Открыт механизм геномной страховки

Традиционное японское искусство бонсай помогло современным генетикам подойти к раскрытию одного из важнейших защитных механизмов генома у живых организмов (фото с сайта www.fito-design.ru)

Японские ученые, изучая карликовых мутантов арабидопсиса (Arabidopsis thaliana), открыли механизм, предохраняющий рабочие гены растения от метилирования. Оказалось, что гены, кодирующие белки, от метилирования защищены гистонными белками. Если нарушается структура гистонов, то связанные с ними гены метятся метильными группами и перестают работать. Прежде роль гистонов в защите от метилирования и, соответственно, в поддержании целостности генома не рассматривалась.

В геноме всех живых организмов большую долю составляют подвижные, или мобильные, элементы — транспозоны, ретротранспозоны и геномные повторы (см. У млекопитающих найдена система управления мобильными генетическими элементами, «Элементы», 11.05.2007), имеющие свойство встраиваться в разные места хромосом и нарушать стройную работу генов.

Чтобы избежать вредных геномных перестроек, геном клетки научился контролировать самодеятельность этих кусочков ДНК. Одним из путей контроля может быть метилирование подвижных элементов — присоединение метильной группы к остаткам цитозина (Ц) внутри транспозона, в результате чего транспозон перестает экспрессироваться и теряет способность к перемещениям.

Метилирование подвижных элементов может происходить двумя способами. 1) Метильные группы могут присоединяться к цитозину в цитозин-гуаниновых нуклеотидных парах; над этим у арабидопсиса работает фермент ДНК-метилтрансфераза MET1. 2) Метильная группа присоединяется к хромосомным белкам — гистонам (histones), структурно связанным с подвижными элементами; за этот процесс у арабидопсиса отвечает фермент ДНК-метилтрансфераза CMT3. (Гистоны в комплексе с другими белками, необходимыми для хранения, репликации и реализации генетического материала, и с хромосомной ДНК образуют хроматин.) Метилирование защищает работающие гены от вмешательства чужеродных вставок, но вот как ферменты узнают границу между транспозонами и генами и точно на границе останавливают метилирование?

Японские ученые из Института генетики в Мисиме (Япония) изучили мутации арабидопсиса, связанные с метилированием транспозонов и геномных повторов.

Ранее генетики выяснили, что у арабидопсиса метилирование цитозина в геномных последовательностях сдерживается специальным ферментом DDM1 (decrease in DNA methylation 1) — то есть фермент DDM1 отвечает за то, чтобы метилирование с транспозонов не перешло на рабочие гены. Мутация в гене DDM1 — она обозначается ddm1 — снимает запрет на метилирование. В результате этой мутации после самоопыления и переведения аллелей в гомозиготное состояние большая доля таких растений-мутантов получается уродцами.

Бонсай резуховидки Таля (арабидопсиса) получен в результате мутации с гиперметилированием. Фото из обсуждаемой статьи в Science

Один из синдромов мутации ddm1 — карликовость, потому этот синдром и назван «бонсай» (bns). Растения с мутацией ddm1 получаются низкорослыми, с узенькими листиками, цветки почти не развиваются, а всхожесть семян сильно понижена. Фенотип «бонсай» получается в результате подавления экспрессии гена BNS, участвующего в организации анафазы мейоза. А подавляется экспрессия BNS в результате гиперметилирования. По всей видимости, вырвавшиеся из-под контроля ферменты метилирования перевыполнили план и начали присоединять метильные группы к нужным, рабочим генам, в частности к гену BNS.

Выяснилось, что мутация ddm1 действует на ген BNS не прямо, а опосредованно, и участниками этого процесса являются геномные вставки ретротранспозоны, ограничивающие с двух концов ген BNS. Метилирование начинается с этих геномных вставок и, не останавливаясь, продолжается на хроматин рабочего гена BNS. Естественно, возникает вопрос: как же разделяются ген BNS и соседняя геномная вставка при нормальном метилировании?

В своей новой работе, опубликованной в журнале Science, японские генетики пишут, что им удалось выявить еще один ген, отвечающий за метилирование, — IBM. Его мутация ibm (increase bonsai methylation) — усиливает метилирование, позволяя ему перейти с подвижных элементов на рабочие гены. Эта мутация еще быстрее, чем ddm1, ведет к метилированию BNS и к появлению фенотипа бонсай. Как выяснилось, этот ген IBM напрямую связан с механизмом метилирования одного из гистонных белков, структурно связанным с геном BNS. Если опять-таки с помощью мутаций отключить фермент, метилирующий гистоны, то никакого бонсая не получится, а вырастет вполне обычный арабидопсис. Таким образом, фенотип бонсай получается в результате видоизменения гистонного белка: видоизмененный гистон каким-то образом дает обманчивую команду ДНК-метилтрансферазе продолжать метилирование и в конечном итоге ген BNS метилируется.

Отсюда следует важный вывод: геном защищен от вредной активности транспозонов метилированием; а защиту рабочих генов от сплошного метилирования обеспечивают гистоны. Если они видоизменяются, как в случае с фенотипом бонсай, то метилирование не останавливается, а захватывает также и рабочие гены. Японские исследователи подчеркивают, что обнаружение новой функции гистонных белков — это лишь первый шаг к пониманию механизма поддержания целостности колоссальной и сверхсложной системы генома живых существ.

Источник: Hidetoshi Saze, Akiko Shiraishi, Asuka Miura, Tetsuji Kakutani. Control of Genic DNA Methylation by a jmjC Domain-Containing Protein in Arabidopsis thaliana // Science. 2008. V. 319. P. 462–465.

См. также:
У млекопитающих найдена система управления мобильными генетическими элементами, «Элементы», 11.05.2007.

Елена Наймарк

Последние новости: Генетика, Елена Наймарк