Пересадка крысам кишечной микрофлоры больных Альцгеймером вызвала у них симптомы этой болезни

Рис. 1. Бактерия из рода Desulfovibrio в матриксе биопленки. Представители этого рода, вероятно, способны вызывать образование амилоида в слизистой оболочке кишечника, что приводит к развитию болезни Альцгеймера и болезни Паркинсона. Фото с сайта flickr.com

Болезнь Альцгеймера — самая распространенная причина деменции у пожилых. Она активно изучается десятилетия, но до сих пор ученые не смогли понять, что вызывает болезнь Альцгеймера. Недавние работы, посвященные другому нейродегенеративному заболеванию — болезни Паркинсона — показали, что в патогенезе может быть замешана кишечная микрофлора. Исследователи пересадили крысам кишечную микрофлору от пациентов с болезнью Альцгеймера — и у крыс-реципиентов проявились типичные признаки этого нейродегенеративного заболевания: нарушилась память, а образование новых нейронов замедлилось. Причем оказалось, что, как и в работах по болезни Паркинсона, здесь «отметились» сульфатредуцирующие бактерии Desulfovibrio. Авторы пока не знают, в чем заключается роль этих бактерий и насколько вообще они причастны, — это предмет дальнейших исследований.

Болезнь Альцгеймера — самая распространенная причина деменции в пожилом возрасте. По разным оценкам 7–10% людей в возрасте более 65 лет страдают от деменции (S. Gale et al., 2018. Dementia) и, по данным ВОЗ, 60–70% из них вызваны как раз болезнью Альцгеймера. За этими сухими цифрами скрываются тягостные и ужасающие симптомы, каждый год поражающие тысячи человек по всему миру. Сначала человек начинает жаловаться на плохую память, потом теряет способность водить машину, потому что путает дорожные знаки, затем перестает узнавать родных и дорогу к своему дому. В конце концов, спустя годы болезни, его ждет смерть от инфекционных осложнений в состоянии тяжелой деменции и полной утраты контакта с реальностью.

Самая страшная черта болезни Альцгеймера — неотвратимость этого сценария. Некоторые препараты помогают достичь кратковременного улучшения когнитивных функций, но они не способны остановить процесс гибели нейронов, который в итоге приведет к их утрате. Чтобы затормозить его, необходимо знать патогенез болезни — биологический механизм, ведущий к гибели нейронов. Но он пока остается невыясненным.

Давно известно, что при болезни Альцгеймера в мозге образуются аномальные «клубки» из белка APP (amyloid precursor protein — предшественник бета-амилоида). Эти отложения название амилоида, и ранее считалось, что именно они приводят к развитию болезни. Но «амилоидная» гипотеза серьезно пошатнулась после того, как в огромном массиве работ по ней были найдены систематические фальсификации (В статьях о механизме развития болезни Альцгеймера обнаружены систематические фальсификации, «Элементы», 17.09.2022). Да и попытки биохимически блокировать образование амилоида пока не увенчались успехом — блокировка антителами просто ни к чему не привела. Это наводит на мысль, что сам по себе амилоид не является пусковым фактором. Но если не амилоид, то что тогда?

На интересные мысли могут навести данные о патогенезе других нейродегенеративных заболеваний, а также экспериментальные данные о том, как именно амилоид распространяется и где может возникать.

Проведенный ранее эксперимент, в котором мышам вкалывали амилоид в слизистую оболочку кишечника, показал, что амилоид способен от кишечника добраться до мозга — скорее всего, по волокнам блуждающего нерва, обильно иннервирующего желудочно-кишечный тракт (Мышей заразили болезнью Альцгеймера через кишечник, «Элементы», 24.07.2020). Более того, подопытные мыши демонстрировали проблемы с памятью в поведенческих тестах — что явно напоминает человеческую болезнь Альцгеймера. Проблема лишь в том, что реальным пациентам никто не вводит амилоид путем укола, да еще и в кишечник. Поэтому остается неясным вопрос: если амилоид попадает в мозг через кишечник, то как он там появляется?

На эту загадку может пролить свет родственное заболевание. При болезни Паркинсона в головном мозге тоже образуется амилоид, только состоящий из другого белка — альфа-синуклеина (aSyn). Недавний эксперимент показал, что и в этом случае процесс может начинаться в кишечнике, и у него есть конкретный виновник — сульфатредуцирующие бактерии рода Desulfovibrio (рис. 1). Группа финских исследователей выделила представителей этого рода от пациентов с болезнью Паркинсона и от здоровых добровольцев, а затем «скормила» этих бактерий крошечным нематодам Caenorhabditis elegans (Кишечная сульфатредуцирующая бактерия может передать болезнь Паркинсона от человека к нематоде, «Элементы», 02.06.2023). У нематод, которым достались бактерии от пациентов с болезнью Паркинсона, наблюдались усиленное отложение амилоида в головном конце (правда, не в мозге) и ранняя смертность. К сожалению, на нематоде толком не отследишь двигательные нарушения, и авторы работы планировали повторить эксперимент уже на млекопитающем — мыши. «Существуют другие животные модели болезни Паркинсона, больше напоминающие человека, например, мыши.» — отмечал  один из соавторов Пер-Эрик Сарис (Per-Erik Saris), отвечая на вопросы автора новости. — «Агенты, вызывающие агрегацию альфа-синуклеина у червя, также всегда вызывали агрегацию альфа-синуклеина на мышиной модели. Мы продолжаем эксперименты с целью анализа эффекта кормления модельных мышей штаммами Desulfovibrio от пациентов с болезнью Паркинсона».

Пока группа Сариса планирует такой эксперимент для изучения патогенеза болезни Паркинсона, в журнале Brain вышла статья с описанием похожего исследования, но относительно болезни Альцгеймера — и не на мышах, а на крысах. В отличие от группы Сариса, ее авторы не выделяли конкретные штаммы от пациентов с болезнью Альцгеймера, а просто пересадили крысам кишечную микрофлору от них целиком (перед этим убив коктейлем из антибиотиков их собственную). И у пострадавших крыс появились неврологические нарушения — на клеточном уровне у них замедлился нейрогенез, то есть образование новых нейронов, а в поведенческих тестах они стали демонстрировать проблемы с памятью.

Крыс заставляли проходить лабиринты разных конструкций, учили узнавать новые объекты и локации — и если способность бегать и плавать не пострадала, то вот с запоминанием новых мест и объектов у крыс начались явные проблемы. Все выглядело так, как будто у крыс пострадал гиппокамп — отдел мозга, ответственный за память и поражающийся при болезни Альцгеймера у человека (рис. 2).

Рис. 2. Гиппокамп — вытянутая структура, находящаяся в глубине больших полушарий и необходимая для сохранения воспоминаний. Этот отдел поражается одним из первых при болезни Альцгеймера, и он же, вероятно, был поражен у крыс, получивших микрофлору от пациентов с этим заболеванием. Рисунок с сайта en.wikipedia.org

И что самое интересное — в микрофлоре пациентов с болезнью Альцгеймера, участвующих в исследовании, фиксировалась повышенная доля бактерий рода Desulfovibrio. Тех самых, которые в аналогичном эксперименте вызвали «болезнь Паркинсона» у нематод.

Как сказал бы биоробот Вертер из фильма «Гостья из будущего», «это-то уже ста-но-вит-ся ин-те-рес-но». Получается, что сульфатредуцирующие вибрионы могут участвовать в патогенезе двух нейродегенеративных заболеваний с разной клиникой и топикой поражения, но объединенных общими моментами в патогенезе. Не являются ли они универсальным «возбудителем» нейродегенеративных заболеваний?

Это вполне возможно, но следует отметить, что в обсуждаемой статье крысам пересаживалась микрофлора целиком, и мы не знаем наверняка, с каким из многих видов микробов, входящих в ее состав, связано возникновение симптомов у крыс. Тем более что у пациентов наблюдались и другие изменения микробиоты — в частности, была снижена доля бактерий рода Coprococcus, для которых ранее была описана связь с хорошим состоянием здоровья в старости (рис. 3; T. Ghosh et al., 2022. The gut microbiome as a modulator of healthy ageing). Так что сложно ответить на вопрос, виноваты во всем Desulfovibrio или крысам просто не хватало копрококков. Возможен и какой-то третий вариант, и даже комбинация разных воздействий со стороны различных бактерий.

Рис. 3. Coprococcus — кандидат на роль бактерии, не дающей нам потерять разум (и здоровье в целом) в старости. Фото с сайта en.wikipedia.org

Так что до лечения болезни Альцгеймера антибиотиками пока далеко — круг подозреваемых слишком широк.

Источник: Stefanie Grabrucker, Moira Marizzoni, Edina Silajdžić, Nicola Lopizzo, Elisa Mombelli, Sarah Nicolas, Sebastian Dohm-Hansen, Catia Scassellati, Davide Vito Moretti, Melissa Rosa, Karina Hoffmann, John F. Cryan, Olivia F. O'Leary, Jane A. English, Aonghus Lavelle, Cora O'Neill, Sandrine Thuret, Annamaria Cattaneo, Yvonne M. Nolan. Microbiota from Alzheimer's patients induce deficits in cognition and hippocampal neurogenesis // Brain. 2023. DOI:  10.1093/brain/awad303.

Георгий Куракин