Человеческий генный регулятор ускорил развитие мышиного мозга

Рис. 1. Мозг, и в особенности неокортекс, у человека гораздо больше, чем у других приматов. Он растет быстрее в период раннего развития, в нем больше белого вещества и больше связей между нейронами. Рисунок с сайта alfin2100.blogspot.co.uk

Американские ученые работали с трансгенными мышами, у которых был заменен собственный генный локус, участвующий в нейрогенезе, на шимпанзиный и человеческий варианты. У эмбрионов мышей с вариантом шимпанзе мозг развивался примерно так же, как и у нормальных мышей. А вот у мышей с человеческим вариантом нейрогенез начинался раньше, поверхность мозга в результате оказывалась больше. Как выяснилось, этот локус работает в период формирования стволовых клеток мозга, регулируя продолжительность клеточного цикла, и таким образом увеличивает число нейронов.

Генетики и нейробиологи из Университета Дьюка (Дарем, США) выявили одну из мишеней отбора, формировавшего человеческий мозг. Всеми признается, что человек отличается от родичей-обезьян особенностями функционирования мозга. Сейчас уже имеется общее представление о качественных и количественных различиях человеческого и обезьяньего мозга, созданы каталоги генов, которые по-разному экспрессируются в мозгу человека и обезьян (хороший обзор на эту тему: D. H. Geschwind, P. Rakic, 2013. Cortical Evolution: Judge the Brain by Its Cover). Но при этом не так уж много известно о роли этих специфичных человеческих генов, о том, почему именно эти гены нужны для организации человеческого мозга. В новой работе разобрана роль одного из таких специфичных участков генома: показано, что его действие способствует укрупнению мозга.

Речь идет о локусе HARE5. Это — регулятор, один из энхансеров, которые различаются у человека и шимпанзе. Человеческий вариант HARE5 отличается от варианта шимпанзе 16 мутациями: 10 специфичны для человека (одна из них даже определена у денисовца) и 6 для шимпанзе. При этом доказано, что человеческие участки прошли отбор, а не были результатом случайного дрейфа. Так что локус HARE5 вполне пригоден для эволюционно-ориентированного изучения генетических функций.

Ученые обратили внимание на этот ген потому, что он расположен близко к гену FZD8, участвующему в раннем нейрогенезе. Гипотетически, можно было предположить, что HARE5 специфически регулирует работу FZD8 (сходного у человека и шимпанзе), и в результате измененный вариант HARE5 пускает развитие мозга по человеческому пути. Чтобы проверить эту гипотезу, были выведены мыши с двумя альтернативными вариантами HARE5: шимпанзиным и человеческим. Ученым требовалось тщательно изучить развитие мозга у мышиных эмбрионов с разными HARE5.

Оказалось, что различия в работе HARE5 начинают проявляться на 10-й день развития мышиного эмбриона (рис. 2). В этот момент у шимпанзиного варианта экспрессия HARE5 еще очень слабая. Через 12 часов различия становятся очевидными, а затем они сглаживаются. Подсчитано, что человеческий вариант работает в 10–30 раз активнее, чем шимпанзиный. Вместе с HARE5 с той же интенсивностью экспрессируется и FZD8. В этот период (10,5–12,5 дней) у мышиного эмбриона формируются стволовые клетки нервной ткани, предшественники нейронов. Так что HARE5 и FZD8 активны в этот ключевой для нейрогенеза момент.

Рис. 2. Специфически окрашенные места работы HARE5 у эмбрионов мыши: Pt — шимпанзиный вариант гена, Hs — человеческий. Сверху указан возраст эмбриона (в днях). Видно, что действие человеческого варианта начинается раньше и идет интенсивнее. Рисунок из обсуждаемой статьи в Current Biology

Известно, что FZD8 регулирует клеточное деление и его действие ускоряет клеточный цикл. Значит, предшественники нейронов должны делиться быстрее. Гипотезу проверили, подсчитав в мозгу эмбрионов с обоими вариантами HARE5 количество клеток, переходящих к митозу, а также время клеточного цикла. Клеточный цикл у «очеловеченных» мышей сократился с 12 до 9,3 часов, частота делений увеличилась в 1,3 раза. И тот и другой показатель подтвердили гипотезу: действительно, человеческий вариант HARE5 ускорил деление стволовых клеток мозга. Вероятнее всего, этот ген всё же не просто общий ускоритель клеточного деления, а его действие избирательно. Например, показано, что человеческий вариант способствует увеличению числа нейронов FOXP1, но не FOXP2.

Но, так или иначе, если клетки делятся быстрее и чаще, если их количество становится больше, то и размер мозга должен увеличиться. И это тоже удалось продемонстрировать, измерив мозг 18-дневных эмбрионов (рис. 3). Так, площадь спинной поверхности коры мозга оказалась на 12% больше у эмбрионов с человеческим геном, чем с шимпанзиным.

Рис. 3. Мозг эмбрионов мыши с разными вариантами HARE5. Слева — с мышиным вариантом, в центре — с шимпанзиным, справа — с человеческим; пунктиром оконтурена кора большого полушария у нормальной мыши, контур наложен на другие два варианта. Рисунок из обсуждаемой статьи в Current Biology

Таким образом, у человека на ранних стадиях эмбриогенеза, когда образуются предшественники нейронов, работает особый регулятор. Он тонко настраивает скорость клеточного деления, ускоряя его. В результате число нейронов оказывается больше. Всё просто, но, чтобы это доказать, потребовалось проделать большую исследовательскую работу. Можно было бы даже говорить, что найден ген, отвечающий за формирование большого мозга у человека, если бы мы точно не знали о существовании сотен других генов и локусов, участвующих в этом процессе (см., например, L. J. Dumas et al., 2012. DUF1220-Domain Copy Number Implicated in Human Brain-Size Pathology and Evolution). Но в любом случае, перед нами весьма изощренное и во всех отношениях примерное исследование: показан путь, который приведет к пониманию эволюции человеческого мозга. Хорошо бы нейробиологи смогли так же четко определить работу других регуляторов.

Источник: J. L. Boyd, S. L. Skove, J. P. Rouanet, L.-J. Pilaz, T. Bepler, R. Gorda, G. A. Wray, D. L. Silver. Human-Chimpanzee Differences in a FZD8 Enhancer Alter Cell-Cycle Dynamics in the Developing Neocortex // Current Biology. 2015. V. 25, P. 1–8.

Елена Наймарк