Аутизм вызывают мутации нейронно-зависимых генов

Аутизм становится серьезной проблемой во многих странах мира. Только в США, согласно имеющимся оценкам, свыше 1 500 000 человек страдают аутизмом в той или иной форме, причем число зарегистрированных случаев увеличивается ежегодно на 10–17 процентов. Фото с сайта schsuae.brinkster.net

Генетики продолжают поиск наследственных изменений, вызывающих аутизм — серьезное нарушение интеллектуального развития. С помощью генетических анализов и изучения родословных удалось выявить 6 генов, связанных с симптомами этой болезни. Выявленные гены регулируют развитие межнейронных контактов (синапсов) и влияют на трансмембранный потенциал. Дисфункция этих генов нарушает развитие мозга и снижает способность к обучению.

Аутизм — тяжелое нейропсихическое заболевание, которое сопровождается различными расстройствами умственной деятельности, интеллектуальным недоразвитием, а в некоторых тяжелых случаях — симптомами шизофрении и эпилепсии. Симптоматика аутизма чрезвычайно разнообразна, что затрудняет анализ генетических основ болезни, хотя и общепризнанно, что заболевание это имеет в основном генетический (наследственный) характер.

Пока изучаются не столько генетические первопричины аутизма, сколько корреляции тех или иных симптомов с определенными мутациями. Таких мутаций известно уже немало. Так, макроскопические мутации встречаются в 1–2% случаях аутизма, еще в 10% регистрируются мелкие мутации — дупликации генов или делеции. Эти последние принято объединять под общим названием «изменение числа копий генов» (copy number variants, CNV). Если число копий гена равно 0, то это выпадение гена, или делеция, если две копии — то дупликация, но может быть и три копии, и пять, и т. д. Подобные CNV-мутации могут поражать различные локусы в хромосомах. По-видимому, аутизм, так же как и умственная отсталость и эпилепсия, развивается в результате взаимодействия множества наследственных изменений.

Большая международная команда генетиков, педиатров и психиатров из 14 научных и лечебных учреждений США, Турции, Саудовской Аравии, Пакистана и Кувейта провела исследование генетических составляющих аутизма с помощью составления родословных для семей, в которых имеются дети с симптомами аутизма. Родословные составлялись для семей арабского востока, где разрешены браки между родственниками и многоженство. Для исследования были выбраны 104 семьи (79 из них моногамные и 25 — с несколькими женами). В 88 семьях имелись случаи браков между кровными родственниками. Задачей составителей родословных было выявить рецессивные мутации, связанные с аутизмом. У детей от близкородственных браков такие мутации с высокой вероятностью могут переходить в гомозиготное состояние и проявляться в фенотипе, то есть приводить к развитию симптомов аутизма.

Как с помощью этой выборки выяснить, влияет ли выщепление гомозиготных мутаций на развитие аутизма? Кстати, на этот вопрос с помощью обычных генетических исследований ответить очень трудно. Ученые рассмотрели гендерное соотношение аутистов в семьях, где родители являются кровными родственниками и где не являются. Как правило, соотношение мальчиков и девочек среди аутистов — 4,8 : 1. В семьях с родственными браками это соотношение составило 2,6 : 1. Понятно, что единственная причина, из-за которой это соотношение могло измениться, — это выщепление рецессивных мутаций. В целом в пределах исследованной выборки близкородственные браки повышают вероятность рождения детей-аутистов примерно вдвое.

Ученым удалось обнаружить шесть генов, мутации в которых ведут к аутизму, если мутантные версии этих генов получены ребенком от обоих родителей. Один из них (c3orf58) у аутистов попросту отсутствовал (гомозиготная делеция). Остальные пять генов — NHE9, PCDH10, contactin-3, RNF8 и SCN7A присутствовали у аутистов, но работа этих генов оказалась нарушенной из-за мутаций.

Родословная семьи, в которой два брата-аутиста, гетерозиготные по мутации в гене NHE9, страдают эпилептическими припадками в большей или меньшей степени. Рис. из обсуждаемой статьи в Science

Экспрессия этих генов связана с возбуждением нейронов и деполяризацией клеточных мембран. Известно, что при возбуждении нейрона вырабатывается набор транскрипционных факторов, которые включают или подавляют работу генов, регулирующих развитие и пластичность синапсов. У крысы, например, в момент возбуждения нейрона, включаются 1005 генов, которые так или иначе контролируют формирование новых синапсов. Вся эта генная система в конечном итоге определяет способность к обучению. Так вот, одним из таких «нейронно-зависимых» генов и оказался отсутствующий у некоторых аутистов c3orf58. Другой ген, PCDH10 (протокадхерин 10), работа которого оказалась остановлена у части аутистов, активизируется при работе нейронов гиппокампа — области мозга, участвующей в формировании памяти. Мутации, связанные с аутизмом, затрагивают те участки этого гена, к которым прикрепляются транскрипционные факторы, регулирующие его работу.

Те же транскрипционные факторы регулируют и работу гена NHE9. В этом гене мутация, ведущая к аутизму, представляет собой точечную замену цитозина на тимин в триплете CGA. В результате триплет, кодирующий аминокислоту аргинин, превращается в стоп-кодон (TGA) — сигнал об окончании синтеза белка. Мембранный белок, кодируемый мутантным геном NHE9, получается укороченным. Между тем этот белок участвует в процессах поляризации и деполяризации мембраны нейрона. Повреждение подобных белков может приводить к нарушениям в передаче нервных импульсов. Неудивительно, что аналогичная мутация обнаружена у крыс с симптомами эпилепсии. Более того, похожая мутация в родственном гене NHE6 недавно была обнаружена у одного пациента с симптомами эпилепсии и аутизма. Мутация гена NHE9 обнаружилась у двух братьев-аутистов из одной семьи, при этом мать этих детишек также страдала задержкой речевого развития и другими нарушениями.

Мутация мембранного белка NHE9, ведущая к аутизму. Стрелка показывает место точечной мутации, превратившей триплет CGA (кодирует аминокислоту аргинин) в стоп-кодон (TGA). Рис. из обсуждаемой статьи в Science

Развитие мозга контролируется, во-первых, комплексом генов, работа которых не зависит от вешних стимулов, и во-вторых, комплексом генов, экспрессия которых меняется в зависимости от возбуждения нейронов, то есть от опыта, приобретаемого в течение жизни. Мутации в первой группе генов могут вести к нарушениям формирования мозга и, как следствие, к тяжелым формам умственной отсталости. Мутации во второй группе генов вызывают разрыв взаимосвязи между внешними стимулами и развитием сети межнейронных контактов, снижая способность к обучению. Понятно, что нарушения второго типа формируются (и начинают проявляться) в период обучения, как это и происходит в случае с аутизмом. Авторы статьи в Science подчеркивают важность мутаций в генах второй группы, которые, с одной стороны, предопределяют развитие синаптической структуры, с другой — сами экспрессируются в зависимости от активации нейронов.

Источник: Eric M. Morrow, Seung-Yun Yoo, Steven W. Flavell, Tae-Kyung Kim, Yingxi Lin, Robert Sean Hill, Nahit M. Mukaddes, Soher Balkhy, Generoso Gascon, Asif Hashmi, Samira Al-Saad, Janice Ware, Robert M. Joseph, Rachel Greenblatt, Danielle Gleason, Julia A. Ertelt, Kira A. Apse, Adria Bodell, Jennifer N. Partlow, Brenda Barry, Hui Yao, Kyriacos Markianos, Russell J. Ferland, Michael E. Greenberg, Christopher A. Walsh. Identifying Autism Loci and Genes by Tracing Recent Shared Ancestry // Science. 11 July 2008. V. 321. P. 218–223.

Елена Наймарк

Последние новости: Генетика, Нейробиология, Елена Наймарк

24 мая Слуховая кора избирательно слышит то, к чему мы прислушиваемся

22 мая Ген, улучшающий память, заодно повышает и риск посттравматического стрессового растройства

21 мая Попробуй копнуть глубже, или Сколько кислорода в океанических осадках?

15 мая Обилие редких мутаций в генофонде человечества существенно превышает современные оценки

11 мая Обезьяны отличают слова от неслов

3 мая Доказано древнее происхождение белых медведей

28 апреля Избыток серотонина в крови превращает мышей в аутистов

26 апреля Сегменты у насекомых развиваются по часам

25 апреля Злокачественные опухоли и их метастазы не только растут, но и активно изменяются независимо друг от друга

24 апреля Личинки губок видят нетрадиционным способом

Астрономические наблюдения недели

Новости науки почтой (рассылка на Subscribe.ru):