Стало понятнее, как никотин снижает вес

Рис. 1. Цитизин (Cyt) и никотин (Nic) дозозависимо вызывают понижение массы тела (Body weight) у подопытных мышей по сравнению с контрольными, получавшими солевой раствор (Saline). По горизонтальной шкале — время в днях. Изображение из обсуждаемой статьи в Science

Многие курильщики говорят, что курят для того, чтобы держать вес в норме. И действительно — курящие обычно весят меньше некурящих, а когда пытаются бросить — набирают вес. Эффект этот, видимо, связан прежде всего с никотином, поскольку было показано, что никотин снижает аппетит у подопытных животных. Но о том, каков механизм, связывающий употребление никотина с понижением массы тела, пока что было известно мало. Группа ученых из США смогла немного разобраться в этом вопросе.

Никотин — агонист ацетилхолина. Это означает, что он как бы «притворяется» ацетилхолином, когда садится на соответствующие рецепторы. Рецепторы доверчиво раскрываются, и сквозь них начинают идти ионные токи, а из-за этого меняется мембранный потенциал клеток, что влечет за собой соответствующие изменения в нервной системе. Логично предположить, что влияние никотина на пищевое поведение связано именно с его воздействием на холинорецепторы.

Исследователи решили проверить это предположение. Первое, что им удалось выяснить, — что никотин (а также более селективный агонист одного из подвидов никотинового холинорецептора цитизин) понижают привес, массу жира и потребление пищи у подопытных мышей (см. рис. 1).

Это был предсказуемый результат. Теперь перед учеными встал следующий вопрос. Никотиновые холинорецепторы встречаются и в центральной, и в периферической нервной системе. С действием на какую из этих систем (или на обе?) связан данный эффект никотина и цитизина?

Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи использовали антагонисты холинорецепторов (то есть блокаторы, которые закупоривают рецепторы и не пропускают сквозь них ионные токи). Один из этих антагонистов работал только в центральной нервной системе, а второй — только в периферической. Обусловленная цитизином потеря аппетита пропадала только под действием центрального антагониста (см. рис. 2) — значит, исследуемые нами изменения в пищевом поведении регулируются именно центральной нервной системой.

Рис. 2. Влияние цитизина (cytisine) на количество принятой пищи не прекращается под действием периферического антагониста никотиновых холинорецепторов бензосульфоната гексаметония (hexamethonium) и прекращается под воздействием центрального антагониста мекамиламина (mecamylamine). Это говорит о том, что цитизин действует на центральную нервную систему, а не на периферическую. Результат виден и через два часа (after 2 hours) и через сутки (after 24 hours). Saline — солевой раствор. По вертикальной оси — прием пищи в граммах на грамм массы тела подопытных животных. Изображение из обсуждаемой статьи в Science

Круг поисков сужался. В ЦНС один из важных регуляторов пищевого поведения — аркуатное ядро (см. arcuate nucleus) гипоталамуса. Находящиеся в нём проопиомеланокортиновые (ПОМК) клетки являются частью меланокортиновой системы (см. central melanocortin system), имеющей критическое значение в контроле за энергетическим балансом и весом тела. Активация этих клеток уменьшает прием пищи и увеличивает расходование энергии, и наоборот — их «молчание» ведет к ожирению. Показано, что клетки эти экспрессируют холинергические маркеры — а значит, на них может влиять ацетилхолин. Всё это наводит на мысль, что именно через эти клетки никотин и действует на пищевое поведение.

Чтобы проверить эту идею и подробнее изучить механизм, по которому действует никотин, исследователи провели серию экспериментов. Во-первых, они убедились, что ведущую роль в никотиновой анорексии играет один из видов никотиновых холинорецепторов — α3β4 (именно для этого рецептора является агонистом цитизин). Дальше определили, что активация этих рецепторов на проопиомеланокортиновых клетках «включает» их и заставляет посылать сигналы на свои мишени, нейроны второго порядка. Больше того, им удалось определить, что мишенями этими являются клетки паравентрикулярного ядра гипоталамуса, и что проопиомеланокортиновые клетки действуют на них через Mc4r-рецепторы.

Итак, судя по всему, механизм влияния курения на пищевое поведение таков. Никотин «садится» на α3β4-никотиновые холинорецепторы в проопиомеланокортиновых клетках аркуатного ядра. Рецепторы открываются, через них начинается ионный ток, клетки возбуждаются и посылают сигналы дальше, активируя нейроны в паравентрикулярном ядре с помощью Mc4r-рецепторов. Всё это приводит к изменению пищевого поведения, уменьшению аппетита и как следствие — к потере веса (см. рис. 3).

Рис. 3. Предполагаемый механизм влияния никотина на пищевое поведение. В ПОМК-клетках аркуатного ядра (POMC) есть несколько различных никотиновых холинорецепторов (nAChRs), и среди них — рецепторы α3β4. От клеток, на которых находятся эти α3β4-рецепторы, идут проекции к нейронам второго порядка (second order neurons), находящимся в паравентрикулярном ядре (PVN). В обычном состоянии (basal state) в отсутствие никотина (nicotine) α3β4-рецепторы закрыты, соответствующие ПОМК-клетки не посылают сигнал нейронам второго порядка, и организм потребляет пищу на обычном уровне (basal food intake). Если же система активирована никотином (nicotine-activated state), то никотин «садится» на никотиновые холинорецепторы, в том числе и на α3β4. Соответствующие ПОМК-клетки возбуждаются и активируют Mc4r-рецепторы на нейронах второго порядка, в результате чего происходит снижение приема пищи (decreased food intake). Изображение из обсуждаемой статьи в Science

Иными словами, появляется новая «кнопка» для контроля веса — α3β4-никотиновые холинорецепторы. Агонисты этих рецепторов могут помочь курильщикам контролировать вес после того, как они бросают курить, а кроме того, эти агонисты могут стать основой для новых лекарств против ожирения.

Источник: Yann S. Mineur, Alfonso Abizaid, Yan Rao, Ramiro Salas, Ralph J. DiLeone, Daniela Gundisch, Sabrina Diano, Mariella De Biasi, Tamas L. Horvath, Xiao-Bing Gao, Marina R. Picciotto. Nicotine Decreases Food Intake Through Activation of POMC Neurons // Science. 2011. V. 332. P. 1330–1332.

Вера Башмакова