«Я не моя ДНК». Главы из книги
Вы узнаете, может ли человек унаследовать болезни своих родителей, какая связь между онкологией и эпигенетикой, передаются ли лидерские качества по наследству и многое другое. …
Глава 4. Никогда никого не судите по цвету кожи (даже мышей)
К сожалению, очень часто мы судим людей по их внешнему виду и забываем оценить их действия и личные достоинства. Это происходит отчасти оттого, что, поскольку все мы принадлежим к роду человеческому, зрение является нашим самым развитым чувством, в отличие от других животных, которые ориентируются и оценивают все, что их окружает, с помощью обоняния или даже вкуса. Мы смотрим на себя и решаем, нравимся себе или нет, как минимум перед первым свиданием. И мы не задумываемся даже на секунду, что все, что мы видим (а значит, во что мы влюбляемся), — это всего лишь внешняя оболочка, всего лишь кожа. Если только, конечно, искра не вспыхивает в операционной между хирургами и пациентами.
Так о чем это мы? Да, для людей кожа (как мы в несколько шутливой форме попытались объяснить) — это важнейший элемент существования, такой же, как и зрение. Возможно, поэтому разная пигментация является иногда причиной вопиющей несправедливости, и даже сегодня мы видим абсурдное разделение и сегрегацию во многих обществах.
Но если бы мы могли изменить цвет нашей кожи? Если бы существовал эпигенетический механизм, позволяющий это сделать?
Позвольте разъяснить вам этот вопрос на примере невымышленной истории одного нашего не такого уж и дальнего родственника — особого типа «мыши».
Агути — грызун, который меняет цвет шерсти
Главного героя нашей истории зовут агути, хотя это не настоящее его имя, а термин, которым обычно именуют грызунов его рода (его научное название — Dasyprocta, не очень гармонично звучит, правда?). Агути — маленькие животные, которые живут в Центральной и Южной Америке. Как правило, их шерстка имеет красивый желто-коричневый окрас, но иногда появляются особи с темной шерсткой. Интересно то, что это происходит не только среди популяций, которые живут на свободе, но и среди лабораторных экземпляров, созданных в большинстве случаев с целью получить генетически однородные особи. В таком случае, если эти грызуны из лаборатории обладают одним и тем же кодом ДНК, как такая разница в цвете вообще возможна?
Для ответа на этот вопрос лучше всего углубиться в его суть. Мы знаем, что окрас этих грызунов зависит от работы гена, который так и называется — агути (зачем усложнять себе жизнь разными обозначениями?). Однако когда феномен отличающегося окраса лабораторных особей был изучен, не было обнаружено ни мутаций, ни каких-либо других генетических различий между желтыми и коричневыми особями. В таком случае... Да! Вы угадали! Между генетически идентичными грызунами существует эпигенетическая разница: у особей с темным окрасом ген агути метилирован, а у обладателей желтой шубки ген деметилирован.
Подождите, самое интересное впереди: окрас желтых особей становится темнее, если им назначить диету, богатую продуктами, содержащими соединения — доноры метильных групп и поставляющими фолат (также называемый фолиевая кислота, или витамин B9, который содержится в разнообразных продуктах, включая овощи с зелеными листьями, печень, мясо, яйца и т. д.) и S-аденозилметионин1 (который не содержится в продуктах, а вырабатывается нашим обменом веществ согласно потребностям организма и в настоящее время используется для лечения таких болезней, как депрессия, остеоартрит или фибромиалгия).
Другими словами, мы провоцируем метилирование гена агути с помощью внешнего агента, которым в данном случае является пища, содержащая доноры метильных групп. Еще минуту, пожалуйста, мы пока не закончили! Держитесь крепче, так как мы приближаемся к моменту крутого спуска, как на американских горках. Оказалось, что эти грызуны, изначально желтые, изменив окрас благодаря питанию, которое вызвало метилирование гена агути, дали потомство с темным окрасом. Для того чтобы вернуть им желтый цвет, нужно изменить их рацион, лишив его фолатов и S-аденозилметионина, то есть метильных групп.
Так и укачать может! От желтого к темно-коричневому и от темно-коричневого к желтому!
Любопытно, что это колесо, как колеса для домашних хомяков (лучше метафоры и не придумаешь), могло бы крутиться и крутиться вечно, потому что эти грызуны, в диету которых входили доноры метильных групп, имели темный окрас, так же как и их потомство, получившее так называемое эпигенетическое наследство (мы уже говорили о нем в предыдущей главе в контексте голландского голода), благодаря которому определенный внешний стимул (в нашем случае диета, богатая метильными группами) вызвал эпигенетические изменения, которые передались последующим поколениям.
Наконец, не хотелось бы показаться занудами с этими несчастными мышками, но, обращаясь к этой истории, мы хотели обратить ваше внимание на важную вещь. Этот тип грызунов и изменение его окраса помогли нам понять два очень существенных аспекта эпигенетических изменений: во-первых, как именно эти изменения (в нашем случае метилирование ДНК) приводят к тому, что генетически идентичные особи обладают разными фенотипами, а во-вторых, как генетическое изменение наследуется, или переходит от родителей к детям.
Представьте, что бы произошло, если бы, как в случае с агути, мы могли по желанию менять цвет кожи людей так, как мы это сделали с нашими грызунами. Сколько несчастий и жестокостей мы смогли бы предотвратить или, кто знает, сколько бы мы их породили!
С другой стороны, возможно, мы бы поняли, что хотя цвет нашей кожи можно изменить, внутри мы все более или менее похожи, со всеми нашими страхами и желаниями.
В поисках наследия
В последние годы подобных исследований, но на материале человеческой ДНК, было проведено крайне мало, одно из них — результат работы нашей исследовательской группы. Мы хотели убедиться, существуют ли, помимо генетических вариаций, которые делают людей отличными друг от друга, эпигенетические модификации, которые могли бы объяснить богатство разнообразия нашего вида.
Для этого мы глубоко изучили метилирование ДНК и смогли выделить несколько групп людей разного географического происхождения. Среди тысяч незначительных эпигенетических переменных, обнаруженных у этих групп, некоторые из изменений происходили в генах межклеточных коммуникаций2, задействованных в пигментации кожи, например в обмене меланина. Сейчас, когда мы уже знаем, что эпигенетические модификации динамичны, было бы здорово думать, что по мере того как первые люди покидали Сомали (регион, откуда мы все происходим), эпигеном их кожи начал изменяться, чтобы адаптироваться к новым климатическим условиям новых территорий. Хочется проиллюстрировать рассредоточение нашего вида по всему миру и изменение цвета кожи строками из великолепного стихотворения Антонио Мачадо: «Помни, путник, твоя дорога — только след за твоей спиной» (Перевод В. Стобова).
Глава 5. От рабочей пчелы до королевы без венчания на царство
Наше общество заполнено псевдомыслителями, которые продают бессмысленные рецепты достижения максимального профессионального успеха за минимальное время. Однако если задуматься... От чего зависит людская иерархия? Есть ли какие-то причины для неравенства? Почему некоторые живут в богатых усадьбах, а другие ютятся в убогих лачугах? Почему некоторые боятся руки запачкать, а другие занимаются грязными работами?
Что делает из нас королей или плебеев?
Ответ на все эти вопросы мы найдем у насекомых: эпигенетика. Позвольте объяснить почему.
Улей — пример эпигенетики
Жизнь пчел предельно иерархична. В улье есть одна матка и десятки тысяч рабочих пчел. На самом деле многие из них являются тысячами клонов, идентичных на генетическом уровне, несмотря на то что их внешний вид и функции совершено разные: матка почти вдвое крупнее рабочих пчел, она не перестает откладывать яйца и живет в глубине улья, в то время как рабочие пчелы не способны иметь потомство, постоянно вылетают из улья для сбора пропитания и передают информацию о его местонахождении с помощью «танца» — особых фигур, которые они выписывают в воздухе во время полета.
Это мы еще о разнице в продолжительности жизни не говорили: матка живет в среднем три года, а бедные рабочие пчелки едва доживают до трех месяцев. И ничто из этого не обусловлено генетикой.
В таком случае, может, наша подруга эпигенетика причастна к этим различиям? Результаты экспериментов решительно утверждают, что действительно так и есть. Пчела становится маткой, поскольку на стадии личинки в качестве питания она получала маточное молочко, в то время как будущие рабочие пчелы питались нектаром или пыльцой. Видимо, именно такое специальное питание, маточное молочко, вызывает гормональные изменения, которые придают личинкам внешний вид и способность выполнять функции ее величества. На данный момент, благодаря результатам исследований, нам известно, что некоторые компоненты этого загадочного пойла имеют структуры, похожие на некоторые эпигенетические лекарства, влияющие на гистоны. На всякий случай напоминаем, что метилирование ДНК присуще не только людям и грызунам, но в той или иной форме многим другим живым существам. И в данном случае у наших подруг-пчел была выявлена как эта модификация, так и идентичность белков, ответственных за ее регуляцию, — ДНК-метилтрансфераз, или DNMT3.
Речь идет, конечно, о весьма любопытных и могущественных ферментах, играя с которыми мы можем даже спровоцировать небольшие революции и социальные перевороты: доказано, что если мы снижаем активность одной конкретной DNMT, называемой DNMT3, мы можем превратить рабочую пчелу в королеву-матку. Вот так выигрыш в лотерею для счастливицы!
Кроме того, ученые занимаются исследованиями, призванными доказать, что эпигеномы пчелиных маток и рабочих пчел различны, поскольку, например, существуют различия в метилировании генов, связанных с гормональной реакцией.
С другой стороны, то, что мы только что рассмотрели на примере пчел, можно перенести на других насекомых, которые также имеют структурированное общество, например на муравьев или термитов, которые в пределах колонии имеют максимальную генетическую схожесть, но при этом распределяются по кастам.
Вывод: если ты термит, пчела или муравей, то судьба стать королевой, воином или рабочим тесно связана с твоей эпигенетикой: все зависит от того, какой именно из твоих генов метилирован, а какой нет.
Метилирование ДНК жизненно необходимо
Ранее мы уже несколько раз упомянули о важных аспектах метилирования ДНК (о котором, кстати, вы можете узнать еще больше, если заглянете в «Базовое пособие»). Однако важно напомнить, что хотя оно присуще различным живым существам — от людей до пчел, у других оно практически отсутствует, например у назойливой мухи или у крошечных червей.
Как так происходит, что у некоторых животных метилирование ДНК отсутствует, а у целых инфраклассов, например у сумчатых, выполняет важнейшие функции во время их особенного вынашивания плода?
А у людей что?
Что касается нас, правильное метилирование ДНК жизненно важно для существования нашего рода. В основном потому, что оно необходимо для того, чтобы различные клетки, из которых состоит организм, имели назначение и конкретную функцию, так как именно оно определяет, какие гены должны быть активными, а какие — выключенными в каждый отдельно взятый момент развития организма. Как мы уже убедились, изменение стандартного хода метилирования ДНК может стать причиной появления различных заболеваний.
Что касается социальных навыков, возможно, метилирование ДНК также влияет и на наши коммуникативные и профессиональные навыки, хотя научных доказательств этого пока нет. Но если это так, если бы мы были особенным видом муравьев, роль которых в обществе определяется на основе метилирования, можете не сомневаться, что эпигенетические таблетки для подъема по социальной лестнице были бы наиболее востребованными в аптеке каждого района.
А сейчас повторим
Магия маточного молочка! Что же такого содержится в маточном молочке, что оно способно производить эпигенетические изменения в пчелах, превращая одних в маток, а других в рабочих? Влияет ли маточное молочко на гистоны?
Похоже, метилирование ДНК играет ключевую роль в превращении личинки в королеву или в рабочую пчелу. Однако метилирование ДНК, возможно, не единственный важный эпигенетический механизм в этом процессе. Недавно было доказано, что маточное молочко содержит вещество, действующее как ингибитор одного из семейств гистонов (ингибитор гистондеацетилазы).
И не только это: среди веществ, представленных в маточном молочке, мы также найдем микроРНК, те самые маленькие РНК, которые так важны во время регуляции экспрессии многих генов. В конечном счете, видимо, существует много эпигенетических механизмов, которые определяют кастовую принадлежность пчелы.
Где именно происходят эти эпигенетические изменения у пчел?
Недавно было выявлено, что в мозге пчелиных маток и пчел-рабочих происходят разные процессы метилирования ДНК, что могло бы объяснить разницу в их поведении. Похоже, в этом случае метилирование ДНК связано не с тем фактом, что гены выключаются, а с так называемым альтернативным сплайсингом (экспрессия генов происходит тем или иным образом с разными наборами информации).
Сплайсинг также называют альтернативным сплайсингом. Как только матричная РНК формируется в процессе транскрипции ДНК, эта мРНК может подвергнуться модификациям, в процессе которых удаляются некоторые ее последовательности. Это влияет на информацию, которую содержит РНК, а значит, и на белок, который производится на основе этой РНК. Благодаря сплайсингу становится возможным то, что на основе одного и того же гена (одной и той же информации) могут быть сгенерированы разные мРНК, а следовательно, разные белки (так называемые изоформы).
Транскрипция (синтез РНК) — процесс, с помощью которого клетка копирует последовательность ДНК на молекулу РНК, называемую матричной РНК (мРНК). Она происходит в ядре клетки.
Эпигенетика влияет только на маток?
Не только пчелиные матки, но и рабочие пчелы подчиняются законам эпигенетики, так как выполняют различные функции внутри улья. Некоторые рабочие пчелы, так называемые няньки, занимаются кормлением личинок, в то время как другие — в прямом смысле рабочие — отправляются на поиски пропитания от цветка к цветку. Взяв за основу это распределение задач, ученые сравнили метилирование ДНК мозговых клеток этих двух типов и обнаружили существенные различия в метилировании, определяющие рабочий функционал пчел. Самым интересным (и здесь опять появляется концепция обратимости) оказалось то, что если исследователи изымали из улья пчел-кормилиц, некоторые рабочие пчелы, ответственные за поиск еды, переставали работать и превращались в нянек, чтобы восполнить их отсутствие. Однако если бы мы в тот момент рассмотрели метилирование ДНК новообращенных, то обнаружили бы, что оно очень похоже на метилирование ДНК первоначальных пчел-кормилиц.
А с трутнями что происходит? Их кастовая принадлежность также зависит от эпигенетики и диеты на этапе личинки?
Трутни — особая часть пчелиного общества, о которой мы еще не говорили в рамках этой главы. Их появление в улье не обусловлено эпигенетическими механизмами, так как эти экземпляры (самцы, оплодотворяющие матку) происходят из яиц, которые не были оплодотворены, в результате процесса, известного под названием партеногенез. То есть у нас есть пчелы, происходящие из оплодотворенных яиц (матки или рабочие, в зависимости от их питания), и пчелы, происходящие из неоплодотворенных яиц (трутни).
1 S-аденозилметионин — молекула, которая используется в качестве источника метильных групп, то есть молекула — донор метильных групп, которые метилируют другие молекулы (например ДНК или гистоны).
2 Межклеточная коммуникация — передача сигнала, которая заключается в функционировании систем, благодаря которым клетка способна отвечать на сигналы, приходящие вне и внутри клетки. Как только клетка (гормон, фактор роста и т. д.) получает сигнал, происходит активация цепочки группы белков, которая в конечном счете приводит к ответу клетки.
3 ДНК-метилтранферазы, или DNMT и DNMT de novo, ферменты, ответственные за метилирование ДНК. Среди них семейство DNMT1 (которые осуществляют поддерживающее метилирование после репликации ДНК), DNMT3a и DNMT3b (которые отвечают за метилирование ДНК de novo, то есть на участках, где ДНК метилирована не была).
Репликация — процесс, в ходе которого генетический материал клетки удваивается перед клеточным делением. Таким образом, после деления клетки обе дочерние клетки будут иметь то же генетическое содержимое, что и первоначальная клетка.
