«Вскрытие мозга». Глава из книги

Глава 3. Депрессия

Студент-первокурсник, жалующийся на выраженную слабость и небывалые трудности в учебе. Женщина, недавно ставшая мамой, но не чувствующая никакой радости от улыбки своего ребенка. Глава фирмы, просыпающийся в 5 утра с безумной тревогой и суицидальными мыслями. Старик, перенесший инсульт и ставший после него подавленным и апатичным. Трудно поверить, но все эти люди страдают от одного заболевания — депрессии.

С точки зрения психиатрии, депрессия — серьезное заболевание, значительно ухудшающее жизнь человека и сопряжённое с высоким риском суицида.

Существует несколько подходов к классификации расстройств настроения. В одной из моделей, использовавшейся до 1960-х гг., все аффективные расстройства расценивались как разные проявления одной болезни. В настоящее время наибольшей популярностью пользуется модель, разделяющая расстройства настроения в зависимости от их полярности. При таком подходе выделяются две группы: биполярные расстройства (на одном полюсе депрессия, на другом полюсе мания) и униполярные (только депрессия).

Проблемы с изучением униполярной депрессии похожи на проблемы с изучением почти всех психических расстройств. Депрессия — природное явление, которое довольно сложно наблюдать со стороны, как это принято делать в науке о природе. В целом всю эмоциональную сферу трудно изучать на уровне нейробиологии. Дело не только в том, что лимбическая система мозга, отвечающая за эмоции, очень сложна и связана практически со всеми другими частями мозга. Для составления биологической карты эмоций приходится полагаться на те описания настроения и самочувствия, которые дает человек, рассказывающий о своем субъективном опыте. Нейробиология эмоций призвана сопоставить субъективные переживания с объективными нейронными фактами, наблюдаемыми в мозге. Сложность этой задачи замедляла и продолжает замедлять развитие нейробиологии аффективных расстройств.

Ключевые события в истории изучения депрессии произошли тогда, когда психиатры стали более внимательно проводить диагностику. В какой-то момент выяснилось, что маниакально-депрессивный психоз (в наши дни известен под названием биполярное расстройство) диагностируется слишком часто, и во многих случаях наблюдаются изолированные депрессивные эпизоды без маний между ними. Это очень важный момент, поскольку в зависимости от полярности расстройства настроения в настоящее время определяется тактика лечения и дальнейший прогноз.

Теория депрессии, как и в случае с учением о других главных психических расстройствах, возникла после того как были освоены эффективные лекарства. Исследования двигались в направлении от работающих антидепрессивных веществ к созданию концепции, объясняющей их действие и описывающей биологическую подоплеку симптомов депрессии. При этом вещества, показавшие антидепрессивный эффект, изначально принадлежали классам препаратов, далеких от психиатрии, — антитуберкулезные и антигистаминные средства.

Предыстория современной науки о депрессии началась вдалеке от западной психиатрии. В 1930-х гг. индийские врачи внедрили в практику резерпин, средство для понижения артериального давления. Резерпин изготавливается из корня раувольфии, который в Индии использовали для лечения укусов змей. В 1950-е гг. резерпин стали применять на Западе и вскоре заметили, что он производит успокоительное действие.

Иногда резерпин плохо влиял на психическое состояние пациентов. В отдельных случаях он усиливал депрессию. К таким случаям, предположительно, относится история болезни Эрнеста Хемингуэя, чья депрессия обострилась на фоне приема резерпина.

Лабораторные животные странно реагировали на резерпин. Сначала наступала скоротечная фаза активации, а потом начиналось продолжительное торможение. Оказалось, что резерпин повышает в щели между нейронами уровень моноаминов (серотонина, норадреналина, дофамина и др.) — веществ, связанных с аффективными процессами. Однако потом выделяемый организмом фермент моноаминоксидаза (МАО) этот уровень снижает. В результате возникает долговременный, сохраняющийся несколько дней, дефицит моноаминов. Если животным давали не только резерпин, но еще антидепрессант ипрониазид, то фаза торможения не наступала. Антидепрессант сам по себе не вызывал активацию, он лишь останавливал снижение уровня моноаминов, замедляя действие МАО.

Ипрониазид разрабатывался как препарат для лечения туберкулеза. В 1952 г. случайно проявился антидепрессивный эффект этого вещества. Журнал Life опубликовал материал об успехах в лечении туберкулеза, сопровождавшийся фотографией с танцующими пациентами, почувствовавшими удивительный прилив энергии после приема ипрониазида.

Исследования эффектов резерпина и ипрониазида, проведенные в 1950-е гг., помогли начертить эскиз будущей теории депрессии. В начале 1960-х гг. представление о процессах, происходящих в мозге под влиянием антидепрессантов, расширилось. Ученые поняли, что антидепрессанты воздействуют на моноамины двумя путями: не дают МАО разлагать их (антидепрессанты группы ИМАО) или повышают их уровень (трициклические антидепрессанты).

Непонятно было, почему амфетамин, повышающий уровень моноаминов, не работает против депрессии. Амфетамин сначала поднимает настроение до уровня эйфории, а потом обрушивают человека в пучину подавленности. Было сделано предположение: разные вещества по-разному действуют на разные нейромедиаторы. Что-то сильнее влияет на норадреналин, что-то на серотонин.

В 1965 г. в США была опубликована статья с главным тезисом в науке о депрессии — действие антидепрессантов объясняется тем, что они повышают уровень норадреналина в мозге.

В 1967 г. британский ученый Алекс Коппен опубликовал работу, посвященную роли другого моноамина — серотонина. В 1969 г. в журнале Lancet была напечатана эпохальная статья российского психофармаколога Изяслава Лапина на эту же тему¹. На основании этих публикаций сделали вывод — все известное эффективное лечение депрессии, будь то антидепрессанты или электросудорожная терапия, связано с повышением уровня серотонина.

Так получилось, что в США внимание ученых сконцентрировалось на норадреналине, а в Европе — на серотонине. В американском журнале Science больше публикаций о роли норадреналина в развитии депрессии, в то время как серотониновая теория чаще обсуждалась на страницах британского журнала Lancet.

Сторонники первой теории считали, что повышение серотонина не более чем побочный эффект, главное — это повышение норадреналина. Проблема, о которой авторы норадреналиновой теории знали, но не стали акцентировать на ней внимание, — отсутствие антидепрессивного эффекта у кокаина, хотя это вещество, с биохимической точки зрения, делает то же самое, что и антидепрессанты, т. е. повышает уровень катехоламинов — норадреналина и дофамина.

В конце 1960-х гг. сложилось компромиссное представление — антидепрессанты повышают серотонин, из-за чего улучшается настроение, и повышают норадреналин, из-за чего прибавляется энергия.

Моноаминовая модель депрессии варьируется в зависимости от того, какой вес придается конкретному классу моноаминов. Есть теория, по которой норадреналиновая система не работает нормально, если поломана серотониновая система. До сих пор нельзя уверенно сказать, что дефицит какого-то определенного нейромедиатора является необходимым и достаточным условием для депрессии.

Со временем наука о депрессии обратилась к изучению других химических веществ (ацетилхолин, ГАМК, глутамат, глицин) и вторичных посредников (молекул, действующих не между нервными клетками, а внутри клетки), но на первом плане долгое время оставались серотонин и норадреналин. В 1980-е гг. внедрение антидепрессантов нового типа — селективных ингибиторов обратного захвата серотонина — дало решающий перевес серотониновой теории.

Терапевтический эффект лекарств, влияющих на уровень моноаминов, определяет ориентиры для исследований депрессии. Моноамины в учении о психике заняли примерно то же место, что и четыре жидкости в античной гуморальной теории (кровь, черная желчь, желтая желчь и флегма). В древности меланхолию объясняли дисбалансом черной желчи, с XX в. — дисбалансом норадреналина и серотонина.

Моноаминовая теория депрессии стала такой популярной благодаря нескольким факторам. Первый из них лежит одновременно в плоскости науки и в плоскости бизнеса. Фармакологическая революция 1950-х гг. — явление многомерное, которое можно понимать как долгожданный прорыв в психиатрии и как открытие нового рынка, наполняемого новым видом товаров. Под товарами имеются в виду психотропные препараты, подходящие для амбулаторного лечения. Востребованность моноаминовой теории депрессии легко понять, если поставить себя на место медпреда, которому поручено повысить продажи антидепрессантов.

Авторы норадреналиновой и серотониновой теории депрессии признавали, что они предлагают хорошо работающую модель, а не исчерпывающее объяснение всего, что связано с депрессией. Ученым удалось совершить биологическую редукцию меланхолии, описать патологическое падение настроения при помощи биологической терминологии. Но составленное описание не закрыло вопрос о природе депрессии, а действие антидепрессантов оставалось понятым лишь частично.

Медиков ещё с 1960-х гг. удивляло отложенное действие антидепрессантов: биохимически они действуют сразу, а клинический эффект почему-то приходится ждать несколько недель. Отложенный эффект объяснили тем, что при депрессии меняется количество рецепторов в клетках мозга. Нужно чтобы к норме вернулось не только количество нейромедиаторов, но и количество рецепторов, а для этого требуется время.

Понимание того, как именно действуют антидепрессанты, не равно пониманию причин депрессии. Быть может, лекарства воздействуют не на причину болезни, а компенсируют возникший из-за болезни недостаток. В данном случае это не означает, что психиатры лечат депрессию плохими лекарствами, это говорит о том, что прочность базы научного представления о депрессии не нужно преувеличивать.

В медицине бывает так, что лекарство, бьющее мимо причины страдания, помогает устранить страдание. Например, при сердечной недостаточности назначают мочегонные, и, хотя они влияют не на сердце, а на почки, они помогают людям с больной сердечно-сосудистой системой.

С точки зрения истории медицины, концептуализация депрессии не могла не произойти в 1950–1960-х гг., в период подъема клинической нейронауки. О психике давно пытались говорить на языке биологии, но лишь с открытием механизмов нейротрансмиссии этот разговор приобрел прагматическое измерение. Депрессия получила определение как биологический феномен, а больные депрессией получили относительно эффективные лекарства.

Весомым аргументом биологической психиатрии того времени в пользу материальной природы депрессии был феномен постинсультной депрессии. Развитие постинсультной депрессии является частым (30–60%) осложнением инсульта, которое серьезно ограничивает реабилитацию больных и ухудшает прогноз пациентов в будущем. Неврологи отметили, что поражение лобной доли при инсульте чаще всего способствует развитию постинсультной депрессии. Это связано с тем, что лобная доля является важной частью системы обработки эмоций и имеет большое количество связей с другими зонами головного мозга (например, с таламусом, поясной корой и гиппокампом). Вероятно, именно из-за поражения лобной доли у переживших инсульт возникают эмоциональные расстройства.

Человек может родиться в прекрасной семье, успешно окончить университет, устроиться на высокооплачиваемую работу, найти свою вторую половинку и быть в принципе жизнерадостным человеком, но обычная атеросклеротическая бляшка, застрявшая в мелком сосуде определенной зоны мозга, заставит его ненавидеть себя и окружающий мир.

Современные МРТ-исследования у пациентов с постинсультной депрессией выявили уменьшение объема серого вещества в префронтальной коре, лимбической системе, сенсорной коре, а также дополнительной моторной области. Ученые продемонстрировали, что пост инсультные повреждения лобной доли могут нарушать связи с лимбической системой и с другими отделами головного мозга, причём как ослабляя их, так и чрезмерно усиливая.

Особую роль в этом процессе играют левая префронтальная кора и передняя поясная кора, которые тесно связаны с системой вознаграждения. Ухудшение связи между этими зонами у пациентов с постинсультной депрессией приводит к снижению функции системы вознаграждения и развитию ангедонии — пониженной способности получать удовольствие. Множество исследований также указывают на роль повреждения связей амигдалы с передней поясной корой в усилении негативных эмоций и социальной изоляции у пациентов с постинсультной депрессией.

Также у пациентов с постинсультной депрессией отмечено уменьшение объема серого вещества в правой гиппокамповой извилине. Гиппокампова извилина участвует в процессах формирования кратковременной памяти и эмоционального контроля. Увеличение связности между ней и правой передней поясной корой может способствовать ускорению передачи негативных эмоций. Чрезмерная активация гиппокамповой извилины усиливает негативные аспекты эмоциональной памяти, тем самым делая пациентов более тревожными и пессимистичными.

История неврологии и психиатрии начиналась с изучения людей, переживших повреждения мозга, после которых появлялась определённая симптоматика. Установление связи между повреждением и симптомом позволяло объяснить на базовом уровне причину болезни. Изучение постинсультной депрессии — пример такого подхода.

Конечно, биологическое объяснение депрессии не сводится исключительно к моноаминам и определённым зонам мозга. Наблюдения за гормонами и гипоталамо-гипофизарно-надпочечниковой осью (система, регулирующая ответ организма на стресс) подвели к изучению нейроэндокринного аспекта депрессии.

С 1980-х гг. повышенный уровень кортизола — гормона стресса — считается принципиально важным биологическим коррелятом депрессии наряду с дисбалансом моноаминов. Постоянно повышенный уровень кортизола очень токсичен для мозга и приводит к усугублению течения депрессии. К сожалению, препараты, снижающие уровень кортизола, не показали эффективности в клинических испытаниях. Возможно, это связано с тем, что повышенная активность стрессорных систем не характерна для многих подтипов депрессии, таких как климактерическая, атипичная или сезонная. В то время как в клинические испытания новых препаратов для лечения депрессии, в том числе препаратов, снижающих уровень кортизола, часто без разбора включают всех пациентов с данным диагнозом. Депрессия, как и многие другие психические расстройства, очень разнородна, и, возможно, препараты, снижающие кортизол, отлично помогли бы 20–30% пациентов, чья депрессия связана в большей степени с кортизолом и стрессорной системой организма. Для остальных пациентов нужно искать препараты с другим механизмом действия.

Получается, что современная фарминдустрия ищет некий «компромиссный» препарат, помогающий большинству пациентов с депрессией. Однако без разбивки пациентов с депрессией на биологические подгруппы большинство препаратов не проходят клинических испытаний с плацебо-контролем, и вся психофармакологическая индустрия оказывается в творческом кризисе.

К 2000-м гг. представление о нейроэндокринных аспектах депрессии расширилось. Ведущая роль в развитии подавленного настроения перешла от кортизола к кортикотропин-рилизинг гормону — «дирижёру стресса». Выяснилось, что именно он запускает весь каскад реакций в ответ на стрессоры и, при длительном повышении его уровня, подавляет действие моноаминов. Повышение кортизола — лишь следствие работы всей этой системы. Однако как и в случае с кортизолом, препараты, блокирующие рецепторы к кортикотропин-рилизинг гормону, продемонстрировали эффект только у небольшой части пациентов.

Другой интересный гормон — окситоцин — задействован во многих процессах в организме человека, но чаще всего его связывают с чувством привязанности, родами и кормлением грудью. Женщины с низким уровнем окситоцина во время беременности демонстрируют более слабую эмоциональную связь со своими детьми и более высокий риск послеродовой депрессии.

Возможно, для депрессии важен ещё один гормон — эстроген, который считается мощным регулятором таких нейронных процессов, как настроение и познавательная деятельность. Среди многих факторов, влияющих на развитие депрессии, найдётся место пониженной чувствительности рецепторов гипоталамуса к эстрогену. Этой особенностью объясняется подавленное настроение у молодых мам.

По разным данным, депрессия затрагивает 10–15% матерей как во время беременности, так и в послеродовой период. С наибольшей вероятностью этот вид депрессии связан с гормональными перестройками. Исследователи надеялись, что изучение послеродовой депрессии приведет к обнаружению новой терапевтической мишени. Однако громких открытий в этой области так и не произошло. Родовые и послеродовые депрессии лечат антидепрессантами², а сами роды считают лишь провоцирующим фактором.

У детей, чьи матери страдали родовой или послеродовой депрессией, повышается риск различных поведенческих расстройств и расстройств настроения. Однако передача психопатологии из поколения в поколение зависит в большей степени от генетики, чем от пренатального стресса. Материнская депрессия при беременности связана с низким весом ребёнка при рождении, а низкий вес, в свою очередь, ассоциирован с риском развития депрессии. Среди всех детей с низким весом при рождении наиболее высокому риску подвержены те, у кого в семье родственники болеют депрессией. Определены генетические варианты, которые опосредуют связь между весом при рождении и социоэмоциональным развитием детей, в их числе классические «психиатрические гены», такие как ген переносчика серотонина и ген дофаминергического рецептора D4. В будущем, когда родители, как в фильме «Гаттака», смогут задавать генетические параметры своих детей, лучше выбрать правильные варианты этих генов, чтобы обезопасить ребёнка от предрасположенности к саморазрушению.

В современных работах также было показано наличие связи между материнской депрессией при беременности и повышенной функциональной связью амигдалы — эмоционального центра мозга — с левой височной корой и островковой долей, а также поясной извилиной и префронтальной корой у младенца в возрасте 6 месяцев. Это картина, аналогичная той, которая наблюдается у подростков и взрослых с клинической депрессией.

Еще одна теория депрессии — воспалительная, а точнее, нейровоспалительная. Иммунная система активно участвует в работе мозга. Микроглия, которая является хранилищем иммунных клеток в нервной системе, способствует процессу нейровоспаления, высвобождая различные воспалительные вещества и активные формы кислорода. При депрессии обнаруживают высокий уровень воспалительных биомаркеров, в особенности интерлейкина-6³. Чаще всего он наблюдается у пациентов, устойчивых к классическим антидепрессантам и подвергшимся жестокому обращению в детстве. Проблемное детство, что ни удивительно, имеет биологические последствия — жестокость к детям меняет их мозг, что в будущем отражается на их ментальном здоровье.

Ряд исследований показал, что у взрослых людей, переживших детскую травму, повышен уровень многих других иммунных биомаркеров, таких как С-реактивный белок, фактор некроза опухоли и различных интерлейкинов. Есть также свидетельства того, что частые инфекционные заболевания в детстве могут быть связаны с повышенным риском развития депрессии в зрелом возрасте.

Однако каким бы сильным ни было стрессовое воздействие на человека в любом возрасте, генетическая предрасположенность к депрессии имеет решающее значение. Проведенные в 1980-х гг. широкомасштабные эпидемиологические исследования показали, что у лиц с семейной отягощенностью вероятность развития депрессивных состояний увеличена более чем в два раза.

В частности, в исследовании 62 семей, которое длилось с 1982 по 2015 г., было обнаружено, что у детей родителей с депрессией в два раза повышался не только риск возникновения расстройств настроения и суицидальных идей, но и риск зависимости от психоактивных веществ. Наиболее высокому риску развития депрессии подвержены потомки двух поколений, страдавших от депрессии.

«Внесемейные» формы депрессии (т. е. депрессия наблюдалась только у родителей, а дедушки/бабушки были здоровы) имели более низкую распространенность, а также более поздний возраст развития. Также было выявлено, что для пациентов с семейной отягощенностью в отношении депрессии характерны более тяжелое течение заболевания и более высокая частота рецидивов.

Первые результаты исследований депрессии классическими методами генетики позволили предположить, что такая семейная агрегация депрессии имеет генетический характер.

Результаты крупных анализов семейных и близнецовых исследований 2000-х гг. показали, что наследуемость депрессии находится в диапазоне от 31% до 42%. Это почти в два раза меньше наследуемости шизофрении и биполярного расстройства.

Вместе с тем эпидемиологические исследования показывают более высокий уровень распространенности депрессии среди женщин, что указывает на связь генетических факторов депрессии с полом. Наследуемость депрессии значительно выше у женщин, чем у мужчин. Вероятно, при сравнимом уровне генетического влияния, фактор пола выступает сильным «триггером» генетического риска.

С позиции современной генетики, депрессия — это заболевание крайне сложной полигенной природы. С депрессией ассоциировано большое количество генов, но из-за сравнительно небольших объемов выборок проведенные к настоящему моменту исследования не позволяют составить полное представление о задействованных генетических факторах.

Современный анализ данных, полученных из трех самых больших полногеномных исследований депрессии (246 363 пациента с депрессией и 561 190 контрольных испытуемых), выявил 269 генов, предположительно ассоциированных с депрессией. Наиболее значимым геном оказался ген SORCS3, связанный с работой синапсов в головном мозге. Примечательно, что данный ген также ассоциирован с болезнью Альцгеймера.

Дополнительный анализ показал, что гены, в которых были обнаружены значимые полиморфизмы, работали особенно активно в нейронах лобной и передней поясной коры. Также были выявлены общие генетические варианты между депрессией и другими психическими и соматическими заболеваниями. Подтвердились данные о генетических корреляциях между депрессией и шизофренией, биполярным расстройством, а также ишемической болезнью сердца, повышенным уровнем жиров (триглицеридов), увеличением жировой ткани, соотношением объемов талии и бедер.

Были обнаружены и другие интересные генетические корреляции. Оказалось, что депрессия, ассоциируется с ранней менопаузой. Это свидетельствует об общности генетической архитектуры депрессии и особенностей регуляции женских репродуктивных механизмов, приводящих к ранней менопаузе и смещению во времени других этапов развития половой системы. Кроме того, обнаружились генетические корреляции между депрессией и болезнью Крона — воспалительным заболеванием кишечника.

Наконец, генетические исследования заставили иначе посмотреть на традиционные концепции депрессии. Оказалось, что гены компонентов серотониновой системы, ассоциированных с лечебным действием и побочными эффектами серотониновых антидепрессантов, не связаны прямо с причиной развития депрессии. По-видимому, эффективность серотониновых антидепрессантов и появление депрессии обуславливаются на разных генетических путях. Однако эти пути, по мнению ученых, все же могут пересекаться посредством общих промежуточных генов.

Современная генетика возвращает к вопросам, обсуждавшимся в 1960–1970-х гг., но уже на более высоком научном уровне. Моноамины действительно каким-то образом связаны с депрессией, и серотониновые антидепрессанты действительно облегчают жизнь людям с данным расстройством. Однако эти факты не указывают на истинную причину депрессии, которую ещё предстоит обнаружить.

¹ Позже американцы в шутку называли Лапина «дедушкой „Прозака“» (первого серотонинового антидепрессанта).

² Современные исследования свидетельствуют о том, что последствия нелеченой депрессии у матери, особенно тяжелой, являются более серьезным фактором риска развития различных родовых нарушений у потомства, чем приём антидепрессантов.

³ Интерлейкин-6 играет ключевую роль в воспалительных процессах, лежащих в основе частого сочетания депрессии и ишемической болезни сердца. Нейровоспалительная теория депрессии объясняет, почему отягощенность семейного анамнеза по сердечно-сосудистым заболеваниям ассоциирована с повышением риска развития депрессии на 20%.