Метаболизм в мышцах человека менялся быстрее, чем в коре мозга

За 6 миллионов лет, отделяющих человекообразных обезьян от человека, больше всего изменился метаболизм в тканях мышц и префронтальной коры, формирующих соответственно облик и эмоциональную мотивацию поведения. Фото с сайта chimpanzeefacts.net

Между генами и их внешними проявлениями в облике животного имеется важное промежуточное звено — строительные блоки для самих клеток и для их регуляторов. Эти строительные блоки производятся в ходе клеточного метаболизма. Как показала работа международной команды специалистов, комплекс метаболитов в различных тканях не обязательно напрямую отражает уровень экспресcии генов. При сравнении комплекса метаболитов в разных тканях у мыши, обезьян и человека оказалось, что быстрее всего эволюционировал комплекс метаболитов префронтальной коры и мышечной ткани. Так, мышечная ткань человеческой линии накапливала изменения в 8 раз быстрее, чем в линии шимпанзе. Этот неожиданный результат открывает новую страницу в обсуждении эволюции человека, его внешности и поведения.

Мы уже знаем, что на пути от обезьяноподобного предка к современному человеку в геноме изменилось всего около 1,5% нуклеотидных последовательностей (а поскольку из 20–25 тыс. активных генов человека менее 1,5% кодируют белки, то эволюционировали направленно в сторону человечека разумного всего десяток-другой белок-кодирующих генов). И именно эти полтора процента сделали нас людьми — болтливыми «голыми обезьянами», способными брать интегралы, рисковать жизнью ради высоких идеалов, просиживать сутками без движения за компьютером... Как ни крути, а мы и внешне, и поведением заметно отличаемся от своих предков. По фенотипу человек сильнее отличается от своих многоюродных обезьяньих родичей, человекообразных обезьян, чем по генотипу.

Хотя справедливо считается, что генотип напрямую связан с фенотипом, но всё же между ними имеется еще одно значимое звено — метаболиты (небольшие молекулы, включающие аминокислоты, липиды, сахара, нуклеотиды, витамины и др.). Они синтезируются в ходе реализации метаболических путей — читай, в ходе работы генов, — а уже на основе комплекса метаболитов формируются собственно клетки и их производные. Это промежуточный этап между записанной в генах информацией и живым организмом.

Понятно, что комплекс метаболитов должен отражать уровень экспрессии генов в тканях, но эта зависимость не обязательно прямая. Комплекс метаболитов, или метаболом, — это сложная химическая система, где одни вещества влияют на другие. Их взаимовлияние порой трудно предсказать. В этом мощном химическом фильтре, или буфере, иногда оказываются действенными незначительные количества нового вещества, тогда как другое может не проявиться и в высоких концентрациях. Так что один ген даже с низким уровнем экспрессии может сильнее проявиться в фенотипе, чем ген с высоким уровнем экспрессии.

Большая международная группа специалистов из научных лабораторий Германии (Max Planck Institute for Evolutionary Anthropology), Китая (CAS-MPG Partner Institute for Computational Biology), США (The Department of Anthropology, The George Washington University), Японии (Institute for Advanced Biosciences) и других стран и институтов поставила задачу изучить комплексы метаболитов (метаболомы) у нескольких видов млекопитающих, включая человека. Важно было составить представление об эволюции на уровне метаболомов — этого промежуточного звена, связывающего гены и внешние признаки (фены).

В добавление к человеку они выбрали еще три вида животных — мышь, макаку и шимпанзе. Их отделяет от человека соответственно 130, 45 и 6 миллионов лет эволюции. На уровне транскриптомов различия между ними соответствуют времени расхождения их предковых линий. В частности, это подтверждают проведенные авторами анализы транскрипотомов у макаки, шимпанзе и человека. В соответствии со временем расхождения разница между транскриптомами макаки и линии человекообразных больше, чем между транскриптомами шимпанзе и человека.

Доля генов с измененным уровнем экспрессии в линии приматов (макак и общего предка шимпанзе и человека — серый цвет, шимпанзе — оранжевый, человека — красный). «Измененными» считались те количества, которые попали в крайние 5% дисперсии. Рассчитано с учетом 17 913 транскриптов, общих для всех трех видов; сравнение проведено отдельно для разных тканей: мышечной, почки (коркового вещества), суммарно всего мозга, отдельно для коры мозжечка, зрительной коры, префронтальной коры. Видно, что изменения на уровне транскриптомов во всех тканях примерно одинаковы. Рисунок из дополнительных материалов к обсуждаемой статье

Авторы с помощью многочисленных взаимоподтверждающих технологий определили около 10 тысяч метаболитов у выбранных 4 видов животных. Для разных тканей (скелетных мышц, коркового вещества почки, суммарно всего мозга, отдельно для коры мозжечка, зрительной коры, префронтальной коры) были получены свои количественные оценки. Они выяснили, что для каждого вида характерен свой специфичный набор метаболитов в разных тканях (возраст и пол особой роли не играют). Это означает, что если суммировать метаболомы разных тканей для каждого вида, то получится «средняя температура по больнице», то есть имеет смысл сравнивать метаболомы разных видов в разных типах тканей по отдельности. Так и сделали: оценили тканеспецифичные различия метаболомов в разных эволюционных линиях — мыши и общего предка всех приматов, макаки и общего предка человекообразных, шимпанзе и человека.

Слева: доля метаболитов, концентрации которых специфически отличаются в конкретной эволюционной линии: линии человека (красный цвет) и шимпанзе (оранжевый), линии человекообразных обезьян, включая человека и макак (серый), мыши и приматы (синий). Справа: зависимость между видоспецифичными отклонениями в метаболизме и временем разделения эволюционных линий (то есть темпы накопления метаболических изменений в разных тканях). Регрессия построена для трех видов животных — мышей, шимпанзе и макак, их данные показаны кружками; на них наложены соответствующие данные по человеческому метаболизму (цветные звездочки; PFC — префронтальная кора, V1 — зрительная кора, CBC — кора мозжечка, cortex — объединенные данные по зрительной и префронтальной коре, brain — вместе для всех отделов коры). Хорошо видно, как сильно ускорены темпы накопления изменений в метаболизме префронтальной коры и мышц. Рисунок из синопсиса к обсуждаемой статье

При сравнении выяснились интересные и неожиданные факты. Во-первых, оказалось, что отличия метаболомов у выбранных четырех видов распределены по тканям чрезвычайно неравномерно. В одних тканях отличия более или менее предсказуемые, то есть примерно соответствуют времени расхождения линий, в других они резко выше ожидаемого. Для транскриптомов таких тканеспецифичных особенностей не выявилось. Попросту говоря, метаболом не подобен транскриптому. Тканеспецифичные различия четко проявляются в линии приматов, тогда как у мыши доля специфичных метаболитов в разных тканях примерно одинакова. Во-вторых, удивила конкретика этих различий. Комплекс метаболитов зрительной коры мозга и почек невелик, он соответствует относительно недавнему времени ответвления человеческой линии от общего ствола человекообразных. Зато самые сильные изменения претерпели метаболомы префронтальной коры головного мозга и мышечной (!) ткани. Переводя этот вывод на язык фенотипа, быстрее всего эволюционировали эмоции человека и его внешность (общий габитус).

Это означает, что на фоне предсказуемых темпов накопления изменений в почках и ряде отделов мозга метаболизм мышечной ткани и префронтальной коры мчался с невероятной скоростью. Получилось, что метаболизм префронтальной коры человека за свои 6 миллионов лет набрал столько же различий, сколько и мышь, копившая изменения 130 миллионов лет. По сравнению с шимпанзе метаболизм человеческой префронтальной коры набирал изменения в 4 раза быстрее. Но метаболизм мышечной ткани человека мчался еще быстрее! За 6 миллионов лет он изменился в полтора-два раза сильнее, чем метаболизм в мышцах у мыши за 130 миллионов лет! А по сравнению с шимпанзе он накапливал изменения примерно в 8 раз быстрее.

Гипотетически этот неожиданный результат можно истолковать двояко. С одной стороны, метаболизм сильно зависит от образа жизни и диеты, то есть от внешних факторов. Если обезьяну кормить так же, как и современного человека, устроить ей соответствующий физический (большей частью неподвижный и стрессовый) образ жизни, то, возможно, изменится и ее метаболизм. С другой стороны, разница в метаболизме может отражать и эволюционные усилия, затронувшие, в первую очередь, префронтальную кору и скелетные мышцы.

Чтобы прикинуть вклад этих двух факторов, были поставлены дополнительные эксперименты. Влияние внешних условий изучили на макаках: их на два месяца поместили в маленькие клетки (стрессы и неподвижность) и/или кормили человеческой пищей, богатой сахарами и углеводами. После этого измерили уровень метаболизма в тканях. Выяснилось, что все эти внешние факторы совсем мало (на доли процента) изменяют тканеспецифичный метаболизм. При этом авторы подчеркивают, что всё же изменения в некоторых случаях отчетливо видны, несмотря на совсем короткое время опыта. Следовательно, если подобные условия окажутся фоновыми, то изменения могут проявиться гораздо сильнее.

Но всё же авторы склоняются ко второй, эволюционной, гипотезе. Известно, что в различных тестах и на разных видах млекопитающих изменения в мозге и мышцах регистрируются сходным образом. Значит, их эволюция тоже может быть скоординирована. Человеческий мозг — это исключительно энергоемкий орган. На его функционирование организм человека тратит около 20% всей своей энергии. Энергетический баланс между разными органами сдвигается: вероятно, мозгу достается то, что раньше, у человекообразных предков, доставалось мышечной ткани. Отсюда сильная потеря мышечного потенциала у человека по сравнению с гориллами и шимпанзе. Отсюда и формирование грацильного скелета, так как мышечная нагрузка на все кости сильно снижается. Это рассуждение выглядит логично, хотя нуждается в дополнительных доказательствах. Доказательства, как показывает эта пионерная работа, могут прийти не из области генетики, а из исследований тканеспецифичных метаболомов.

Источники:
1) K. Bozek et al. Exceptional Evolutionary Divergence of Human Muscle and Brain Metabolomes Parallels Human Cognitive and Physical Uniqueness // PLoS Biology. 2014. 12(5). DOI:10.1371/journal.pbio.1001871.
2) R. G. Roberts. Jocks versus Geeks — the Downside of Genius? // PLoS Biology. 2014. 12(5). DOI:10.1371/journal.pbio.1001872. (Популярный синопсис к обсуждаемой статье.)

Елена Наймарк