Профессор Хибара и ловкий алкоголик

— Профессор, что же вы молчите? — Митрофанов сохранял ангельское терпение, зная, что это ускорит дело. — Больной, между прочим, переживает...

— Ничего, авось не помрет твой больной! — цинично буркнула профессор. — А вот ты лучше скажи, ты изучил хотя бы его историю болезни? Что там у него есть в анамнезе за последний год?

— Ну... Говорит, что болеет редко, но незадолго до поступления болел пневмонией... Болел дома, платный врач прописал антибиотики. Кажется, ампициллин или азитромицин, не помню точно...

— А надо бы! — рявкнула Хибара. — Но в данном случае это не важно — важно, что он принимал их дома, то есть перорально...

— Что, неужели до сих пор не догадался? — профессор явно хотела продлить мучения Митрофанова, терпеливо ждущего разгадки и совета, — ну что ж, тогда просто действуй, как я скажу. Для начала нужно перевести твоего друга-приятеля на безуглеводную диету. Все эти конфеты, прочие сладости, да и больничную кашку, нужно заменить белками. Лучше подержать его у тебя, что убедиться, что конфеты он и вправду перестал жрать. А если не поможет — флуконазол тебе в руки.

— Черт! — вскричал доктор Митрофанов. — Как же я раньше не догадался! Это, и правда, ясно и младенцу! У него же наверняка синдром...

Через неделю в кабинете профессора Хибары вновь раздался звонок.

— Диета помогла, — докладывал Митрофанов, — но до нуля содержание спирта не упало. И флуконазол не подействовал от слова вообще.

— Так-так... — Хибара многозначительно помолчала. — И что же наш гениальный диагност собирается предпринять?

— Идти к психотерапевту и решать проблему с алкоголем? Ставить в палату видеокамеру и ждать, когда за окном появится бутылка на веревочке? Все врут... — грустно заключил Митрофанов.

— Да уж! Кому, как не тебе, это знать! — подхватила Капитолина Гермогеновна (несведущих читателей отсылаем к задачам «Профессор Хибара и влюбленный ученик» и «Профессор Хибара и медный купорос», где речь идет о начальных этапах медицинской карьеры доктора Митрофанова).

Вот только я бы тебе посоветовала все-таки почитать литературу на эту тему. И тогда, может быть, ты поймешь, что надо не идти к психотерапевту, а назначить курс антибиотиков. Только, пожалуйста, не тех, которыми лечили от пневмонии и которые ты не помнишь, а какие-нибудь цефалоспорины. И начинать можешь уже сегодня, статьи прочитаешь потом. Ссылку я, так и быть, пришлю.

— Спасибо, профессор! — не ожидавший такой мягкости от Хибары доктор был почти что благодарен, хотя и уязвлен.

Через неделю доктор докладывал о полном успехе лечения.

Конечно же доктор Митрофанов, посетив профессора, подарил ей коробку конфет, и конечно же Хибара, с удовольствием поедая их за чаем, ехидно заметила: «Что, подпоить старуху решил? Не надейся, у меня-то нет этого синдрома».

Но тут мы оставим наших героев и перейдем к решению. Как, наверное, догадались многие читатели, у больного был «синдром автопивоварни» (Auto-brewery syndrome), или синдром внутрикишечного спиртового брожения.

Здесь дано довольно подробное описание разных аспектов этой болезни и список посвященных ей научных статей.

Так называется состояние, при котором количество этанола, часто достаточное для появления симптомов опьянения, синтезируется эндогенно — обычно в желудочно-кишечном тракте. Как правило, при этом больной потребляет много углеводов, в том числе много сахаров.

Кажется, впервые этот синдром был описан в 1952 году в Японии под названием «meiteisho». А еще Мeï teï shô — название французской джазовой группы. Сама группа пишет, что это «состояние транса после потребления слишком большого количества риса». Как сообщил мне знакомый филолог, «кандзи там следующие: первые два — это китайское слово, обозначающее „пьяный вдрызг“ (или достигший сходного эффекта с помощью других веществ), причем больше нигде эти иероглифы, кажется, не употребляются; третий — „симптом“ и вообще суффикс, добавляющийся к названиям болезней (типа нашего „-оз“)». И действительно: у некоторых людей с «синдромом автопивоварни» возникают признаки тяжелой алкогольной интоксикации.

Откуда же в организме берется алкоголь? Сахара, поступившие с пищей и образовавшиеся при переваривании крахмала, сбраживают микроорганизмы кишечной микробиоты, и в ходе спиртового брожения образуется этанол, который, естественно, всасывается в кровь. Среди возможных виновников синдрома — разные виды дрожжей из рода Candida, обычные пекарские дрожжи Saccharomyces cerevisiae и родственные им S. boulardii и другие. Но вырабатывать этанол могут и многие виды бактерий — Klebsiella pneumoniae, Enterococcus faecium, E. faecalis и др.

Основные факторы риска развития «синдрома автопивоварни» — диабет второго типа, цирроз печени, а также высокоуглеводная диета и использование антибиотиков. Два из них, видимо, сыграли роль в истории болезни нашего зоолога.

Подсказки отчасти отвечают на второй вопрос задачи. Поскольку частая причина синдрома — размножение дрожжей в кишечнике на высокоуглеродной диете, то может помочь смена диеты на белковую и назначение противогрибковых препаратов (а именно к ним относится флуконазол). Но он в нашем случае не помог полностью избавить больного от симптомов. Видимо, в нашем случае спирт вырабатывали не дрожжи, а бактерии. В этом случае один из наиболее вероятных кандидатов — клебсиелла Klebsiella pneumoniae (см. послесловие).

У нашего больного, видимо, была повышена чувствительность к алкоголю — 400 мг/л считается низкой степенью опьянения, и спутанность сознания при такой концентрации возникает редко. Можно, правда, предположить, что в какой-то (или какие-то) моменты (например, после принятия большой дозы сахаров) эта концентрация росла, а анализы крови этих эпизодов не выявили. Но даже при такой концентрации алкоголя довольно быстро (за несколько месяцев?) могут развиться признаки стеатогепатоза, или стеатоза печени — первой стадии алкогольной болезни печени (про ее этиологию и патогенез см., например, в справочнике MSD: Алкогольная болезнь печени).

Нашему больному повезло — его клебсиелла не обладала множественной лекарственной устойчивостью, и антибиотики цефалоспоринового ряда помогли от нее избавиться. Если бы они не помогли — пришлось бы пытаться делать посевы и определять чувствительность к другим антибиотикам (см. послесловие). А что делать, если и они не помогают?

Тут возможны еще три варианта лечения.

1) Пробиотики. Их доказанная эффективность невысокая, и многие врачи относятся к ним скептически. Кто-то считает, что все бактерии, принимаемые перорально, всё равно дохнут от кислоты в желудке, и оболочки капсул от этого не спасают; кто-то пишет, что даже при попадании в кишечник им сложно его заселить, так как «местные» бактерии образуют биопленки. Но в некоторых клинических испытаниях они все-таки показывают умеренную эффективность в лечении «дисбиоза» — в том числе вызванного антибиотиками (см., например, небольшой обзор на эту тему здесь).

2) Трансплантация фекальной микробиоты. Этот метод оказался весьма эффективным, например, при лечении кишечных инфекций, вызванных устойчивыми к антибиотикам штаммами Clostridium difficile; вероятно, он может помочь и многим больным с «синдромом автопивоварни».

3) Использование бактериофагов вместо антибиотиков. Эффективность фагов для лечения инфекций, вызванных клебсиеллой (в том числе кишечных), интенсивно изучают; но на практике, видимо, Россия — одна из немногих стран, где этот препарат можно просто купить в аптеке и легально использовать в обычной клинической практике.

Итак, клебсиелла. Эта грамотрицательная бактерия — просто исчадие ада и олицетворение зла. Обычно она предстает в облике грозного возбудителя внутрибольничных и прочих инфекций — сепсиса, абсцессов, пневмонии, бактериальных менингитов и еще десятка других. И это еще полбеды. Многие высокопатогенные штаммы этой бактерии обладают множественной лекарственной устойчивостью, и большинство антибиотиков против них бессильны (см., например, популярную заметку от этом здесь).

Однако многие штаммы клебсиеллы не столь опасны и вызывают болезни только у людей с нарушенным иммунитетом, то есть относятся к оппортунистическим патогенам (см. Оппортунистические заболевания). И это, как ни странно, самая плохая новость. По мнению некоторых ученых (см. K. L. Wyres, K. E. Holt, 2018. Klebsiella pneumoniae as a key trafficker of drug resistance genes from environmental to clinically important bacteria), такие разновидности клебсиелл, способные обитать в почве и заражать домашних животных и людей, не вызывая очевидных симптомов, — одни из главных разносчиков генов и плазмид, определяющих лекарственную устойчивость, среди других патогенных бактерий.

А кроме того, как сравнительно недавно выяснилось, среди слабопатогенных штаммов, которые обитают в кишечнике здоровых (или почти здоровых?) людей, есть разновидности, производящие спирт. Именно такой штамм и оказался источником бед нашего зоолога.

В начале решения написано, что эндогенное производство этанола — редкая болезнь. Особенно редки случаи его производства... вне кишечника. И все-таки они встречаются — ведь бактерии и грибы заселяют многие уголки нашего тела. В 2021 году был описан случай «автопивоварни» в полости рта. У пожилого мужчины обнаружили алкоголь в выдыхаемом воздухе в момент ДТП. После помещения в больницу, где не могло быть доступа к алкоголю, у него наблюдались судороги «алкогольной этиологии» (что бы это ни значило) чуть ли не каждый день при концентрации этанола в крови 100–300 мг/децилитр. Видимо, основной причиной оказался кандидоз ротовой полости, вызванный Candida albicans (клебсиелла там тоже присутствовала). После удаления больных зубов и лечения противогрибковыми препаратами концентрация дрожжей снизилась, судороги прошли; концентрация этанола в крови упала примерно в 10 раз. Второй подобный случай (или несколько? Понять из резюме это не удалось, а статья пока не доступна) описан в 2022 году. Причиной также стал кандидоз ротовой полости, причем авторы пишут, что продуцировали этанол мутантные штаммы Candida, которые приобрели способность расщеплять сахарозу до глюкозы.

Иногда (видимо, тоже очень редко — пока отмечен только один случай) «автопивоварня» может работать в мочеполовой системе. У пожилой женщины с циррозом печени и некомпенсированным диабетом концентрация глюкозы в моче достигала 1 г/децилитр, а этанола — 180 мг/децилитр. На основании таких анализов женщине отказывали в пересадке печени, предлагая сперва полечиться от алкоголизма. Но при этом в плазме крови концентрация этанола была низкой, и признаков опьянения не наблюдалось. Оказалось, что этанол этот производят живущие в мочевом пузыре почкующиеся дрожжи Candida glabrata. В итоге женщину вновь поместили в лист ожидания на пересадку печени (избавить от кандидоза ее при этом не удалось).

А вот что касается случаев «внутрикишечной» автопивоварни» — возможно, они встречаются не так уж и редко. Прочитать о роли клебсиелл в «синдроме автопивоварни» Хибара могла посоветовать Митрофанову, например, вот в этой статье: J. Yuan. Fatty Liver Disease Caused by High-Alcohol-Producing Klebsiella pneumoniae. Авторы пишут, что их исследование началось с клинического случая, аналогичного описанному в нашей задаче. Из кишечника больного выделили штамм клебсиеллы, производящий этанол (позже в еще одной работе авторы разобрались, как бактериям это удается). Дальше они стали «тренироваться на мышах». Оказалось, что заселение и стерильных, и здоровых мышей такими клебсиеллами (использовали, в частности, трансплантацию фекальной микробиоты от людей и зараженных мышей) в течение 1–2 месяцев вызывало развитие «неалкогольной» жировой болезни печени. Если предварительно доноров фекальной микробиоты пролечивали бактериофагом, ничего подобного не наблюдали. У людей же на небольшой выборке была показана корреляция между содержанием «самогонных» клебсиелл в кишечнике и наличием жировой болезни печени. Так что, возможно, многие больные «неалкогольной» жировой болезнью приобретают ее из-за алкоголя.

Из описанных в задаче случаев ясно, что «синдром автопивоварни» может вызывать не только медицинские, но и социальные проблемы. Лишение прав за «пьяное» вождение — наиболее очевидная из них. Гораздо менее очевидно (хотя и логично) — появление при нелеченом «синдроме автопивоварни» тяги к алкоголю и развитие абстинентного синдрома после лечения.

«Микробиота кишечника влияет на все аспекты нашей жизни» — такое утверждение уже стало банальностью. В сотнях статей показано влияние микробиоты на воспаление, иммунитет, вероятность развития рака, ожирение, диабет, старческую деменцию, ... — список можно продолжить вплоть до религиозности (см. Влияет ли микробиом человека на его религиозность?, «Элементы», 22.08.2014). Неудивительно, что и в алкоголизме, может быть, «виноват не я, а мои бактерии». Но пока еще очень мало известно про то, от каких именно микробов зависит влияние микробиоты на нашу физиологию и поведение. Достаточно посмотреть на ссылки, которые открываются на сайте «Элементы» по запросу «микробиота». Из многих десятков статей лишь в нескольких указаны конкретные виды бактерий, вызывающие тот или иной эффект (например, Кишечная бактерия влияет на социальное поведение мышей, Кишечные бактерии помогают японцам переваривать водоросли). А таких случаев, когда есть один главный «виновник», вероятно, гораздо больше. И по мере их обнаружения медики смогут эффективно лечить больных не наугад, а с помощью конкретного фага или «пробиотика».

Автор благодарит за консультацию по лингвистике Тамару Фейгину.