Новый метод лечения рака объединяет вирусы с клетками иммунной системы

Селективно убивать раковые клетки можно с помощью специфических онколитических вирусов. Однако против таких «полезных» вирусов восстает наша собственная иммунная система. Антивирусные барьеры могут быть преодолены, если для доставки («контрабанды») онколитического вируса к раковым опухолям использовать сами клетки иммунной системы.

Проблема лечения раковых заболеваний стара как мир и, к сожалению, остается неразрешенной до настоящего времени. Сложность ее в том, что по своим биологическим характеристикам раковые клетки мало чем отличаются от своих здоровых собратьев, однако они менее зависимы от факторов роста, способны неограниченно делиться, более устойчивы к лекарственным препаратам и обладают механизмами, скрывающими их от контроля иммунной системы.

Главный недостаток современных методов лечения злокачественных опухолей заключается в отсутствии их селективности. Радиационная и лекарственная терапия убивает не только раковые, но и нормальные клетки окружающих тканей и органов, что приводит к серьезным побочным эффектам. Наши шансы на успешное лечение рака могут быть значительно повышены, если мы научимся селективно убивать клетки опухолей.

Один из возможных подходов — «обучить» иммунную систему распознавать специфические антигены, локализованные на поверхности раковых клеток. Однако только ограниченное число раковых клеток способно синтезировать подобные антигены и в очень небольших количествах. Это значительно усложняет их узнавание клетками иммунной системы.

Альтернативный метод включает использование вирусов, обладающих повышенной специфичностью к уничтожению раковых клеток. Онколитические вирусы (то есть вирусы, способные распознавать и разрушать раковые клетки; лизис — от греч. lysis «разложение, растворение, распад») могут быть выделены из природных источников, и их аффинность (умение распознавать конкретную мишень) может быть повышена с помощью методов генной инженерии. К сожалению, наша иммунная система не способна отличить полезный вирус от вредного и не одобряет использование таких вирусных векторов в качестве методов лечения. (Вирусные векторы — это вирусы, модифицированные генно-инженерными методами таким образом, что они становятся способны экспрессировать или же не экспрессировать конкретные белки.) Внутривенное введение вируса в большинстве случаев заканчивается тем, что только незначительное его количество достигает своей непосредственной мишени. Большинство вирусных частиц блокируется клетками иммунной системы и антителами.

Контрабанда «наемных убийц» в раковую опухоль: а — онколитическому вирусу, внутривенно введенному в организм, предстоит опасное путешествие. Многие вирусные частицы окажутся прикрепленными к клеткам кровеносной системы и сосудистому эндотелию. Другая часть будет удалена из крови или нейтрализована иммунной системой. Только незначительная часть вируса достигнет своей непосредственной мишени — злокачественной опухоли, однако не сможет прикрепиться и заразить раковые клетки; б — путешествие онколитического вируса через кровеносную систему может быть значительно облегчено, если вирусные частицы спрятаны внутри клеток иммунной системы (CIK). Эти клетки не будут заблокированы иммунной системой или удалены из кровеносной системы. Кроме того, лимфоциты, несущие вирус, способны узнавать, специфически прикрепляться и лизировать (разрушать) клетки ракового эндотелия, тем самым облегчая проникновение онколитического вируса внутрь опухоли (изображение из статьи в Nature Medicine)

В статье мартовского выпуска журнала Science Стив Торн (Steve H. Thorne) с соавторами показывают, что защитные антивирусные барьеры иммунной системы могут быть преодолены, если использовать собственные клетки иммунной системы для доставки онколитического вируса к раковым опухолям. В своих экспериментах ученые используют специфическую популяцию Т-лимфоцитов — так называемые «естественные киллеры», зараженные вирусом вакцинии. Этот вирус из группы поксивирусов, хорошо известный в медицине как основной компонент вакцины против оспы, обладает и онколитическими свойствами.

«Естественные киллеры» — один из компонентов естественной защиты организма от развития злокачественных опухолей. Они способны уничтожать опухоли, узнавая специфические молекулы — лиганды стресса — на поверхности раковых клеток. (Лиганды стресса — это специфический класс молекул, которые располагаются на поверхности клеток, подвергшихся стрессу, например повышенной температуре или воспалению, а также их обнаруживают на поверхности многих раковых клеток.) Лиганды стресса более широко распространены среди различных видов рака, чем раковые антигены.

Другое преимущество использования этих лимфоцитов заключается в том, что они могут быть легко размножены в питательной среде с добавлением специальных антител и факторов роста — цитокинов — и «загружены» вирусом вакцинии. (Цитокины — небольшие растворимые белки; к ним относятся, в частности, альфа-, бета- и гамма-интерферон и интерлейкины. Стимулируя рост и деление специфических клеток иммунной системы, цитокины защищают организм от многих видов патогенных организмов, включая вирусы.)

Торн и соавторы использовали генетически модифицированный вариант вируса, который преимущественно размножается в раковых клетках, одновременно блокируя рост опухоли. В экспериментах на мышах, больных раком, авторы убедительно показывают, что в течение первых 48 часов после внутривенного введения лимфоцитов, зараженных вирусом, большинство вирусных частиц локализуется в районе раковой опухоли. У 75% подопытных животных единственной внутривенной инъекции было достаточно для полного регресса раковых опухолей. Введение только вируса или только лимфоцитов увеличивало продолжительность жизни контрольных мышей, но не вылечивало их от рака.

Вне всякого сомнения, результаты этих экспериментов впечатляют. Однако необходимо учитывать, что клиническое применение этого подхода потребует множественных инъекций. Как иммунная система человека будет реагировать на многократное введение лимфоцитов и вируса и каковы возможные побочные эффекты — вопросы, на которые ученым предстоит ответить.

Источники:
1) S. H. Thorne, R. S. Negrin, C. H. Contag. Synergistic antitumor effects of immune cell-viral biotherapy // Science, 2006, 311, 1780-1784.
2) K. Harrington, R. Vile. Virus smuggling, tax evasion and tumor assassination // Nature Medicine, 2006, 12, 507-509.

Мария Шнырева