Мыши с геном агути

Иногда для проверки какой-нибудь гипотезы нужно найти простую наглядную модель, на которой изучаемый эффект выражен особенно ярко. Часто в природе не находится таких организмов, и их приходится создавать в лаборатории, например при помощи генной инженерии. На фото — пример таких модельных организмов, созданных для изучения эпигенетической регуляции генов.

Мышь слева принадлежит к трансгенной породе, основной внешний признак которой — золотистая шерсть — обусловлен наличием в геноме доминантного аллеля Agouti viable yellow (A^vy). Ген агути кодирует сигнальную молекулу, одна из функций которой — регуляция окраски. Аллель A^vy отличается от варианта дикого типа (a) наличием вставки в самом начале гена. Несмотря на то, что мышь выглядит более или менее довольной, у нее масса проблем: за красивый цвет ей приходится расплачиваться ожирением и повышенным риском развития ряда онкологических заболеваний.

Мышь справа — той же породы, что и золотистая, и несет тот же аллель A^vy. Она того же пола и возраста и имеет тот же рацион, но, как это нетрудно заметить, в два раза меньше и другого цвета. Обычно так выглядят животные, в которых оба аллеля гена агути относятся к дикому типу (генотип aa).

Несмотря на то, что аллель A^vy у правой мыши присутствует, самого белка, регулирующего окраску, нет, поскольку ген выключен. Перед самым началом кодирующей последовательности находится регуляторный участок, богатый цитозином (C) и гуанином (G), — так называемый CpG-островок (CpG site). От того, в какой форме на этом участке находится цитозин, зависит, как будет работать ген. Если к нему присоединена метильная группа, транскрипция начинается в другом месте, там же, где расположен старт у дикого типа.

Два варианта экспрессии гена в мыши с генотипом A^vy/a. Если участок перед аллелем A^vy метилирован (IAP с черными кружками), транскрипция начинается с дальнего старта, а если нет, то с ближнего. Чем выше экспрессия «длинного» аллеля, тем желтее мышь. Рисунок из статьи R. L. Jirtle, M. K. Skinner, 2007. Environmental epigenomics and disease susceptibility

В данном случае ген выключается в период эмбрионального развития и остается в этом состоянии в течение жизни животного. Отличия между двумя мышами обусловлены питанием их матерей в период беременности. У матери коричневой мыши в рацион были включены соединения — доноры метильной группы, такие как фолиевая кислота. Это привело к метилированию регуляторного участка перед A^vy у потомства (см. R. A. Waterland, R. L. Jirtle, 2003. Transposable elements: targets for early nutritional effects on epigenetic gene regulation). Во втором же случае диета была без добавок, и метильных групп не хватило. Как результат — активный синтез регуляторного белка и золотистая шесть у большей части потомства.

Фото с сайта en.wikipedia.org.

Вера Мухина