить
                  Но каким образом сказанное Вами связано со сказанным выше?
                  Разумеется, идет отбор не только генов - но статья-то про генетику.
                  Разумеется, смертность влияет на размножение - но комментарий выше был о том, что оценивать итог надо именно по размножению, а не по смертности самой по себе. Причем продолжительность взрослой жизни с размножением коррелирует слабо, либо даже часто антикоррелирует.
                  Ответить
                • Nycticorax > VladNSK | 01.10.2015 | 21:09 Ответить
                  >> Если начать отстреливать, например, всех рыжих еще при рождении...

                  Это уже будет направленная селекция.

                  Смерть влияет на отбор не сама по себе, а опосредованно - через тот факт, что погибший организм, обычно, не способен иметь потомство.
                  Однако имеются и исключения - самки некоторых видов способны депонировать сперму, поэтому оплодотворение яйцеклетки может успешно совершаться спустя долгое время после смерти биологического отца.

                  В остальном Вы как раз подтверждаете мой тезис - ключевую роль в отборе играет возможность иметь потомство, и отбор по этому критерию в человеческой популяции вполне себе осуществляется.
                  Ответить
                  • LyCo > Nycticorax | 07.10.2015 | 15:54 Ответить
                    Это не так, если только вы не "эгоистичный ген", который озабочен лишь своим существованием. Если смотреть на эволюцию хотя бы с точки зрения развития вида (в данном случае человека), то возможность иметь потомство не является ключевым критерием. Более того, с развитием технологий этот фактор будет только снижаться.

                    Например возьмите какого-либо ученого, который, к примеру, изобрел холодный термояд, но при этом не оставил потомство. Он может быть аутистом, не способным к отношениям, геем (привет Тьюрингу) или иметь какие-то генетические нарушения или рано погибнуть или еще что. Главное, он увеличил адаптивные возможности своего вида в выживаемости. Отбор способствует эволюции (вернее даже отбор появился под влиянием эволюции как один из её механизмов, и мало ли чего еще может появиться), а не является самоцелью.
                    Ответить
      • olegov > Марков Александр | 28.09.2015 | 14:33 Ответить
        Тут вырисовывается не совсем хорошая тенденция. Как правило заводит в молодости детей более приспособленная физически (т.к. называемые альфа-самцы) часть, потому что самки в раннем возрасте предпочитают именно таких самцов, даже если и остаются потом одни. А вот самцы с худшими генами сначала должны себя показать, заработать признание, сделать карьеру, соответственно среди них должен идти отбор на социализацию, но они оставляют потомство заведомо поздно. В результате их потомки опять стартуют с худшими данными чем потомки альфа-самцов, отцы которых давно спились или умерли в поножовщине или в разборках ОПГ. В результате эволюция идет совсем не в том направлении.
        Ответить
        • Nycticorax > olegov | 28.09.2015 | 15:47 Ответить
          Тут важны количественные оценки. То есть с одной стороны понятно, что старше отец - тем выше шанс вредной мутации. Но насколько выше конкретно? Является ли эта величина статистически значимой и в какой степени?
          Ответить
          • niki > Nycticorax | 28.09.2015 | 15:57 Ответить
            А действительно, каковы количественные оценки?
            Ответить
            • Марков Александр > niki | 28.09.2015 | 17:10 Ответить
              Об этом говорится в новости http://elementy.ru/novosti_nauki/432272/U_shimpanze_kak_i_u_lyudey_chislo_mutatsiy_u_potomstva_zavisit_ot_vozrasta_ottsa

              "каждый лишний год жизни отца, начиная с момента полового созревания, прибавляет потомкам в среднем по 1,95 новых мутаций."
              Ответить
        • sVv#14 > olegov | 29.09.2015 | 19:32 Ответить
          1) Если не секрет, где именно "вырисовывается не совсем хорошая тенденция"? "Как правило заводит в молодости детей более приспособленная физически (т.к. называемые альфа-самцы) часть, потому что самки в раннем возрасте предпочитают именно таких самцов, даже если и остаются потом одни" - у тигров, свиней, дрозофил, но не у людей. И не у рыб, у которых внешнее оплодотворение.
          2) В архаичных обществах нет альфа-самцов. Есть возрастные классы. Если Вы не прошли инициации, можете хоть в спираль завиться, а жены Вам не дадут. А после инициации оженят всех. И не спросят, хотите или нет. И детей заставят иметь. Бездетные не имеют голоса на совете рода.
          3) В архаизированных обществах, вроде горьковских люмпенов из "На дне" или пролетариев из "Мать" действительно раньше всего детей заводят в молодости альфа-самцы. Но еще раньше рожают омега-самки, ибо их имеют все. В архаизированных обществах для женщины статусно - не рожать в раннем возрасте. И не рожать часто. А для альфа-самца статусно взять в жены альфа-самку (на шлюхах не женятся).
          4) Современное общество находится между архаичным и архаизированным. Вывод: если "не совсем хорошая тенденция" "вырисовывается" у тигров, то нам то что за дело? А если у людей, то покажите мне этих людей! "Я хочу видеть этого человека!"
          Ответить
    • Teodor > dims | 28.09.2015 | 17:06 Ответить
      "Не совсем понятен тезис, почему детей лучше заводить раньше"
      Имеется в виду, что человек животное, а не социальное создание. Важны лишь ДНК, генотип и фенотип. Социальное положение, благосостояние, карьера, как предполагается, не имеют значения.
      Ответить
    • DEYTERON > dims | 06.10.2015 | 08:02 Ответить
      >Есть ли различие по количеству мутаций у сына, которого отец родил в 50 лет и у его племянника, который родился у брата в 25 лет, так же рождённого в 25 лет?

      С учётом > У людей каждый лишний год жизни отца, начиная с момента полового созревания, прибавляет потомкам в среднем по 1,95 новых мутаций
      Так как в неполовозрелом возрасте мутагенез остановлен получается что племянник генетически моложе сына на 10-13 лет, то есть имеет где то на 20-25 мутаций меньше.
      Ответить
      • dims > DEYTERON | 06.10.2015 | 08:44 Ответить
        А как мутагенез может быть остановлен?
        Ответить
        • DEYTERON > dims | 07.10.2015 | 07:56 Ответить
          http://elementy.ru/novosti_nauki/432272/U_shimpanze_kak_i_u_lyudey_chislo_mutatsiy_u_potomstva_zavisit_ot_vozrasta_ottsa?page_design=print

          Цитата из статьи
          У мужчин ситуация иная. Клетки — предшественники сперматозоидов делятся в течение всей взрослой жизни, претерпевая по одному делению каждые 16 дней (23 деления в год) начиная с достижения половой зрелости. Считается, что сперматозоиды 15-летнего мужчины прошли примерно 35 клеточных делений, 20-летнего — 150, 30-летнего — 380, 40-летнего — 610, 50-летнего — 840. Каждый акт репликации — это риск дополнительных мутаций, поэтому чем старше мужчина, тем больше мутаций в его сперматозоидах

          Спермотогенез "остановлен" до достижения половозрелости и как следствие остановлен мутагенез для зародышевой линии. Мутагенез в соматических клетках не отменён, но он нас и не интересует в данном контексте.
          Ответить
          • dims > DEYTERON | 07.10.2015 | 09:00 Ответить
            Вот я этого не понимаю. Сформулирую это в виде возражения.

            Сперматозоиды 15 летнего мужчины претерпели не 35, а 70 клеточных делений, если считать деления внутри тела его отца, который зачал этого мужчину в 15 лет.

            Итак, почему при подсчёте мутаций учитывают только 15 делений в последнем теле, но не учитывают 15 и более мутаций в телах предков?
            Ответить
            • DEYTERON > dims | 09.10.2015 | 08:10 Ответить
              Считайте как угодно но учитывайте что с момента зачатия до половозрелости мейоз не протекает, так что для "генома" 100 лет в двух телах и столько же в четырёх это разные сроки и как следствие разное количество набранных мутаций. При каждой смене поколения надо от реального времени отнимать 10-13 лет неполовозрелости.

              P.S.
              Кажется понял в чём ваша ошибка 35 клеточных делений не за 15 лет, а в пятнадцатилетнем возрасте... обратите внимание что в 30 лет не 70, а целых 380 делений.
              Ответить
              • dims > DEYTERON | 09.10.2015 | 10:12 Ответить
                Я понял Ваш тезис, что темп мутаций растёт с возрастом. Но всё равно это мизерные количества по сравнению с теми мутациями, которые накопились от наших предков. Господин Марков заметил, что мутации в предках отличаются тем, что к нашему моменту проходят через отбор, но я не вижу тут соразмерного влияния отбора. Допустим, в каждом поколении случается 5% смертей (показатель детской смертности), может ли это число очистить от мутаций? Мне кажется, что нет.
                Ответить
                • Mad_Max > dims | 24.11.2015 | 00:04 Ответить
                  Если 5%, то нет. Но раньше (всего какую-то сотню-другую лет назад!) почти всю историю человечества показатель детской смертности("детской" тут не только груднички имеется ввиду, а все недожившие до периода размножения) превышал 50%.
                  И вот он то как раз и вычищал большую часть вредных мутаций всех предыдущих многочисленных поколений.

                  А теперь с резким снижением смертности эта чистка почти прекратилась - отбраковываются только крайне сильные и опасные мутации, а умеренно вредные накапливаются.
                  Ответить
  • Fangorn  | 29.09.2015 | 03:33 Ответить
    Большое спасибо за статью!
    Для меня особенно интересным оказался момент насчет повышения частоты определенных мутаций у европеоидов. Влияние внешних факторов на мутагенез часто недооценивается. В крайнем случае, учитывают антропогенные факторы. Но ведь и естественные имеют огромное значение, а в прошлом имели еще большее.
    Ответить
  • Fangorn  | 29.09.2015 | 05:10 Ответить
    Хочется еще добавить насчет частоты вредных мутаций. Если оценить подверженную отбору долю генома как 5,5% (согласно статье по ссылке), то там будет 3-4 новых мутации за поколение на диплоидный геном. Но далеко не все они являются вредными (синонимичные замены, нейтральные аминокислотные замены...). Обычно долю нейтральных мутаций оценивают как ~50%; тогда имеем 1,5-2 вредных мутации на диплоидный геном.
    Конечно, и это очень много. Однако при этом большинство из них - слабовредные или рецессивные, т.е. в нескольких ближайших поколениях будут проявляться лишь слегка или изредка.
    Ответить
    • Марков Александр > Fangorn | 29.09.2015 | 13:27 Ответить
      В статье 5,5 но некоторые авторы (напр., А.С.Кондрашов) настаивают на более высокой цифре: 10%. В статье сравнивали геномы разных плацентарных. То, что не является консервативным при сравнении китов с ежами и кошками, может быть вполне консервативным (под отбором) внутри семейства кошачьих, тем более внутри одного вида.

      Что не все мутации в подверженной отбору части генома вредны - согласен. Тогда получится 1,5 - 3,5.

      Да, речь идет не о вымирании человечества, а всего лишь об ухудшении здоровья вплоть до возврата "домедицинскому состоянию", о снижении качества жизни, когда мы все будем чахлые и больные и работать всю жизнь на врачей, + глобальное снижение интеллекта...
      Ответить
      • Fangorn > Марков Александр | 29.09.2015 | 15:17 Ответить
        "В статье 5,5 но некоторые авторы (напр., А.С.Кондрашов) настаивают на более высокой цифре: 10%. "
        Я так очень подозреваю обратное (хоть и не в силах доказать): что консервативная часть значительно меньше 5% (но не ниже 2%-3%, конечно), а величина 5,5% получена путем не совсем аккуратной статистики.
        "Вероятность получения ложно-положительных результатов для отрезка длиной 12 нуклеотидов 10^–25" - звучит, конечно, устрашающе. Вот только относится эта цифра к ПОЛНОСТЬЮ консервативному участку. А полностью консервативных участков такой длины быть практически не должно - даже в белок-кодирующих последовательностях. Отсюда логически следует, что под "консервативными" авторы понимали любые участки с частотой мутирования "статистически достоверно ниже средней". В зависимости от меры "достоверности" ложно-положительные результаты могут расти. При часто употребительной надежности 2 сигмы доля ложно-положительных результатов будет как раз 5% ;) - я утрирую, но тут нужна очень большая аккуратность. Был ли учтен, например, описанный в статье Линча разный темп мутаций для разных нуклеотидов (C->T чаще, чем T->C)?

        Предполагаю я меньшую долю консервативных участков потому, что:
        1) для 40% консервативных участков до сих пор нет даже предположительной функции - а вредные мутации в таком количестве, наверно, как-то проявлялись бы;
        2) трудно представить себе, как очищающий отбор может справляться с таким количеством вредных мутаций. Имхо при >=1 вредной мутации на поколение отбор практически бессилен. Например, при средней частоте 2 мутации/поколение вероятность немутантного потомка 14%. Значит, для "очистки" 86% людей должны погибнуть из-за мутаций? А ведь здоровые тоже часто погибают! Разумеется, бывает удаление сразу двух вредных генов (при строго рецессивной мутации) или даже нескольких вредных генов, что уменьшает "требуемые потери" - и всё же вряд ли род человеческий веками находился на грани вымирания из-за одних лишь мутаций. Скорее бы просто укоротились детство и жизнь - и частота мутаций снизилась бы.
        Ответить
        • sVv#14 > Fangorn | 30.09.2015 | 16:49 Ответить
          Имхо при >=1 вредной мутации на поколение отбор практически бессилен. Например, при средней частоте 2 мутации/поколение вероятность немутантного потомка 14%. Значит, для "очистки" 86% людей должны погибнуть из-за мутаций? А ведь здоровые тоже часто погибают! - Поздравляю Вас. Вы воспроизвели дилемму Холдейна, играющую в эволюции рользакона сохранения.
          Ответить
      • Fangorn > Марков Александр | 29.09.2015 | 15:26 Ответить
        "Да, речь идет не о вымирании человечества, а всего лишь об ухудшении здоровья вплоть до возврата "домедицинскому состоянию", о снижении качества жизни, когда мы все будем чахлые и больные и работать всю жизнь на врачей, + глобальное снижение интеллекта..."

        Согласен, что всё это НАЧИНАЕТСЯ, и доля глупых и больных растет и будет расти :(
        Но мне кажется, что масштабов, заметных по бытовому опыту без специальной статистики - это может достичь лишь за десятки поколений. А к тому времени генная инженерия всё изменит. На крайний случай - уже есть замороженная сперма, никто не мешает нынешнюю сперму применить через 2000 лет :)
        Ответить
        • Nycticorax > Fangorn | 29.09.2015 | 23:56 Ответить
          Собственно никто не мешает и не дожидаясь 2000 лет мужчине заморозить собственную сперму по достижении полового созревания и в дальнейшем зачинать детей через искуственное оплодотворение, что вообще исключит данный возрастной эффект :)
          Технология вообще неплохо решает проблемы. Тут главное - эти проблемы выявить и оценить.
          Ответить
          • Fangorn > Nycticorax | 30.09.2015 | 00:48 Ответить
            Отличная идея! С "возрастной" долей врожденных мутаций она может справиться полностью. Причем без тех этических и социальных проблем, которые создает любая попытка направленного улучшения генома.
            Возможно, когда-нибудь это станет нормой жизни.
            Ответить
      • sVv#14 > Марков Александр | 29.09.2015 | 19:55 Ответить
        Уважаемый Александр! Вот Бетховен окончил свою жизнь глухим, Нитцше - шизофреником, Моцарт ни черта не смыслил в математике, равно как и самый выдающийся математик всех времен и народов - Эйлер - в композиции (хотя музицировал), Тулуз-Лотрек вообще родился, мягко говоря, с физическими недостатками. Скрябин имел синэстезию. И все это были счастливые люди. Все это безусловно вредные признаки, но где бы была цивилизация без этих вредных признаков? Якуты начали осваивать бассейн Лены в XIV в., окончили 300 лет назад. За это время прошли жуткий отбор. В 20 гг. по числу долгожителей Якутия соревновалась с Грузией, превосходя ее на порядки по детской смертности. Все носители вредных мутаций или вредных наследственно-ограниченных признаков вымирали в младенчестве. И где была тогда цивилизация якутов? (хотя низкий уровень цивилизации не мешал им быть в массе счастливыми по крайней мере в перерывах между голодовками и эпидемиями трахомы). Не кажется ли Вам, что понятие "вредная мутация" и "качество жизни" для человека несколько иные, чем для прочих плацентарных? А раз они иные, то о каком отборе (и о каком вырождении) идет речь?
        Ответить
        • niki > sVv#14 | 29.09.2015 | 22:12 Ответить
          Вот. Отлично сформулировано.
          Ответить
        • Fangorn > sVv#14 | 29.09.2015 | 22:31 Ответить
          Вы пишете о полезных (хоть в каком-то смысле) признаках. Если предполагать, что они связаны с генами (так ли это, точно неизвестно) - то это полезные (хоть в каком-то смысле) мутации.
          А доля полезных мутаций ничтожно мала. Мутации случайны, и большинство новых мутаций вредно во всех смыслах. Единичные носители полезных мутаций теоретически могут приносить ощутимую пользу человечеству. Но массовыми они не становятся (за обозримое время).
          Другое дело (тут Вы правы), что больной человек всё же может быть - с помощью врачей - счастливым. И всё-таки лучше быть здоровым - хотя бы тому большинству мутантов, которое за свои болезни ничего не получает взамен.
          Ответить
          • sVv#14 > Fangorn | 30.09.2015 | 16:33 Ответить
            1) В том-то и дело, что без помощи врача. Скрябин написал свои великие произведения именно благодаря синэстезии. Кстати, Эйлер тоже ненормален - он был быстросчетчиком и в детстве слыл за задумчивого и нелюдимого ребенка. Представьте, что в школе тогда было бы введено психологическое тестирование? Что бы сделали психологи с Эйлером? Но Эйлеру повезло (а с ним и всей цивилизации) - он столкнулся с Бернулли, который один только и мог на тот момент оценить степень математической одаренности Эйлера.
            2)"Если предполагать, что они связаны с генами (так ли это, точно неизвестно)" - приведите мне хоть один признак, который абсолютно не связан с генами.
            3) "И всё-таки лучше быть здоровым - хотя бы тому большинству мутантов, которое за свои болезни ничего не получает взамен". - Вы в точности повторили смысл законов о принудительной стерилизации, которые были приняты в 20-30гг в добром десятке стран Европы (из котрых сейчас помнят только III рейх) и США. Поздравляю! История учит лишь тому, что ничему не учит.
            Ответить
            • VladNSK > sVv#14 | 01.10.2015 | 00:03 Ответить
              Эйлер был не единственным одаренным ребенком. Ему повезло, и только по этой причине мы о нем знаем. А другим, не менее одаренным, а такие были, не повезло, и потому мы о них ничего не знаем.

              В наше время то же самое. Не повезло бы Эйлеру, но зато повезло бы какому-нибудь не менее одаренному Пупкину, которого бы во времена Эйлера сгноили в углу на коленях за неусидчивость.
              Ответить
              • sVv#14 > VladNSK | 02.10.2015 | 10:03 Ответить
                Тогда снова спрашиваю, о каком вырождении идет речь? О каком ослаблении отбора? О каком падении качества жизни? О каком грузе каких вредных мутаций? Критерий вредности в студию! О чем весь генетический сыр-бор про опасность вырождения человечества, если "в наше время то же самое"? Cитуация напоминает мне шофера, который не понимает, как работает автомобиль, но знает за какие ручки дергать, чтоб он поехал и знает, что если лампочку вкрутит в патрон, она загорится (это геном бактерии). Автомобиль между тем остановился от недостатка бензина, а шофер разобрал мотор, пытается его "улучшить", меняя свечи в цилиндрах и рассуждает, с какой скоростью поехал бы автомобиль со свечой, которую он заначил в розовом детстве в детской песочнице.
                Ответить
                • VladNSK > sVv#14 | 02.10.2015 | 15:02 Ответить
                  Уважаемый, sVv#14. Вы должны понимать, что отбор идет на популяции в целом, и по этой причине ваши отсылки к единичным фактам из биографий известных людей тут совершенно не к месту. Они ничего не могут ни доказать, ни отпровергнуть.

                  Именно это я хотел вам показать, заменив "вашего" Эйлера на Пупкина.
                  Ответить
                  • sVv#14 > VladNSK | 05.10.2015 | 18:17 Ответить
                    Уважаемый, VladNSK. Это у мух отбор может быть массовым и групповым. Чем малоплоднее и дальше от панмиксии организм, тем меньше в отборе массовости и групповщины. Именно по этой причине мои отсылки к единичным фактам из биографий известных людей имеют значение - люди малоплодны и вплоть до начала XXв немногочислены и непанмиктичны. Но давайте встанем на Вашу точку зрения - я привел в качестве примера популяцию якутов, чего Вы не заметили. Поэтому и с точки зрения массового отбора моя позиция неуязвима. Читайте внимательней. Пока у нас есть следующие факты: 1) вырождение человека как вида, в частности, интеллектуальное вырождение, не наблюдалось НИГДЕ за всю историю генетики и антропологии; 2) популяции людей (племена, народы, расы), подвергшиеся жесткому очищающему отбору на оздоровление НИГДЕ НЕ СОЗДАЛИ выдающейся цивилизации -им было не до того, они боролись за выживание (и в этом, кстати, люди не отличаются ни от орангутанов, ни от макак, наиболее интеллектуальные популяции макак живут на островах, где пресс отбора низок, а инбридинг высок); 3) ВСЕ евгенические попытки на отбор выдающихся по интеллектуальным, эстетическим или иным ПОЛИГЕННЫМ признакам людей окончились провалом, равно как и попытки создать тесты на такие признаки (IQ, например). 4) Единнственный успех генетики - борьба с моногенными ЗАБОЛЕВАНИЯМИ. Евгенические попытки найти моногенные признаки гениальности (равно как и моногенные признаки очеловечивания при сравнении шимпанзе и человека) окончились провалом. 5) Единнственный успех тестирования на интеллект - шахматные рейтинги. Однако, за все время существования шахмат НИ ОДИН ГЕНИАЛЬНЫЙ ШАХМАТИСТ не проявил сравнимой гениальности в иной сфере деятельности. Отсюда повторяю вопрос: из=-за чего весь генетический сыр-бор? Каким-таким вырождением и генетически мотивированным падением качества жизни нам угрожают?
                    Ответить
                    • LyCo > sVv#14 | 07.10.2015 | 15:40 Ответить
                      Полностью разделяю вашу точку зрения. Автор и те, кто с ним соглашаются, несут откровенную чушь об эволюции, да еще при этом откровенно уверены в своей правоте с научной точки зрения. Это просто ужас.
                      Ответить
            • Fangorn > sVv#14 | 01.10.2015 | 00:35 Ответить
              Приписывать оппоненту то, чего он не говорил ("психологическое тестирование", "принудительной стерилизации"), пытаться ассоциировать его с одиозными словами("рейх") - нечестный способ ведения дискуссии.
              Ответить
              • sVv#14 > Fangorn | 02.10.2015 | 10:09 Ответить
                Вы говорите о евгенике. А евгеника была частью нацистской доктрины. Или Вы думаете, что от того, что Вы не говорите слово "евгеника", евгеника перестает быть евгеникой, а становится чем-то белым и пушистым? А потом, будьте принципиальным до конца. Если "приписывать оппоненту то, чего он не говорил - нечестный способ ведения дискуссии", тогда где Ваши претензии за дилемму Холдейна?
                Ответить
  • dasem  | 30.09.2015 | 07:06 Ответить
    Из-за того, что отцы старше теперь у детей больше мутаций. Значительная часть мутаций у плацентарных нейтрализуется отбором на ранних стадиях развития эмбриона (эмбрион не выживает). Теперь народ начнет трусливо поддерживать индустрию экстракорпорального оплодотворения (ЭКО) и морозить свою сперму в раннем возрасте. ЭКО может обмануть как раз отбор на эмбриональной стадии. Так может одновременно с такими рекламными статьями огласите список последствий ЭКО для здоровья ребенка. А то получится, что "лекарство хуже болезни"
    Ответить
    • niki > dasem | 30.09.2015 | 08:58 Ответить
      Статья на другую тему. Оглашать не надо.
      Ответить
      • dasem > niki | 30.09.2015 | 12:28 Ответить
        Комментарий не столько к статье, сколько к тому, что тема опастности позднего отцовства уже поднималась в материалах Элементов (уже упомянут А.С. Кондрашов). А.В. Марков, например, комментирует эту заметку, мог бы высказаться на данную тему.
        Ответить
    • sVv#14 > dasem | 30.09.2015 | 16:46 Ответить
      Присоединяюсь к dasem.
      Ответить
  • lexasss  | 30.09.2015 | 13:40 Ответить
    >> Поэтому, зная время дивергенции, темп мутагенеза можно рассчитать по формуле m = D/2t, где D — число нейтральных различий между видами, t — время жизни последнего общего предка в «поколениях назад».

    Как же так? Ведь t для обоих видов будет отличаться. Мне, дилетанту, тут видится формула m = D/(t1+t2) – у каждого вида число «поколений назад» своё. Тут и объяснение почему при сравнении с шимпанзе получили m = 2,2 × 10Е–8: t2 будет значительно больше чем t1, а значит и m меньше. Или там t и есть среднее, (t1+t2)/2 ?
    Ответить
    • Марков Александр > lexasss | 30.09.2015 | 15:12 Ответить
      Продолжительность поколения (средний возраст отцовства и материнства) быстро меняется в ходе эволюции и "плавает" в зависимости от условий. От устройства общества, например. У современных шимпанзе он примерно такой же, как у людей (чуть меньше). А что было в прошлом, у предков - мы не знаем. Поэтому все это очень приблизительно. В идеале - имеется в виду средняя длина поколения за весь период в обеих линиях.
      Ответить
      • lexasss > Марков Александр | 30.09.2015 | 15:27 Ответить
        Спасибо за ответ. Действительно, про возраст отцовства/материнства у шимпанзе вы уже писали.
        http://elementy.ru/news/432272
        Ответить
      • sVv#14 > Марков Александр | 30.09.2015 | 16:59 Ответить
        Ван Шаик показал, что у орангутанов чем среда обитания малокормнее и низкоразнообразнее, тем раньше самки начинают рожать и меньше перерывы между родами. Возраст отцов, наоборот, примерно равен во всех популяциях орангов. То есть, орангутаны, как хорошие генетики, снижают генетический груз, но вот беда - именно эти популяции орангутанов, где и генетический груз низок, и очищающий отбор жесток, самые культурно отсталые. Они или совсем не пользуются орудиями, или пользуются бедным ассортиментом орудий. Так что разум против евгеники. Даже у обезьян.
        Ответить
  • LyCo  | 01.10.2015 | 14:47 Ответить
    >Без такого знания мы не сможем разработать технологии, которые позволят в будущем заменить слабеющий естественный отбор целенаправленным редактированием генома, остановить накопление генетического груза и даже, может быть, улучшить человеческую природу.

    Каждый раз меня просто поражает, когда вроде бы образованные толковые люди начинают рассуждать на тему естественного отбора, а вернее его направлений, силы или целей. Это просто удивительно куда в один миг исчезают все знания, да притом еще и незаметно для его обладателя.

    Нет у естественного отбора силы или направленности, это его фундаментальное качество, это же основа основ, как такое можно лепить? Мы просто констатируем, что он есть и пытаемся анализировать, какими способами он осуществляется, например через мутации. Я уж не говорю, что редактирование генома не может называться естественным отбором просто по определению, потому что он называется искусственным отбором.

    Фантазии о том, чтобы повлиять на естественный отбор сравни фантазиям на тему понравиться гравитации, то есть на грани бреда. Чем, между прочим, некоторые исторические фигуры прославились таки и не в лучшую сторону. Улучшить человеческую природу? Серьезно? Ну-ну, хотелось бы подробностей...

    Популяризация науки это, конечно хорошо, но вот насчет такой популяризации я не уверен. Я могу горько усмехнуться, когда про естественный отбор начинает рассуждать какой-нибудь "аналитик", но когда такое читаешь на претендующих на серьезность сайтах, становится страшновато.
    Ответить
    • Leo Roman > LyCo | 07.10.2015 | 10:27 Ответить
      Материал из Википедии:
      "Мы отдаём себе отчёт, что должны всё-таки объяснять людям, налогоплательщикам, что мы делаем. Но нужно популяризировать те области науки, которые уже полностью понятны. Современную науку труднее популяризировать. Рассказывать про всякие кварки, струны, поля Янга-Миллса… получается нехорошо — с обманами".
      Ответить
      • LyCo > Leo Roman | 07.10.2015 | 15:30 Ответить
        Ну давайте цитатами меряться, слова Фаддеева против слов Резерфорда:

        "Если учёный не может объяснить уборщице, которая убирается у него в лаборатории, смысл своей работы, то он сам не понимает, что он делает."

        Впрочем, в данном случае, речь совершенно не о том, что автор как-то плохо что-то объяснил, а продемонстрировал откровенное невежество в понимании эволюции. Я говорю не обо всей статье, конечно, а о заключении, но именно это как-раз и наталкивает на мысли, что он не особо понимает, чем занимается. Я бы, может быть, даже списал это на последствия сегодняшней узкой специализации в науках, но настолько грубое искажение сути эволюции и науки у меня в голове не укладывается. А если почитать его комментарии, так тем более.
        Ответить
        • Mad_Max > LyCo | 24.11.2015 | 00:20 Ответить
          Вы продемонстрировали феноменальную неспособность прочитать написанное. Генную инженерию приравняли к естественный отбор именно вы, а не автор. И бросились опровергать самостоятельно придуманную чушь.

          У автора было как раз их противопоставление и предположение о замене в будущем одного, другим.
          Ответить
Написать комментарий


Элементы

© 2005-2017 «Элементы»