Сероводород — природное сосудорасширяющее средство

Ярко-красные черви-вестиментиферы живут в своих длинных трубках вблизи подводных горячих источников, выносящих из земных недр большие количества сероводорода. Кровь вестиментифер переносит не только кислород, но и сероводород, служащий пищей симбиотическим серным бактериям, которые заменяют червям пищеварительную систему. Кто бы мог подумать, что у млекопитающих сероводород в кровеносной системе тоже выполняет важную физиологическую функцию. Фото с сайта www.ucmp.berkeley.edu

Сероводород — ядовитый газ, придающий тухлым яйцам их характерный запах, — выполняет важную физиологическую функцию в организме млекопитающих, участвуя в регуляции кровяного давления. Фермент цистатионин-гамма-лиаза производит сероводород в стенках кровеносных сосудов. Мыши, лишенные этого фермента, с возрастом начинают страдать гипертонией.

Все живые организмы используют разнообразные химические вещества для регуляции своей жизнедеятельности и передачи всевозможных сигналов (управляющих команд) как внутри клетки, так и между клетками. Каждый физиологический или биохимический процесс, имеющий функциональное значение (например, любая биохимическая реакция, превращающая вещество А в вещество Б) буквально опутан сложной сетью сигнально-регуляторных взаимодействий. Даже у самых простых организмов — бактерий — на одну биохимическую реакцию приходится в среднем 10–20 регуляторных процессов, которые управляют протеканием этой реакции (включают ее и выключают, ускоряют и замедляют в зависимости от ситуации); см.: Н. А. Колчанов. Ловчие сети эволюции.

В роли веществ-регуляторов могут выступать самые разные молекулы: белки и пептиды (например, инсулин и другие белковые гормоны, транскрипционные факторы, G-белки, эндорфины и др.), нуклеиновые кислоты (например, малые регуляторные РНК), нуклеотиды (например, циклический аденозинмонофосфат), аминокислоты и их производные (адреналин, дофамин, глицин и т. д.), стероиды (например, тестостерон и другие половые гормоны). Всё это — органические вещества с более или менее сложными молекулами. Часто для передачи сигналов и регуляции жизненных процессов используются ионы металлов (например, кальция). Синтез всех этих веществ и транспортировка их в разные части организма, естественно, находятся под контролем других биологических регуляторов, так что всё в итоге связывается в огромную сложную сеть регуляторных взаимодействий.

Несколько более экзотично выглядит использование в качестве сигнальных и регуляторных веществ совсем простых молекул, например этилена (H₂C=CH₂), который у растений играет роль самого настоящего гормона (см.: О. Н. Кулаева. Этилен в жизни растений). Но этилен все-таки органическое вещество, хотя и очень простое.

Еще более удивительно, что у млекопитающих, как выяснилось в последние десятилетия, полноправными физиологическими регуляторами могут служить неорганические растворенные газы, а именно угарный газ (CO) и оксид азота (NO).

Статья американских и канадских биохимиков, опубликованная в журнале Science, добавила к этой странной компании еще один газ, которому, казалось бы, совсем уж не место в утонченной и замысловатой паутине сигнально-регуляторных каскадов организма млекопитающих. Как выяснилось, млекопитающие вполне целенаправленно используют для регуляции кровяного давления сероводород (H₂S) — ядовитый газ с резким запахом тухлых яиц, образующийся, в частности, при гниении органики. Но в небольших количествах он, оказывается, весьма полезен для здоровья.

В клетках млекопитающих сероводород вырабатывается ферментом цистатионин-гамма-лиазой (cystathionine gamma-lyase), основная функция которого — производство аминокислоты цистеина из цистатионина (см. рисунок).

Схема реакции превращения цистатионина в цистеин и 2-оксобутаноат. Осуществление этой реакции — одна из основных функций фермента цистатионин-гамма-лиазы. Изображение с сайта www.genome.jp

Однако этот фермент способен катализировать и некоторые другие химические реакции, в том числе — превращение цистеина в пировиноградную кислоту (пируват) с выделением аммиака и сероводорода. До сих пор не было известно, играет ли эта реакция какую-то специальную физиологическую роль, или это просто один из многочисленных «побочных эффектов» сложной биохимической машины живой клетки.

Дополнительная функция фермента цистатионин-гамма-лиазы: превращение цистеина в пировиноградную кислоту с выделением аммиака и сероводорода. Изображение с сайта www.genome.jp

Ранее уже было установлено, что сероводород вызывает расслабление гладкой мускулатуры кровеносных сосудов. Это, в свою очередь, ведет к снижению кровяного давления. Была известна и природа этого эффекта: сероводород взаимодействует со встроенными в мембраны мышечных клеток калиевыми каналами — белками, регулирующими прохождение ионов калия (K⁺) через мембрану. Сероводород открывает калиевые каналы, что и приводит к расслаблению гладкой мускулатуры сосудов.

Таким образом, было ясно, что эволюция в принципе могла бы использовать две эти «зацепки» (способность фермента производить сероводород и способность сероводорода расширять сосуды) для создания еще одной системы регуляции кровяного давления (вдобавок к уже имеющимся). Оставалось выяснить, использовала ли эволюция эту возможность или оба упомянутых эффекта так и остались «побочными».

Чтобы ответить на этот вопрос, исследователи создали генно-модифицированных мышей, лишенных гена цистатионин-гамма-лиазы. Мыши получились вполне живые и на первых порах даже здоровые. До семинедельного возраста они росли и развивались точно так же, как обычные лабораторные мыши. Однако начиная с семи недель они начали страдать гипертонией. В возрасте 12 недель артериальное давление у них достигло 135 мм ртутного столба — на целых 18 мм больше, чем у контрольных мышей того же возраста. По мышиным меркам это серьезная гипертония. Причина ее заключалась в резко пониженной концентрации сероводорода в стенках сосудов и плазме крови у генно-модифицированных мышей по сравнению с контрольными. Внутривенное введение источника сероводорода (гидросульфида натрия, NaHS) временно вылечивало генно-модифицированных мышей. У контрольных мышей от этой процедуры давление тоже снижалось, но не так сильно.

Разумеется, изъятие из мышиного генома гена цистатионин-гамма-лиазы привело не только к снижению концентрации H₂S, но и к целому ряду других биохимических изменений (как мы помним, этот фермент выполняет несколько функций). Поэтому ученым пришлось провести несколько дополнительных сложных экспериментов, чтобы доказать, что гипертония вызвана именно недостатком сероводорода, а не чем-нибудь еще.

Кроме того, ученые в общих чертах расшифровали регуляторный каскад, управляющий производством сероводорода в клетках эндотелия (внутренней выстилки) кровеносных сосудов (см.: endothelium). Стимуляция клеток эндотелия различными гормонами, такими как ацетилхолин и брадикинин, ведет к формированию инозитол 1,4,5-трифосфата, что, в свою очередь, приводит к росту внутриклеточной концентрации ионов кальция. Ионы кальция в комплексе со специальным белком — кальмодулином активируют фермент цистатионин-гамма-лиазу, и в результате концентрация H₂S в клетках эндотелия растет. Тот же самый регуляторный каскад служит и для активации белков, синтезирующих оксид азота (NO), который тоже обладает сосудорасширяющим действием.

Эти результаты, полученные на мышах, наверняка справедливы и для человека, у которого тоже, конечно, есть цистатионин-гамма-лиаза и все остальные компоненты этого регуляторного каскада.

Авторы отмечают, что их открытие может помочь в разработке новых лекарств против гипертонии. Действительно, почему бы не попробовать лечить гипертонию препаратами, стимулирующими синтез H₂S в стенках сосудов? Но у этой работы есть и общетеоретическое значение: она очень наглядно показывает, «из какого сора» собирает порой эволюция полезные приспособления.

Источник: Guangdong Yang et al. H₂S as a Physiologic Vasorelaxant: Hypertension in Mice with Deletion of Cystathionine γ-Lyase // Science. 2008. V. 322. P. 587–590.

Александр Марков

Последние новости: Биохимия, Эволюция, Александр Марков