Профессор Хибара и глупый ухажер

Сначала нужно догадаться, что же решил изменить в себе Мусин ухажер.

Действующее начало препарата сыграло важную роль в истории биоэнергетики.

Любимая внучатая племянница Муся — ныне студентка-первокурсница мединститута — как всегда, ворвалась в кабинет профессора Хибары неожиданно.

— Привет, бабуля! — закричала девушка, кидаясь профессору на шею.

— Привет, внучуля! Сто раз говорила, чтобы не смела так меня называть! И отпусти шею, а то задушишь! — притворно хмурясь и обнимая внучку здоровой рукой, прохрипела полузадушенный профессор.

— Слушаюсь, товарищ профессор Капитолина Владленовна! Разрешите доложить? — встав по стойке смирно, отрапортовала Муся.

— Я тебе покажу над старухой смеяться! Давай лучше выкладывай, зачем пришла. Опять что-то стряслось? — Хибара в этот день была явно в хорошем настроении, и с внучкой говорила на редкость мягко.

— Да нет, ничего не стряслось! — слегка потупилась Муся.

— Что, неужели просто так решила «бабулю» навестить? — ехидно спросила Хибара.

— Ну... почти... Пришла сказать спасибо за Игоря... а заодно узнать, как ты угадала, что он наглотался динитрофенола... интересно ведь!

Рис. 1. Формула 2,4-динитрофенола

— Спасибо? Вот уж не за что! Себе скажи спасибо — что он твой ухажер! А то было бы одним идиотом меньше на свете, и слава богу! А чтобы догадаться, не нужно даже быть мной — достаточно элементарной логики! Чего он хотел добиться — это и ежу понятно! Побыстрее похудеть и, чем черт не шутит, и вправду пригласить тебя на танцы! А как можно похудеть побыстрее — прочел в «ентом вашем энторнете», так у вас говорят? С помощью DNP — 2,4-динитрофенола! (Тут Муся машинально начертила на листочке, лежавшем на краю стола, формулу (рис. 1), и Хибара одобрительно хмыкнула.)

И ведь написано даже на самом дерьмовом сайте, что дозу превышать нельзя, — но нет: видно, так поглупел от твоей неотразимости, что даже тут задуматься мозгов не хватило! Ясное дело, и симптомы все совпадают. Формуле, я смотрю, вас на химии научили, а про токсичность рассказывали?

— Да нет, бабуля! У нас и токсикологии-то в программе нет — это только если послевузовская подготовка...

— Вот-вот... Знания хоть какие-то есть, а применяет пусть Пушкин... Хоть знаешь, что такое разобщители?

— Да! — гордо заявила Муся — Это нам еще в школе, в биоклассе раза три рассказывали! Разобщение окислительного фосфорилирования и синтеза АТФ — как щас помню. Помню, еще белок такой есть в буром жире, термогенин...

Хибара взглянула на внучку почти одобрительно.

— Ну и как же, по-твоему, действует динитрофенол как разобщитель?

Муся задумалась, но ненадолго:

— Так... Гидроксигруппа, конечно, полярна... Но ионизируется слабо, да еще и при высокой концентрации протонов... В целом он, похоже, достаточно гидрофобен — особенно неионизированный... Тут вроде и вариантов особо нет — не канал же он образует! Значит, связывает протон снаружи от мембраны митохондрии, переносит его внутрь и там отдает (рис. 2), да?

Рис. 2. Механизм действия 2,4-динитрофенола

Да, всё ясно! Электрохимический градиент падает — синтез АТФ снижается — отсюда слабость, а компенсаторные механизмы — тут как тут: потребление кислорода растет (отсюда одышка), и жиры расщепляются быстрее... И с температурой всё ясно — раз синтеза АТФ нет, значит энергия переходит в тепло! — продолжала увлеченно рассуждать Муся.

— Смотри-ка — шпарит, что твой лектор или отличник на экзамене! — поддела внучку, которая успела схватить трояк по анатомии человека, Хибара, глядя на нее почти с гордостью. — Вижу, что ни школа, ни вуз полностью твои мозги не отшибли — генетику не пропьешь! Впрочем, — испуганно добавила профессор, заметив, как Муся просияла, — задачка, конечно, для идиотов. Так что гордиться тут особенно нечем! А своему приятелю передай...

— Бабуля... А он, вообще-то, и сам здесь... Только войти боится...

— Правильно боится! А пришел зачем? От одного моего взгляда поумнеть надеется?

— Сейчас он тебе сам скажет, — с этими словами Муся приоткрыла дверь, и в кабинет вошел юноша — действительно полноватый, с голубыми глазами, веснушками и волосами цвета зрелой моркови. В одной руке он держал букет роз, а в другой, спрятанной за спину, большой бумажный пакет. Подойдя на подкашивающих ногах к креслу профессора Хибары, он, запинаясь, начал бормотать:

— П-поблагодарить... С-спасли жизнь... Должник... — И с этими словами неловко вручил букет профессору, а та небрежно сунула его на стол позади себя.

— Не за что, дорогой мой! С такой головой, как у вас, — это разве жизнь? Впрочем... спасибо вы мне можете сказать за то, что я спасла не только вашу голову, но и задницу — не рассказала про ваши художества декану! А то вас, того и гляди, и из института поперли бы — за поступок, несовместимый с интеллектуальным обликом сов... то есть российского врача! Декан Митрофанов ведь шутить не любит!

— Спасибо! — пролепетал юноша, протягивая Хибаре пакет, в котором что-то подозрительно булькало. Заглянув в него, Хибара заметила как бы про себя: — А он не так глуп, как кажется. Впрочем, что это я! Это же его Муся надоумила. — И вновь обратилась к молодому человеку: — Должник, говорите? Вот и прекрасно! Приезжайте в начале мая в гости ко мне на дачу! А Муся покажет вам дорогу! (При этих словах Муся вздрогнула и скорчила рожу, символизирующую крайнюю степень отвращения.) Там вас ждет одно очень интересное занятие, связанное с двигательной активностью! А она, как доказано наукой, очень способствует поумнению.

А когда пришли гости и стали пить водку, маленький папа смотрел на них
из своей кроватки. И ему было очень их жалко. И он хорошо знал теперь,
как им будет потом плохо. И одному гостю он даже сказал:
— Не пей эту гадость!
Но гость только засмеялся.
А. Б. Раскин. «Как папа был маленьким»

Надеюсь, читатели не будут отождествлять автора и героя — я вовсе не считаю, что эта задача для идиотов. Но с характером профессора Хибары ничего поделать не могу.

«Главный герой» нашей задачи — 2,4-динитрофенол (DNP, ДНФ) — персонаж достаточно известный. Даже удивительно, что в русской Википедии о нем до сих пор нет отдельной статьи. ДНФ был синтезирован еще в ХIХ веке, а в ХХ веке использовался в весьма разнообразных областях — как начинка для снарядов, уменьшающая риск детонации при добавлении к пикриновой кислоте, позднее как антисептик для пропитки древесины, краситель, индикатор и пестицид. На заводах, производящих ДНФ, рабочие иногда получали его в довольно высокой дозе через кожу или легкие; это вызывало потерю веса и симптомы, описанные в задаче. Обычно симптомы проходили через несколько дней, но иногда заканчивались смертью — в том числе от смертельной гипертермии, с повышением температуры до 43–44°C. После серии смертей в 1918–1919 гг. на заводах установили вентиляцию и внедрили защитные маски, и смертность практически обнулилась.

В начале 1930-х годов врачи и фармакологи из Стэнфордского университета описали возможность применения ДНФ как лекарства для снижения веса. Было установлено, что ДНФ может повышать базовый уровень обмена веществ на 30–50%. «Волшебные таблетки», помогающие «быстро и безопасно похудеть даже без соблюдения диеты», естественно, пользовались огромной популярностью. Однако вскоре начали поступать сообщения о побочных эффектах (нейротоксичности, нарушениях работы сердца, а чаще всего — о развитии катаракты). И в 1938 году тогдашний предшественник FDA (Управления по санитарному надзору за качеством пищевых продуктов и медикаментов) запретил применение ДНФ в США.

Впрочем, это не помешало предприимчивому доктору Николасу Бачинскому (Nicholas Bachynsky) — иммигранту из России, обосновавшемуся в Техасе, — прописывать ДНФ своим пациентам. В 1960-е годы, переводя русские медицинские журналы по заказу американского правительства, он якобы встретил упоминания об использовании ДНФ как средства для обогрева солдат в зимних условиях (см. DNP: the return of a deadly weight-loss drug). Как главный побочный эффект описывалась потеря веса. И в 1980-е годы в своей частной клинике доктор успел прописать это средство более чем 10 000 больных. После нескольких жалоб в FDA на побочные эффекты лавочку прикрыли судебным решением. Но Бачинский продолжал подпольную продажу препарата, пока его не посадили по обвинению в страховом мошенничестве. Может быть, дело бы этим и кончилось — но в тюрьме доктор встретил известного бодибилдера, «стероидного гуру» Дэна Дюшена (Dan Duchaine). Бачинский рассказал Дюшену про ДНФ, а тот популяризовал препарат в сообществе бодибилдеров. Так началась «новая эра» ДНФ, длящаяся по сей день. И по сей день от него умирают — специфического лечения нет, и врачи вытаскивают отравившихся с того света, фактически снимая симптомы (см. Johann Grundlingh et al., 2011. 2,4-Dinitrophenol (DNP): A Weight Loss Agent with Significant Acute Toxicity and Risk of Death; рис. 3).

Рис. 3. Описанные в научной литературе случаи смерти от ДНФ. В начале ХХ века смертность была связана в основном с работой на заводах, производящих ДНФ, в ХХI веке — в основном со случайной или намеренной передозировкой ДНФ как средства для похудения. На самом деле смертельных отравлений, видимо, намного больше — только в Великобритании их зафиксировано не менее пяти, а во всем мире, по некоторым данным, до 60. Диаграмма из статьи: Johann Grundlingh et al., 2011. 2,4-Dinitrophenol (DNP): A Weight Loss Agent with Significant Acute Toxicity and Risk of Death

Параллельно ученые работали над расшифровкой механизма действия ДНФ. В статье 1948 года будущий нобелевский лауреат Фриц Липман совместно с У. Ф. Лумисом (William Farnsworth «Farney» Loomis) описал действие ДНФ как обратимого разобщителя дыхания и окислительного фосфорилирования (W. F. Loomis and F. Lipmann, 1948. Reversible inhibition of the coupling between phosphorylation and oxidation). Дыхание в присутствии ДНФ даже усиливалась, а вот синтез АТФ существенно замедлялся.

В дальнейшем именно этому веществу было суждено сыграть важную роль в доказательстве хемиосмотической гипотезы, выдвинутой Питером Митчеллом — знаменитым «диссидентом биоэнергетики», который пошел против основ этой науки и оказался прав. Работами самого Митчелла, Альберта Ленинджера и других биохимиков было доказано, что синтез АТФ может идти в отсутствие дыхания и транспорта электронов, но не может идти в отсутствие электрохимического градиента протонов (в частности, при добавлении ДНФ). В своей Нобелевской лекции в 1978 году Митчелл, которого коллеги-биохимики довольно активно травили в течение десятилетия, сказал: “I find most remarkable and admirable... the altruism and generosity with which former opponents of the chemiosmotic hypothesis have not only come to accept it, but have actively promoted it to the status of a theory”. («Я считаю выдающимися и замечательными альтруизм и благородство, с какими прежние оппоненты хемиосмотической гипотезы не только приняли ее, но и активно способствовали тому, что она стала теорией».)

Что касается динитрофенола как лекарства, одна из главных проблем с ним заключается в том, что у него, по-видимому, довольно узкое «терапевтическое окно» — разница между терапевтической дозой и летальной дозой мала. К тому же, вероятно, чувствительность к нему резко различается у разных людей — кто-то умер от 400 мг, а кто-то выжил (причем без осложнений) после приема 2,4 г. И тем не менее с ним повторилась та же история, что и с талидомидом — оказалось, что его можно использовать «в мирных целях». В последние годы наряду с социологическими исследованиями об использовании ДНФ бодибилдерами появляются статьи, доказывающие его полезные терапевтические свойства. В каких-то условиях и при каких-то дозировках ДНФ и его производные могут быть полезны, например, как нейропротекторы (см. Neuroprotection), средства от жирового перерождения печени и... регуляторы массы тела.

А вот что касается ДНФ как биологически активной добавки — он однозначно вреден. Его неконтролируемая продажа и прием смертельно опасны. Так случайно совпало, что во время сочинения и публикации этой задачи Роспотребнадзор вдруг озаботился тем, что ДНФ свободно продается в России. А еще через три дня ведомство гордо сообщило о блокировке сайта интернет-магазина, торгующего ДНФ. Естественно, для торговцев это что слону дробинка — на один блокированный сайт приходится десяток действующих. Так что, увы, его будут и дальше продавать и покупать. А покупатели будут его пить, рискуя жизнью. Но люди — вообще странные существа. Некоторые даже водку пьют...

Прообраз задачи — презентация доклада Терри Платта и Эрика Риббенса “A Diet to Die For: An Exploration of Oxidative Phosphorylation”.