Элементы Элементы большой науки

Поставить закладку

Напишите нам

Карта сайта

Содержание
Энциклопедия
Новости науки
LHC
Картинка дня
Библиотека
Видеотека
Книжный клуб
Задачи
Масштабы: времена
Детские вопросы
Плакаты
Научный календарь
Наука и право
ЖОБ
Наука в Рунете

Поиск

Подпишитесь на «Элементы»



ВКонтакте
в Твиттере
в Фейсбуке
на Youtube
в Instagram



Библиотека

 
Максим Кронгауз
«Самоучитель олбанского». Глава из книги


Ли Биллингс
«5 000 000 000 лет одиночества». Глава из книги


А. Панчин
«Сумма биотехнологии». Глава из книги


И. Левонтина
«О чем речь». Главы из книги


А. Захаров
Нейрогастрономия


А. Водовозов
С запахом горького миндаля


В. Власюк
50 лет САО


Ч. Уилан
«Голая статистика». Главы из книги


Интервью М. Гельфанда с С. Шлосманом
«Замечательная статья» значит только то, что она содержит замечательный результат


П. Лекутер, Д. Берресон
«Пуговицы Наполеона». Глава из книги







Главная / Новости науки версия для печати

Компьютерное моделирование мембран, липид-II и покрывало Пенелопы


Липид-II в бактериальной мембране
Липид-II в бактериальной мембране. Серым показаны хвосты липидов, красно-оранжевым — головки, зеленым — липид-II, синим — ионы натрия. Рисунок получен с помощью компьютерного моделирования

Чтобы обмануть многочисленных женихов, добивавшихся ее руки в то время, как Одиссей странствовал по морям, Пенелопа пошла на хитрость. Она объявила, что не может снова выйти замуж, не соткав погребальное покрывало своему свекру Лаэрту. Каждый день она ткала покрывало на глазах женихов и каждую ночь распускала его, когда никто не видел. Так ей удалось протянуть время и дождаться Одиссея.

Огромное количество клеточных процессов напоминают покрывало Пенелопы: те или иные вещества или структуры постоянно синтезируются и в то же время постоянно уничтожаются; тонкий баланс между этими двумя процессами обеспечивает существование клетки и организма в целом.

Взять хотя бы клеточную стенку, которая снаружи обволакивает бактериальные клетки и защищает их от всевозможных угроз из внешнего мира. В бактериальной клетке постоянно и одновременно идут два процесса: синтез этой стенки и ее разрушение. В результате стенка все время обновляется и обеспечивает бактерии качественную защиту. В этой статье мы поговорим об одном из липидов мембраны бактерий, липиде-II, который критически необходим для синтеза клеточной стенки. Этот липид, как челнок в ткацком станке Пенелопы, снует между внутренней и наружной поверхностями мембраны, поднося к клеточной стенке «строительные блоки», из которых она состоит. Также здесь будет рассказано о том, как с помощью компьютерного моделирования биомолекул удалось выяснить некоторые интимные закономерности существования липида-II.

Все живые существа состоят из огромного числа разнообразных молекул. Эти молекулы между собой взаимодействуют, разрушаются, синтезируются, меняют конформацию, перемещаются — одним словом, живут своей бурной молекулярной жизнью, обеспечивающей жизнь организма в целом. Поэтому нечего даже и говорить, как важно для биологии изучать тонкие взаимодействия между молекулами. Существует несколько методологических подходов к достижению этой цели.

    1. in vivo (переводится как «в живом»). Можно взять живой организм и посмотреть, что творят там те или иные молекулы. С одной стороны, это — изучение молекулярных взаимодействий в условиях, максимально приближенных к боевым, и полученные результаты, скорее всего, будут иметь самое прямое отношение к тому, что происходит с молекулами в организме на самом деле. С другой стороны — это дорого (нужно разоряться на подопытных животных, на оборудование, на зарплату квалифицированных специалистов), долго и не всегда дает однозначный результат. Последнее связано с тем, что слишком уж много в живой системе разнообразных молекул, и четко проследить судьбу всего нескольких из них, как правило, невозможно, поскольку нельзя учесть все влияния, которым они могут подвергнуться.

    2. in vitro («в стекле», то есть в пробирке). Можно взять не целый организм, а культуру клеток, либо только сами интересующие нас молекулы и, поместив их в пробирку или в чашку Петри, попытаться с помощью различных экспериментов выяснить, как молекулы общаются между собой. Это, как правило, дешевле и быстрее предыдущего способа, но результат дает довольно грубый, потому что законы существования клеток в культуре отличаются от таковых для клеток живого организма, а «голые» молекулы в пробирке и вовсе могут вести себя совершенно неподобающим образом (отнюдь не так, как в живой системе).

    3. И наконец, in silico («в кремнии», то есть на компьютере, поскольку кремниевые полупроводники играют важную роль в работе компьютеров). Можно провести всё исследование на компьютере: задать свойства каждой молекулы с помощью специальных компьютерных программ и физических моделей, а затем рассчитать, что случится с этими молекулами в тех или иных ситуациях. Это самый дешевый, самый быстрый и самый грубый способ из всех описанных: мы совершенно точно не учтем всех тонкостей молекулярных взаимоотношений, зато сможем «малой кровью», не тратя много времени и денег, выяснить хотя бы приблизительные закономерности, которые потом проверим in vitro и in vivo. Кроме того, многие молекулярные нюансы вообще никак нельзя изучить, кроме как рассчитав на компьютере. Этому подходу (а точнее, вычислению с его помощью свойств липидных мембран) была посвящена лекция профессора Романа Гербертовича Ефремова на Зимней школе Современная биология и биотехногии будущего, прошедшей при поддержке Российской венчурной компании, Фонда «Династия» и РФФИ зимой 2013 года. И именно с помощью данного подхода и были выяснены некоторые закономерности поведения в мембране липида-II, описанные в статье группы Ефремова, опубликованной недавно в журнале Scientific reports. Поэтому сейчас мы поговорим об этом поподробнее. Но сначала вспомним, что же такое клеточная мембрана.

Мембрана

Цитоплазма клетки — это водный раствор различных (и очень разнообразных) веществ. Чтобы эти вещества не «растеклись», не разбежались в разные стороны, их надо отгородить от окружающего мира какой-то «загородкой», за которую они пройти не могут или же проникают с большим трудом. Роль такой загородки и играет липидная мембрана. И вот как ей это удается.

Молекула липида (рис. 1) состоит из: а) полярной (то есть растворимой в полярных растворителях, например, в воде) головки и б) одного или нескольких неполярных (не несущих заряда и нерастворимых в воде, зато растворимых в таких же незаряженных, неполярных растворителях) хвостов.

Рис. 1. Структура липидов мембраны. Фосфолипиды, основные компоненты клеточных мембран, состоят из полярной головки, которая через остаток фосфорной кислоты  соединена с многоатомным спиртом, к которому присоединены длинные остатки жирных кислот

Рис. 1. Вот какие разнообразные бывают липиды. Структура их модульная — то есть они состоят из головок, хвостов и промежуточных сегментов в разных сочетаниях, что обеспечивает их многообразие. Фосфолипиды, основные компоненты клеточных мембран, состоят из полярной головки (розовая), которая через остаток фосфорной кислоты (зеленый) соединена с многоатомным спиртом (голубой), к которому присоединены длинные остатки жирных кислот (оранжевые). Хвосты неполярные и нерастворимы в воде, головки же — наоборот, полярные и в воде растворимые. Такая структура липидов обеспечивает слоистое строение мембраны. Изображение из статьи А. Чугунова Липидный фундамент жизни на сайте biomolecula.ru

Головки липидов в силу своей «любви» к воде большей частью повернуты к наружным поверхностям мембраны, туда, где как раз и находится водная среда с растворенными в ней веществами. Хвосты же, ввиду своей «водобоязни» (или гидрофобности), прячутся в середине мембраны (там, где вода до них не доберется), образуя ее центральный гидрофобный слой (слоистая структура мембраны показана на заглавном рисунке к этой статье, а также на рисунках 2 и 3).

Рис. 2. Примеры полноатомных моделей липидного бислоя  и мицеллы.

Рис. 2. Примеры полноатомных моделей липидного бислоя (слева) и мицеллы (справа). Зеленым цветом показаны гидрофобные хвосты липидов, красно-оранжевым — гидрофильные головки, синим — противоионы Na+, розовым — молекулы воды. Изображение из слайдов к лекции Р. Г. Ефремова на Зимней школе

Если вдруг молекула воды или какого-нибудь полярного (растворимого в воде) вещества попробует пробраться через липидную мембрану, ничего у нее не выйдет: за исключением очень редких случаев, она не сможет пройти через слой неполярных липидных хвостов, поскольку нерастворима в нем. Таким образом, тоненькая липидная пленка оказывается «крепостной стеной», обеспечивающей целостность клетки и не позволяющей цитоплазме растечься из этой клетки куда попало.

Рис. 3. Пример крупнозернистой модели липидного бислоя, образованного липидами палмитоилолеоилфосфатидилэтаноламином (ПОФЭ) и пальмитоилолеилфосфатидилглицерином (ПОФГ) и полноатомная модель того же бислоя.

Рис. 3. Пример крупнозернистой модели липидного бислоя, образованного липидами палмитоилолеоилфосфатидилэтаноламином (ПОФЭ) и пальмитоилолеилфосфатидилглицерином (ПОФГ) (слева) и полноатомная модель того же бислоя, приведенная для сравнения (справа). Зеленым цветом показаны молекулы ПОФЭ, красным — ПОФГ, розовым — воды, а оранжевым — ионы натрия. Видно, что крупнозернистая модель не такая подробная, как полноатомная. Изображение из слайдов к лекции Р. Г. Ефремова на Зимней школе

Головки липидов могут быть самыми разными — крупными и мелкими, анионными (заряженными отрицательно), катионными (заряженными положительно) или цвиттерионными (имеющими в составе одновременно и положительно, и отрицательно заряженные группы). Хвосты тоже могут быть самыми разными — длинными и короткими, ненасыщенными (имеющими двойные связи между атомами углерода) и насыщенными (таких связей не имеющими). И каждое свойство головок и хвостов липидов накладывает отпечаток на характеристики мембраны. Например, насыщенные хвосты делают мембрану жестко структурированной, а ненасыщенные — наоборот, более жидкой и имеющей менее выраженную структуру. В результате из-за различного липидного состава мембраны разных клеток могут обладать совершенно разными свойствами. И вот мы, наконец, подошли к тому, как изучать эти свойства с помощью компьютерного моделирования.

Как изучать мембрану in silico

Есть несколько типов компьютерных моделей мембраны — от самых простых и грубых до тонких и подробных, но требующих гораздо более серьезных расчетов. Рассмотрим некоторые из них.

По сути дела, мембрана — это такой слоеный пирог. Его «начинка» — это гидрофобный (неполярный) слой липидных хвостов. С двух сторон от него располагаются гидрофильные (полярные) головки липидов, а снаружи от этих слоев находятся области связанных с головками молекул воды — это граница раздела неполярной и полярной сред. И наконец, самое наружное положение занимает полярная водная среда. При компьютерном моделировании этой системы можно в первом приближении, не углубляясь в подробности, задать некие характеристики для соответствующих слоев — неполярного, промежуточного и полярного — и просчитать, как будет вести себя получившаяся система в той или иной ситуации. То есть мы как бы «не говорим» компьютеру, что наша мембрана состоит из множества молекул липидов и воды, а сообщаем только, что она слоистая, и задаем свойства слоев. Мембранные модели такого типа называются неявно заданными и дают очень приблизительные результаты, зато и работают они достаточно быстро, а полученные данные можно проверить потом на других, более сложных и подробных моделях. Кроме того, при тщательной калибровке такие модели способны дать вполне адекватную картину — с учетом всех сделанных упрощений, конечно!

Можно удариться в другую крайность и создать модель, в которой в расчетах будут задействованы все атомы молекул липидов и воды для какого-то небольшого участка липидного бислоя. Такие модели называются полноатомными (рис. 2). Компьютерное моделирование в этом случае занимает гораздо больше времени, чем в случае неявно заданных систем, зато результаты получаются ближе к реальности. Основной алгоритм расчета при изучении подобных моделей, состоящих из набора взаимодействующих частиц, — классическая молекулярная динамика (МД).

Есть и промежуточный вариант — можно задать в модели не отдельные атомы молекулы липида, а целые группы атомов, обладающие определенными свойствами. Иными словами, мы как бы обрисовываем мембрану широкими мазками — несколько группировок атомов определяют гидрофильные свойства головки липида, другие несколько — гидрофобные свойства его хвоста. Такие модели называются «крупнозернистыми» (Coarse-grain); их обсчет требует намного меньше машинного времени по сравнению с полноатомными, а результат оказывается ближе к реальности, чем для неявно заданных моделей (рис. 3).

Помимо «натуральных» бислоев, можно обсчитывать и довольно «искусственные» образования — мицеллы (рис. 2, справа) и бицеллы. Это структуры, в которые собираются молекулы липидов, будучи предоставлены в растворе самим себе. На первый взгляд, в компьютерном моделировании таких структур нет никакого смысла, потому что они имеют весьма слабое отношение к реальной мембране. Однако это не так. Дело в том, что для изучения мембран различными «жизненными», некомпьютерными способами, например с помощью ЯМР-спектроскопии, используются именно мицеллы (Micelle) и бицеллы. Поэтому, сличив результаты компьютерного моделирования мицелл и бицелл со спектроскопическими данными, можно узнать, насколько близкое отношение компьютерная модель имеет к реальной жизни, и «откалибровать» эту модель в случае необходимости.

Еще один алгоритм компьютерного исследования мембран называется методом молекулярного гидрофобного потенциала (МГП). С помощью такого метода строится своеобразная «карта» гидрофобных свойств молекулы, на которой показаны участки большей или меньшей ее гидрофобности. Посмотрев на такую карту, можно понять, какая часть молекулы будет находиться только в водной среде, а какая, наоборот, кроме липидной среды ни на что не согласна (пример такой карты для молекулы лантибиотика низина показан на рис. 7). Можно строить карты не только для отдельных молекул, но и для целых участков мембран; такая карта поверхности мембраны показана на рисунке 6. О том, как именно строятся такие модели, подробнее рассказано в разделе «Как рассчитать гидрофобность теоретически?» статьи Антона Чугунова «Физическая водобоязнь».

А теперь перейдем, наконец, к более предметному разговору, вспомним про липид-II, о котором было рассказано во вступлении к данной статье, и посмотрим, как компьютерное моделирование мембраны помогло разобраться, что происходит с этим липидом в мембране бактерий.

Липид-II и почему он так важен

Как известно, бактерии окружены пептидогликановой (то есть состоящей из белков, обильно обвешанных углеводными остатками) клеточной стенкой, которая обволакивает бактерию снаружи и защищает ее от всевозможных перипетий внешнего мира. Липид-II (рис. 4) — один из липидов плазматической мембраны бактерий — занимается тем, что переносит пептидогликановые «строительные блоки», из которых состоит эта клеточная стенка, с внутренней стороны мембраны (где они синтезируются) на наружную (где встраиваются в клеточную стенку). Липид-II — молекула дефицитная: у грамположительных бактерий с толстой клеточной стенкой есть около 200 000 молекул липида-II на одну клетку, у грамотрицательных, у которых стенка гораздо тоньше, — всего около 2 000. Из-за того что этого липида в клетке так мало, он становится «бутылочным горлышком», узким местом синтеза бактериальной стенки; заблокировав его, можно нарушить этот синтез и лишить бактерию клеточной стенки, а, значит, и всяких шансов на выживание. Отдельным плюсом липида-II для разработчиков лекарств является консервативность его химической структуры: можно не бояться, что хитрые бактерии изменят эту молекулу так, что она будет неуязвима для придуманного против нее оружия, как это часто бывает в случае с белковыми мишенями лекарств, которые быстро мутируют, «уворачиваясь» от нацеленных на них лекарств.

Рис. 4. Структура липида-II и схема синтеза бактериальной клеточной стенки

Рис. 4. А — структура липида-II. У этой молекулы есть длинный, одиннадцатичленный, изопренольный хвост, через два фосфорных остатка соединенный со «строительным блоком» бактериальной клеточной стенки — двумя аминосахарами (N-ацетилглюкозамином, GlcNAc, и N-ацетилмураминовой кислотой, MurNAc) и короткой пентапептидной цепочкой. B — схема синтеза бактериальной клеточной стенки. Липид-II не до конца изученным способом (очевидно, с помощью каких-то ферментных комплексов) переправляет пептидогликановый строительный блок с внутренней стороны мембраны на наружную, где этот блок встраивается в клеточную стенку, а изопренольный хвост возвращается назад на внутреннюю часть мембраны, подхватывает там новый пептидогликановый блок, и цикл повторяется заново. Изображение из обзора Eefjan Breukink, Ben de Kruijff. Lipid-II as a target for antibiotics  // Nature Reviews Drug Discovery, 2006

Существует особый класс антибиотиков под названием лантибиотики (Lantibiotics), которые как раз и занимаются избирательной блокировкой липида-II. Чтобы разрабатывать новые, более эффективные лантибиотики, надо понять, каким именно образом они «выключают» липид-II (данного липида в мембране ничтожное количество, и удивительно, как лантибиотики умудряются выловить его среди множества других молекул). И вот в этом, по крайней мере, на первых этапах, нам и может помочь компьютерное моделирование мембраны.

В данном исследовании использовали полноатомную модель бактериальной мембраны грамположительной бактерии. Вообще такая мембрана состоит из огромного числа разнообразных липидов, и просчитывать их все нецелесообразно из-за бесконтрольного увеличения сложности системы. Поэтому для упрощения работы (и, к сожалению, огрубления результатов) в компьютерной модели используют только два наиболее распространенных в данной мембране липида — пальмитоилолеилфосфатидилглицерин (ПОФГ; этот липид анионный, то есть имеет отрицательно заряженную головку) и палмитоилолеоилфосфатидилэтаноламин (ПОФЭ; этот липид цвиттерионный, то есть его головка несет и положительно, и отрицательно заряженные группы). Соотношение этих липидов составляло 3:1, что характерно для мембран грамположительных бактерий, несущих суммарный отрицательный заряд, а сама модель мембраны сокращенно называлась ФГ/ФЭ.

Первым делом исследователи посмотрели, как липид-II располагается в мембране. Выяснилось следующее (рис. 5). Пирофосфатная группа этого липида имеет более или менее строго заданное положение в пространстве: она находится на границе между водной средой и мембраной. Головка липида, содержащая «строительный блок» для клеточной стенки, плавает снаружи от мембраны в водной среде. Хвост же болтается внутри мембраны, принимая иногда самые причудливые положения. С практической точки зрения это означает, что именно выступающая из мембраны головка может быть тем местом, которое «распознают» и за которое цепляются лантибиотики.

Рис. 5. Возможные положения липида-II в мембране, полученные с помощью компьютерного моделирования молекулярной динамики.

Рис. 5. Возможные положения липида-II в мембране, полученные с помощью компьютерного моделирования молекулярной динамики. A — поперечный разрез мембраны, B — вид с внеклеточной стороны. Серые шарики — граница воды и липидной мембраны; молекулы фосфолипидов для ясности не показаны. Пирофосфатная группа липида-II (черный) имеет самое стабильное положение и располагается на границе водной среды и мембраны. Хвост (песочный), наоборот, очень подвижен, болтается внутри мембраны и может принимать самые причудливые положения. Остатки сахаров (MurNAc — красный, GlcNAc — оранжевый) расположены в водной среде вблизи мембраны и относительно подвижны; пентапептидная цепочка (ее аминокислоты показаны зеленым, голубым, синим, фиолетовым и пурпурным) еще подвижнее, и ее С-конец (показан розовыми шариками) может принимать самые разные положения в водной среде. Таким образом, кончик пентапептидной цепочки больше всего общается с водной средой и, как зонтик, загораживает от воды оставшуюся часть головки. Изображение из обсуждаемой статьи A. Chugunov et al. Lipid-II forms potential «landing terrain» for lantibiotics in simulated bacterial membrane, Scientific reports, 2013

Вообще, липид-II «наводит шороху» в ФГ/ФЭ мембране: головка его бугорком возвышается над поверхностью липидного бислоя, и даже на некотором отдалении от этой молекулы структура мембраны оказывается нарушена. К тому же, головка в силу своей полярности образует водородные связи с полярными головками фосфолипидов (особенно важную роль при этом играет пирофосфатная группа головки), а положительно заряженный остаток лизина на головке к тому же электростатически притягивает отрицательно заряженные участки окрестных липидов. В результате липид-II как бы «стягивает» на себя окрестные фосфолипидные молекулы. Хвост же, вертясь и крутясь внутри гидрофобного слоя, нарушает его структуру. В результате образуется паттерн, по форме похожий на океанский атолл: в середине его находится островок гидрофильности вокруг головки липида-II, а по краям — подковообразный гидрофобный участок, образованный за счет деятельности хвоста липида (рис. 6). Причем хвост, по-видимому, играет ведущую роль в образовании этого «атолла», поскольку усеченный липид-II с отрезанным хвостом никакого атолла образовать не может, а вот липид-III, который представляет из себя липид-II с отрезанной головкой, похожую структуру все же образует. Надо, конечно, сказать, что и без липида-II мембрана время от времени показывает некие нарушения структуры, но с липидом-II эти нарушения более стабильные и долгоживущие.

Рис. 6. Липид-II в бактериальной мембране, образующий гидрофильный «атолл».

Рис. 6. Липид-II в бактериальной мембране образует гидрофильный «атолл». Карты молекулярного гидрофобного потенциала (МГП), которые показывают, что при появлении липида-II в модели ФГ/ФЭ-мембраны на этой мембране появляется подковообразный участок гидрофобности (коричневый), в середине которого находится гидрофильная область (голубая). Вся вместе эта структура напоминает океанский атолл. Синими кружками показаны атомы фосфора в ПОФГ, а зелеными — в ПОФЭ. Различные части липида-II показаны следующим образом: желтые треугольники — хвост, оранжевые кружочки — атомы фосфора, голубые кружочки — остатки сахара, а розовые кружочки — аминокислотные остатки. А — ФГ/ФЭ мембрана без липида-II, В — ФГ/ФЭ мембрана с липидом-II. Изображение из обсуждаемой статьи A. Chugunov et al. Lipid-II forms potential «landing terrain» for lantibiotics in simulated bacterial membrane, Scientific reports, 2013

Судя по всему, такие изменения структуры мембраны играют определенную роль при взаимодействии липида-II с лантибиотиками (рис. 7). Например, даже липид-III (на который лантибиотикам буквально некуда сесть в связи с отсутствием у него головки) в состоянии связываться с одним из лантибиотиков — низином; судя по всему, происходит это именно за счет взаимодействий низина с «атоллом», образовавшимся на мембране благодаря хвосту липида-III. Можно предположить, что в нормальных условиях, когда за липидом-II не охотится никакой лантибиотик, атолл необходим для распознавания липида-II ферментными комплексами, участвующими в его транспорте или в синтезе клеточной стенки.

Рис. 7.«Пирофосфатная клетка» — структура, возникающая, когда лантибиотик низин «вцепляется» в липид-II.

Рис. 7. «Пирофосфатная клетка» — структура, возникающая, когда лантибиотик низин «вцепляется» в липид-II. Гидрофобная поверхность молекулы низина показана коричневым, а гидрофильная — голубым цветом. «Скелет» низиновой молекулы показан палочками внутри поверхности. Палочками снаружи поверхности показан фрагмент молекулы липида-II. Толстые палочки обозначают те области липида-II и низина, которые, по-видимому, играют решающую роль во взаимном распознавании этих молекул. Видно, что пространственные гидрофобные свойства низина повторяют таковые для «атолла», образующегося на бактериальной мембране вокруг молекулы липида-II: в середине находится гидрофильная (голубая), а по краям — гидрофобная (коричневая) области. Это может говорить о том, что «атолл» важен для распознавания липида-II лантибиотиками: они как бы «налипают» на атолл, сцепляясь с ним и гидрофобными, и гидрофильными областями, и за счет этого «ловят» липид-II. Это хорошее объяснение того, как лантибиотикам удается обнаружить столь редко встречающуюся молекулу среди множества других, казалось бы, на нее тоже похожих. Изображение из статьи A. Chugunov et al. Lipid-II forms potential «landing terrain» for lantibiotics in simulated bacterial membrane, Scientific reports, 2013

Для сравнения исследователи решили посмотреть, как ведет себя липид-II в мембране другого типа, цвиттерионной, образованной липидом пальмитоилолеилфосфатидилхолином (ПОФХ) и более соответствующей мембранам эукариот, нежели бактерий. На головках ПОФХ нет доноров водородных связей; из-за их отсутствия связь между головками слабее, чем в ФГ/ФЭ мембране, и поэтому ПОФХ-мембрана более жидкая и хуже структурированная.

И липид-II в такой мембране ведет себя куда более прилично и скромно. Головка его гораздо меньше выступает над поверхностью мембраны — не с кем образовать водородные связи, да и сама мембрана слишком жидкая и подвижная, в которой проще «утонуть», чем «высунуться». А главное — в ПОФХ-мембране липид-II не образует того амфифильного атолла, гидрофильного посередине и гидрофобного по краям, который так характерен для его поведения в ФГ/ФЭ-мембране. Видимо, это, опять же, связано с тем, что ПОФХ-мембрана более жидкая, подвижная и менее структурированная: хотя там часто случается, что гидрофобный участок выплескивается в гидрофильный слой, но такие изменения мимолетны; липид-II не может стабильно изменить поведение этой мембраны, и его присутствие в ней оказывается практически незаметным (ну, по крайней мере, по сравнению с присутствием в ФГ/ФЭ). Это говорит о том, что свою роль липид-II может выполнять только в «родной» бактериальной мембране, а очутившись в «чуждой» мембране с другим характером, он будет вести себя совершенно иначе и не сможет, видимо, распознаваться нужными ферментными комплексами и правильно выполнять свою функцию.

Подведем итог

А теперь в одном абзаце опишем выявленные взаимодействия.

Всё начинается с того, что липид-II нарушает структуру окрестной мембраны, создавая атоллоподобный участок, в центре которого находится гидрофильная, а по краям — гидрофобная области. Лантибиотики, судя по всему, имеют сходный паттерн распределения гидрофобности; попав на бактериальную мембрану, лантибиотик прилипает к тому месту, которое «близко ему по духу» (то есть как раз на возникший вокруг липида-II атолл), прикрепляется к липиду-II, блокирует его, нарушая таким образом синтез клеточной стенки, и этим убивает бактерию. Предполагаемый механизм начальных стадий распознавания лантибиотиками бактериальной мембраны, если он верен, может стать важной ступенькой в пути к дизайну новых (л)антибиотиков, лишенных бремени резистентности, уже не одно десятилетие довлеющего над антибиотиками XX века.

Предстоит еще проверить эту теорию in vitro и in vivo, но пока что она выглядит элегантно и правдоподобно. Мы же с вами немного разобрались в одном из того бесконечного числа процессов, которые обеспечивают существование клетки. Но всегда надо помнить, что помимо этого процесса в клетке происходит множество других, и покрывало Пенелопы ткется и распускается постоянно.

Источники:
1) Лекция Р. Г. Ефремова на Зимней школе «Молекулярная биология и биотехнологии будущего».
2) Anton Chugunov, Darya Pyrkova, Dmitry Nolde et al. Lipid-II forms potential «landing terrain» for lantibiotics in simulated bacterial membrane // Scientific Reports. 2006. V. 3. Article number: 1678.
3) Eefjan Breukink and Ben de Kruijff. Lipid-II as a target for antibiotics // Nature Reviews Drug Discovery. 2006. V. 5. P. 321–323.

См. также:
1) Антон Чугунов. Физическая водобоязнь, «Биомолекула», 16.01.2013.
2) Антон Чугунов. Липидный фундамент жизни, «Биомолекула», 22.01.2012.
3) Антон Чугунов. Компьютерные игры в молекулярную биофизику биологических мембран, «Биомолекула», 23.10.2010.

Вера Башмакова

Комментарии (3)



Последние новости: БиоинформатикаБиохимияВера Башмакова

14.06
Полиплоидность предков эукариот — ключ к пониманию происхождения митоза и мейоза
7.06
Индийская община Бней-Исраэль не может быть одним из десяти потерянных колен
8.02
Генеалогия белков свидетельствует о позднем приобретении митохондрий предками эукариот
28.04
Ферментативная реакция Дильса–Альдера: на уроке у Природы
24.03
Цианосульфидный протометаболизм — верный путь к земной жизни
19.03
Тепловой поток через открытую пору способствует непрерывной репликации нуклеиновых кислот и отбору более длинных цепочек
27.02
Рибосома могла быть мостиком между доклеточной и клеточной жизнью
17.10
Нобелевские премии — 2014
17.06
Как белок нетрин подсказывает аксонам, куда им расти
10.06
Рыбы чуют, как дышат черви

Научная картинка дня


Новости науки по темам: антропология, археология, астрономическая научная картинка дня, астрономия, биология, биотехнологии, генетика, геология, затмения, информационные технологии, космос, лингвистика, математика, медицина, нанотехнологии, наука в России, наука и общество, Нобелевские премии, палеонтология, Первое апреля, психология, технологии, физика, химия, эволюция, экология, энергетика, этология

Новости науки по авторам: Валентин Анаников, Дарья Баранова, Вера Башмакова, Александр Бердичевский, Максим Борисов, Варвара Веденина, Александр Венедюхин, Михаил Волович, Михаил Гарбузов, Алексей Гиляров, Дмитрий Гиляров, Сергей Глаголев, Евгений Гордеев, Николай Горностаев, Владимир Гриньков, Дмитрий Дагаев, Юрий Ерин, Анастасия Еськова, Дмитрий Жарков, Андрей Журавлёв, Дмитрий Замолодчиков, Игорь Иванов, Вячеслав Калинин, Павел Квартальнов, Мария Кирсанова, Дмитрий Кирюхин, Александр Козловский, Юлия Кондратенко, Артем Коржиманов, Ольга Кочина, Виталий Кушниров, Иван Лаврёнов, Алексей Левин, Андрей Логинов, Сергей Лысенков, Лейла Мамирова, Александр Марков, Мария Медникова, Вадим Мокиевский, Григорий Молев, Тарас Молотилин, Марат Мусин, Максим Нагорных, Елена Наймарк, Алексей Опаев, Петр Петров, Александр Пиперски, Константин Попадьин, Сергей Попов, Роман Ракитов, Татьяна Романовская, Александр Самардак, Александр Сергеев, Андрей Сидоренко, Виктория Скобеева, Даниил Смирнов, Дарья Спасская, Любовь Стрельникова, Алексей Тимошенко, Александр Токарев, Мария Шнырёва, Сергей Ястребов, Светлана Ястребова

Новости науки по месяцам: 2016 VI, V, IV, III, II, I  2015 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2014 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2013 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2012 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2011 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2010 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2009 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2008 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2007 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2006 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I  2005 XII, XI, X, IX, VIII, VII, VI, V, IV, III, II, I 

Новости науки почтой (рассылка на Subscribe.ru):

 


Где еще почитать научные новости: «Биомолекула», «Вокруг света», Газета.ру. Наука, «Наука и жизнь», Наука и технологии РФ, «Научная Россия», «Популярная механика», РИА Наука, «Чердак», N+1, Naked Science

 


при поддержке фонда Дмитрия Зимина - Династия