«Время как иллюзия, химеры и зомби...». Главы из книги

Глава 4. Гениальность генов

Жизнь — это не только ДНК

Я без особой страсти, но все же с интересом изучаю свое генетическое наследство. Вот почему в один прекрасный день я оказался перед домом номер 772 на нью-йоркской Сент-Николас-авеню. Это типичный богатый особняк рубежа XIX–XX веков, большой, прочный, солидный и в точности напоминающий своих соседей. Хотя я впервые попал в Гарлем и немного неуютно чувствовал себя, пялясь на это здание, оно показалось мне чем-то родным. Когда-то здесь жила моя прапрабабушка.

Звали ее Лаура Брукс. У меня есть ее фотография, где она сидит в кресле у подножия широкой лестницы, слегка улыбаясь, словно фотограф только что рассказал ей забавную историю. Она была портнихой и, судя по всему, неплохо зарабатывала: во всяком случае, когда она поплыла на две недели в Эдинбург, чтобы навестить сына (моего деда), у нее были собственные каюты на Queen Mary. Она не собиралась ютиться в третьем классе лишь из-за того, что она негритянка.

Я ее не застал. И вообще я не знал никого из моих прадедушек и прабабушек, да и дедушку и бабушку с отцовской стороны я не знал. С отцом я впервые увиделся, уже когда мне был 21 год: он ушел из семьи, когда мне был всего год. Меня часто спрашивают, как прошла наша первая встреча. Как же много всяких мелочей для меня тогда внезапно обрели смысл! Выяснилось, что у нас с ним одинаковое телосложение. Похоже, нас смешили шутки одного и того же типа. Помню, я тогда подумал, что чувство юмора наверняка черта генетическая.

После той встречи я стал постепенно собирать из кусочков свое прошлое. Мне почему-то очень приятно, что у меня есть ямайские гены: мы с детьми ощутили довольно абсурдную гордость, когда смотрели по телевизору, как Усейн Болт побеждает в стометровке на лондонской Олимпиаде 2012 года. Еще больше они обрадовались, когда я рассказал, что их прадедушка (отец моего отца) был спринтером в легкоатлетической команде нью-йоркской Школы Джорджа Вашингтона. У нас, Бруксов, мощное телосложение, заметил я: вот вам один из плюсов того, что у нас в роду ямайские рабы. Что ж, это вполне справедливо, хотя тут есть и несомненные минусы.

* * *

«Сегодня широко известно, что средний мужчина-афроамериканец из Гарлема доживет до 65 лет с меньшей вероятностью, чем средний житель Бангладеш мужского пола». Это ужасающий статистический факт, и когда Кристофер Кузава и Элизабет Свит использовали его в первом же абзаце своей статьи 2009 года о нарождающейся науке под названием эпигенетика, они знали, что этот факт ужаснет читателей. Но лишь усилили натиск:

В среднем по США у афроамериканцев, с учетом возраста, смертность от всех факторов в 1,5 раза выше, чем у белых. В это неравенство вносят большой вклад сердечно-сосудистые заболевания (ССЗ) и их предшественники, в том числе гипертония, диабет и ожирение. Риск умереть от ССЗ для афроамериканца в 1,3 раза выше, чем для белого жителя США, а вероятность развития диабета — в 1,8 раза выше. Уровень распространенности гипертонии у афроамериканцев примерно в 1,5–2 раза выше, чем у их белых соотечественников и особенно высок в некоторых регионах, скажем, в так называемом «инсультном поясе» американского Юга. В целом примерно у половины всех взрослых афроамериканцев развивается та или иная форма ССЗ, что делает расовые различия одной из самых насущных проблем американского здравоохранения.

В 1980-е годы исследователи из Саутгемптонского университета, пытавшиеся понять, что же лежит в основе подобной статистики, натолкнулись на интересную корреляцию. Недуги вроде сердечно-сосудистых заболеваний, диабета и гипертонии оказались более распространены среди взрослых, вес которых при рождении был ниже среднего уровня. Между низким весом новорожденного и сокращением ожидаемой продолжительности жизни наблюдалась четкая связь. В конце концов решили, что эмбрион, испытывающий нехватку питания, распределяет получаемые ресурсы иначе по сравнению с тем, который питается нормально. Наиболее очевидным способом адаптации к недостатку пищи могло бы стать замедление роста эмбриона, однако при этом еще и мог бы нарушаться ход развития органов и другие аспекты физиологии. Один хорошо задокументированный пример — тот факт, что у детей, получавших слишком мало питания в утробе, почки по размеру гораздо меньше, а значит, куда выше вероятность, что в дальнейшем эти органы откажут.

Более того, этот ущерб — навсегда. Посадите новорожденного с низким весом на компенсационную высокопитательную диету, и он все равно будет подвергаться большему риску заболеть целым спектром недугов, ассоциируемых с пониженным весом при рождении. Внутриутробное недоедание — негативный фактор, который остается с человеком на всю жизнь. И это лишь одна из причин, по которым нам следует получше разобраться с новой наукой под названием «эпигенетика».

«Эпи-» означает ‘над’ или ‘в добавление к’. Если хотите узнать, как будет развиваться эмбрион (или любой другой биологический объект), недостаточно все выяснить насчет генов, этих химических единиц, которые во многом определяют цвет глаз, цвет волос и целый ряд других признаков, черт и характеристик. Вам понадобится еще и узнать об особенностях той среды, в которой проявляются химические свойства этих генов. Генетик Стив Джонс в своей книге «Обещания Змея-искусителя» замечает: «Чем больше мы знаем о генах, тем важнее нам кажется влияние среды».

Но начнем все-таки с генов. Впервые наследственность стал серьезно изучать монах-августинец Грегор Мендель. Он сделался священником по финансовым причинам, оказался безнадежен в общении с прихожанами, пытался стать учителем, но провалил экзамены. Оставалась разве что тихая жизнь в Августинском аббатстве святого Томаша в Брно. Но именно там он решился на совершенно новое дело: ему хотелось выяснить законы наследственности.

«Нужна известная смелость, чтобы взяться за работу, которая может иметь столь далеко идущие последствия», — писал Мендель, представляя свои результаты в 1866 году. Когда он затевал эксперимент, принято было считать, что мы наследуем смесь характеристик наших родителей и что при этом происходит своего рода усреднение. Но опыты Менделя с горохом (он исследовал в общей сложности 29 тысяч экземпляров растений) разбили в пух и прах эту затхлую старомодную идею. Так, при скрещивании «чистокровок» с белыми и пурпурными цветами он обнаружил, что у следующего поколения цветы сплошь пурпурные. Из подобных экспериментов он сделал вывод: существуют некие единицы наследственности, причем инструкция «Будь пурпурным» почему-то доминирует над инструкцией «Будь белым». В конце концов ученый монах Мендель при помощи полученных экспериментальных результатов, логических умозаключений и математических соотношений, а также некоторой ловкости рук извлек из своих открытий два закона.

Один из них — закон расщепления. Для каждого признака (скажем, окраски цветка) у растения имеются два фактора, один из которых может доминировать над другим. Лишь один из факторов передается следующему поколению: дочернее растение получает другой фактор от другого родителя. При этом доминантный фактор определяет физические признаки дочернего растения — его внешний вид.

Другой закон — закон наследования, согласно которому, попросту говоря, каждый фактор не зависит от других факторов. Две различные физические характеристики (например, форма листьев и цвет лепестков) передаются по наследству двумя различными факторами.

Вот, собственно, и все. На вывод двух законов у него ушло 8 лет, причем специалисты сходятся во мнении, что он при этом наверняка несколько подтасовывал результаты. Опыты Менделя (если верить его собственным отчетам о них) порождали поколения цветов, чьи физические характеристики слишком уж идеально согласовались с его законами наследственности. Возможно, именно этим объясняется последняя фраза во введении к его труду: «Мы предоставляем благосклонному читателю право решить, был ли план, согласно которому проводились отдельные эксперименты, наилучшим образом приноровлен к достижению желаемой нами цели».

Лишь спустя годы после смерти Менделя ученые начали понимать, что он гениально выявил важную и глубокую закономерность. Эта задержка объясняется не сомнениями насчет его экспериментальных результатов: дело в том, что Мендель совершил страшный грех, отделив наследуемые признаки от приобретенных. В работе Менделя ничего не говорилось о механизмах проявления физических признаков у новых растений. В то время никто не изучал наследование в отрыве от процессов развития, так что никто не обратил внимания на болтовню какого-то австрийского монаха. Вот почему лишь по прошествии трех десятков лет, уже после того, как Чарлз Дарвин опубликовал свое «Происхождение видов» и заявил о необходимости найти единицу наследственности, несколько исследователей заново изобрели велосипед, открыв законы Менделя во второй раз.

* * *

Дарвиновская теория эволюции в сочетании с новым — математическим — подходом к наследственности, продвигавшимся его кузеном Фрэнсисом Гальтоном, стала мощным стимулом для развития биологии. В 1894 году кембриджский ученый Уильям Бейтсон опубликовал книгу, где описал наблюдения случаев естественной изменчивости и призывал «организовать систематические эксперименты по разведению живых существ». Вскоре после выхода книги он обнаружил, что Мендель уже осуществил такие опыты. Бейтсон перевел труды Менделя на английский и в 1905 году придумал термин «генетика» (от греческого слова, означающего «порождать»). Так начались попытки выделить единицу наследственности.

Гены, как мы теперь знаем, представляют собой крупные молекулы, содержащие информацию, необходимую для создания белков, выполняющих всю тяжелую биологическую работу. В нашем геноме четыре типа таких молекул. Обычно их представляют буквами А, Т, Ц и Г: это своего рода геномный алфавит. Слова в нем трехбуквенные. Они сгруппированы в абзацы, именуемые экзонами. А уж эти абзацы как раз и объединены в гены. Гены, в свою очередь, располагаются на длинных цепочках сахаров или фосфатов, причем молекулы А, Т, Ц и Г торчат вбок от этих цепочек. Конкретный набор этих букв составляет огромную книгу инструкций, а читают ее другие молекулы нашего организма. Эти молекулы используют инструкции для того, чтобы производить белки.

Когда мы впервые начали вычленять отдельные гены, стало ясно, что у разных живых существ — разные цепочки ДНК. В том месте, где у одного Г, у другого может быть Ц. Там, где у одного Т, у другого может оказаться А. Общее число возможностей здесь колоссально. Вот откуда это немыслимое разнообразие животных и растений и такая огромная физическая изменчивость в пределах одного и того же вида.

Это заманчивое открытие сулит объяснение множества явлений. Когда близился к завершению проект по расшифровке генома человека (по выяснению последовательности букв, дающей рецепт человеческого существа), генетик, популяризатор науки и патологический оптимист Мэтт Ридли написал в своей книге «Геном»: «В течение ближайших лет нас ждет огромный скачок: только что мы почти ничего не знали о генах, но вот-вот мы узнаем о них все». В своей преувеличенной оценке Ридли оказался не одинок. В 2000 году, незадолго до публикации расшифрованного человеческого генома, Nature назвал интернет-шлюз, через который поступали данные, «золотой тропой». В 2010 году авторы одной из статей в журнале Cell, использовавшие новообретенную способность добывать из генома эволюционную информацию, заявили, что наступил «золотой век эволюционной генетики». А в 2011 году журнал Science давал понять, что мы живем в «золотом веке популяционной генетики человека». В это же время выходят статьи под такими названиями: «Геном дрожжей: путь к золотому веку», «золотой век микробной геномики», «Генетика и золотой век биологии»... Я могу продолжить перечисление, но не стану, поскольку все это далеко от истины.

А истина заключается в том, что мы уже несколько десятилетий знаем: дело не только в генетике. Да, анализ геномов самых разных существ, от бактерий E. coli до горилл и золотистых ретриверов (от золота никуда не деться), открывает перед наукой сияющие перспективы. Расшифровка генома дает нам последовательность, состоящую из миллионов генов, каждый из которых содержит в себе рецепт производства определенного белка, который, в свою очередь, выполняет определенную биологическую функцию. Эта последовательность генов — код данного организма. Однако даже организмы, обладающие совершенно идентичным набором букв в своем коде ДНК, могут отличаться друг от друга. Оказывается, гены способны включаться и выключаться под действием веществ, находящихся в той среде, которая их окружает. И эти факторы среды могут иметь последствия (иной раз весьма глубокие и печальные) для многих поколений.

Первый намек на могущество эпигенетических изменений промелькнул еще в начале 1990-х, когда генетики стали детально изучать потомков жертв гуманитарной катастрофы, которая породила тонкие, как у эльфа, черты Одри Хепберн.

* * *

Самая знаменитая роль Хепберн — это, пожалуй, Холли Голайтли в «Завтраке у Тиффани». Впрочем, это не настоящее имя ее персонажа: как выясняется (не сразу), манхэттенская светская львица на самом деле простая девушка из Техаса по имени Лулу Мэй Барнс. В 14 лет она вышла замуж и сбежала от мужа, надеясь отыскать способ финансово поддержать своего брата, который возвращается из армии.

Сценарий наверняка задел Хепберн за живое: в свое время ей самой пришлось заново изобрести себя, убежав от своего печального прошлого. Зимой 1944 года эта девочка-подросток называла себя Эдда ван Хеемстра. Она жила в оккупированном немцами голландском Арнеме, и ее типично британское имя, Одри Кэтлин Растон, могло вызвать опасные подозрения.

Впрочем, у нее хватало смелости втайне от властей исполнять балетные номера, чтобы собрать средства для голландского подполья. Эти представления наверняка давались ей непросто: как и большинство зрителей, Эдда страдала от анемии, отеков и респираторных проблем. Оккупационные войска регулярно морили голодом население всего региона — в наказание за отказ помогать нацистам воевать с их противниками. В этот период, который называют Голландской голодной зимой, умерло около 22 тысяч человек. Страшная зима 1944 года продолжала сказываться на здоровье Эдды до конца ее жизни. К тому времени, как союзники освободили Арнем, к ее недугам прибавились желтуха, эндометриоз, астма и депрессия. Она снова взяла имя Одри, но не смогла избавиться от последствий всех пережитых лишений.

Исследование жертв Голландской голодной зимы выявило несколько примечательных фактов. У девочек, рожденных женщинами, которые находились во время голода на ранних стадиях беременности, склонность к шизофрении была вдвое выше, чем у их сверстниц. Мы уже знаем, что у этого заболевания есть генетическая составляющая: вероятность шизофрении для вас повышается, если ею страдают ваши родители или еще какие-то близкие родственники. Связь здесь очень сложная и почти наверняка в ней участвуют тысячи генетических компонентов, однако ясно одно: что-то происходило с генами этих детей еще в материнской утробе.

Еще одним неожиданным результатом стала склонность к ожирению. Матери, недоедавшие на ранних стадиях беременности, рожали детей с более высокой вероятностью развития ожирения в ходе дальнейшей жизни. Здесь тоже играют роль генетические изменения: хорошо известно, что тенденция к излишней тучности частично имеет наследственный характер. Матери, плохо питавшиеся на поздних стадиях беременности (когда в основном и происходит рост эмбриона), производили на свет младенцев, чей вес значительно ниже среднего показателя. Эти дети так никогда и не догоняли сверстников по физическим показателям: их размеры тела оставались меньше средних (для данного возраста и региона), и для них оказывалась ниже вероятность развития ожирения.

У голландок, родившихся в ту зиму, была выше вероятность развития рака груди. Кроме того, для детей голодной зимы оказался вдвое выше (чем у их сверстников) риск развития коронарных заболеваний. Считается, что в этих двух недугах тоже задействован фактор наследственности. Недоедание во время беременности, судя по всему, оказывает долговременное влияние на генетику ребенка. И даже на следующее поколение — на внуков такой женщины. Ученые сейчас лишь начинают выявлять эффекты, которые передаются из поколения в поколение от предков, подвергшихся стрессовому воздействию среды, но результаты обследования потомков жертв Голландской голодной зимы заставляют предположить, что изменения в характере включения и выключения генов держатся по меньшей мере на протяжении двух поколений: у тех, кто страдал от недоедания в материнской утробе в голодный период, и у их собственных детей. Но этот эффект может распространяться и гораздо дальше, в следующие поколения.

* * *

Всем нам известно, что генетика влияет на цвет волос. Особенно заметно это среди рыжих: у них один-единственный ген (он называется MCIR) способствует экспрессии признака рыжины. Однако у мышей, скрещенных с грызуном агути (будем называть их мышами-агути), цвет шерсти потомства может изменяться при неизменном геноме. Нужно лишь давать беременной самке нужную пищу.

В 2000 году Рэнди Джёртл и Роберт Уотерленд посадили беременную мышь-агути на высококалорийную диету, обогащенную веществами, которые относятся к категории доноров метильной группы. Метильная группа (—CH₃) представляет собой атом углерода, соединенный с тремя атомами водорода. В продуктах, где содержатся метильные доноры, эта группа может легко отделяться от молекул, к которым она принадлежит, и затем двигаться по организму. В конечном счете эти четыре атома прикрепляются к нашей ДНК, влияя на степень активности генов. Лук, свекла, соевое молоко являются сильными донорами метильной группы, как и рекомендуемые беременным пищевые добавки, содержащие фолиевую кислоту.

У беременной мыши желтый мех. У ее потомства — бурый. Почему? Потому что метильные группы из пищи, потребляемой будущей матерью, добрались до хромосом мышей-эмбрионов и отключили так называемый ген агути. А когда этот ген не действует, волосяные фолликулы дают бурый мех.

Такой характер метилирования обычно не передается следующему поколению. В гаметах (сперматозоидах и яйцеклетках) бурых мышей-агути метильные группы по большей части удалены. Если какие-то все же сохранятся, в следующем поколении, перед еще одним слиянием половых клеток, произойдет еще одна очистка хромосом от подобных довесков. Но некоторым метильным группам все-таки удается пережить обе попытки избавиться от них. Поэтому рацион беременной мыши-агути может повлиять даже на окраску шерсти ее внуков, причем это воздействие порой передается и последующим поколениям.

Это очень важная находка, поскольку данный ген агути влияет не только на окрас, но и на здоровье. Желтые мыши-агути склонны к полноте. Они очень прожорливы, и у них чаще развиваются онкологические заболевания и диабет, чем у их генетически идентичных бурых сородичей. То же самое касается матери и ее желтого детеныша — и, судя по всему, желтого детеныша этого детеныша. Подобное эпигенетическое наследование повышенной вероятности заболеваний, распространяющейся на несколько поколений, подводит к весьма интересному вопросу: могут ли эпигенетические изменения аналогичным образом влиять на человека?

Похоже, что да. Хотя вообще очень трудно доказать, что та или иная проблема вызвана эпигенетическим, а не простым генетическим изменением, есть некоторые факты, вроде бы указывающие на то, что эпигенетика способна стать межпоколенческим убийцей. Так, в 2007 году австралийская исследовательница Меган Хитчинс обнаружила случай наследственной передачи рака толстой и прямой кишки, явно отмеченный влиянием эпигенетики. Одни из «генов, отвечающих за устранение несоответствия ДНК», подвергся метилированию и поэтому стал неактивным. Характер этого «заглушения» гена позволял предположить, что такую эпимутацию передал пациенту кто-то из родителей. А в 2003 году группа Карин Буйтинг, работающая в немецком Эссене, обнаружила, что «замолчавшие» гены, ответственные за появление синдрома Прадера — Вилли и синдрома Ангельмана, подверглись метилированию в поколении бабушек или дедушек пациента, а то и раньше. Но еще до всех этих изысканий Йеллапрагада Суббарао провел свою работу, изменившую жизнь очень многих.

* * *

Вы почти наверняка ничего раньше не слышали о Суббарао, и он наверняка был бы этому даже рад. Родился он в 1895 году на территории, которая сегодня входит в состав индийского штата Андхра-Прадеш. Его мать продавала свои украшения, чтобы оплатить образование сына. Суббарао расплатился с этим долгом, став врачом и ученым, открывшим лекарство от кохинхинской диареи — болезни, которая унесла жизни двух его братьев и чуть не убила его самого.

Причиной кохинхинской диареи является дисбаланс кишечных бактерий. Чаще всего она встречается в тропических регионах. Больные не могут как следует усваивать пищу и быстро чахнут. Лечение, действующее довольно прямолинейно, требует приема тетрациклиновых антибиотиков в сочетании с фолиевой кислотой и витамином B₁₂. Суббарао первым подарил нам два из этих компонентов: он сыграл важнейшую роль в открытии первого тетрациклинового антибиотика широкого спектра действия и стал первым, кто выделил фолиевую кислоту.

Биохимические таланты Суббарао необычайны. Мало того, что он разработал самый мощный из антибиотиков: он синтезировал и испытал аминоптерин, первый противораковый препарат. А еще он выяснил, что аденозинтрифосфат (АТФ) — топливо, которое используют почти все биологические системы. Казалось бы, вполне достаточно, чтобы таким ученым заинтересовался Нобелевский комитет. Однако Суббарао не проявлял особого интереса к наградам и почестям, он не умел зарабатывать деньги на своих медицинских открытиях: один специалист по патентному праву пренебрежительно называл его «плохим бизнесменом». У Суббарао явно были более серьезные цели. После того как в 1948 году он умер, коллеги обнародовали его предсмертную мечту: «Если Господь даст мне еще год-два, может быть, мы сумеем победить еще одну болезнь». Господь не пощадил его, но впоследствии плоды трудов Суббарао действительно показали, как исцелить еще один недуг. Прошло несколько десятилетий, и стало ясно, что выделенная им фолиевая кислота, вероятно, позволит справиться с дефектами нервной трубки у новорожденных.

При нормальном развитии нервная трубка окружает спинной и головной мозг. У эмбриона она появляется как бороздка, которая углубляется, а затем закрывается со всех сторон. Однако дефицит фолиевой кислоты может препятствовать такому закрытию, в результате чего оказываются обнажены некоторые нервы. Это приводит к развитию ряда заболеваний, самое известное среди которых — расщепление позвоночника. При самых серьезных дефектах нервной трубки мозг формируется неправильно, что приводит к настоящей трагедии — анэнцефалии (врожденному отсутствию головного мозга).

Как выясняется, фолиевая кислота дает метильную группу, которая связывается с ДНК эмбриона и обеспечивает нормальную передачу генетических инструкций, благодаря которым нервная трубка закрывается полностью. Наиболее убедительное доказательство удалось получить в рамках проекта по изучению витаминов, осуществленного под эгидой британского Совета по медицинским исследованиям. Участники проекта (которых не раз упрекали в неэтичном подходе) изучали воздействие различных пищевых добавок на течение беременности двух тысяч женщин с повышенным риском рождения детей, обладающих дефектом нервной трубки. Проект запустили в июле 1983 года. К апрелю 1991 года его все-таки окончательно сочли неэтичным и остановили. Результаты оказались столь впечатляющими, что было бы попросту безнравственно позволить еще каким-то беременным обходиться без добавок, содержащих фолиевую кислоту. Как выяснилось, это вещество предотвращает от 70 до 80% дефектов нервной трубки.

Несколько стран тут же решили воспользоваться этими результатами. Так, власти США, Канады и Омана распорядились добавлять фолиевую кислоту в муку, крупы и хлопья, чтобы у всех женщин, которые в принципе могли забеременеть, имелось в организме такое количество фолиевой кислоты, которое позволит им вырастить эмбрион со значительно более низкой вероятностью развития дефектов нервной трубки. Сегодня такую же политику проводят более 60 стран. К сожалению, в их число не входит Великобритания, хотя именно здесь проведены первые исследования на сей счет. Вот почему различные благотворительные организации страны и Национальная служба здравоохранения всячески поощряют ежедневный прием добавок, содержащих фолиевую кислоту, всеми женщинами, ведущими половую жизнь. Первые четыре недели беременности — определяющий период для развития головного и спинного мозга эмбриона. Если женщина забеременеет, нехватка фолиевой кислоты в ее организме может вызвать дефекты нервной трубки эмбриона еще до того, как она узнает о своей беременности.

Трудно поверить, что столь катастрофические последствия можно так легко предотвратить. Отсюда ясно, что мы не должны думать лишь о геноме: эпигенетические факторы также играют в нашей жизни очень важную роль. Почему эта научная революция так запоздала? Вините несправедливые нападки на одного француза по имени Жан Батист Ламарк.

* * *

Бедняга Ламарк. Сам Чарлз Дарвин именовал его «прославленным натуралистом» и отмечал, что он «первым оказал нам неоценимую услугу, привлекши внимание к тому, что вероятность всех перемен в органическом и неорганическом мире является следствием закона, а не вмешательства чуда». Но хотя Ламарк выдвинул вполне разумную и респектабельную теорию биологической эволюции, никто при его жизни ее не признал. Когда после Великой французской революции место его работы (Королевский ботанический сад) нарекли Национальным музеем естествознания, Ламарк получил там самую презренную из профессорских должностей: его назначили руководить кафедрой, где занимались насекомыми, червями и микроскопическими животными. Он умер совершенно слепым, в полной нищете. Его похоронили на участке, арендованном в известняковом карьере, а позже эксгумировали и сбросили в парижские катакомбы. Сегодня никто не знает, где покоятся его останки.

Ламарк, как и Мендель, выделял два закона наследственности. Один из них — наследование приобретенных признаков. К примеру, болотная птица распрямляет ноги и пошире раздвигает пальцы ног, чтобы эффективнее добывать пищу. В конце концов это приведет к удлинению ног и появлению перепонок между пальцами ног, и эти черты передадутся потомству. Вероятно, самый известный пример — идея о том, что первые жирафы обладали короткими шеями. Новые и новые поколения жирафов изо всех сил тянули шею вверх, стремясь достать до листьев на высоких ветках, и передавали эту характерную вытянутую шею своему потомству, так что в конце концов все жирафы обзавелись длинной шеей. И наоборот, признаки, которыми редко пользуются, должны понемногу исчезать из генеалогических линий.

Все это звучит несколько абсурдно и смахивает на киплинговские «Сказки просто так» — истории о том, как леопард стал пятнистым и тому подобное. Но во времена, когда никто не мог объяснить, как же возникло такое разнообразие живых существ, эта гипотеза должна была показаться вполне разумной. Впрочем, едкие отзывы современников отчасти объяснялись тем, что Ламарк отрицал общепризнанную роль Бога как создателя природного разнообразия во всех его мельчайших подробностях. Во многих смыслах Ламарк являлся типичным биологом нового времени.

Второй закон Ламарка просто сводился к тому, что со временем организмы должны становиться все более сложными. Но эта идея эволюционного прогресса и направленной эволюции вызывала резкое отторжение у тех, кто пришел ему на смену. «Да сохранит меня небо от ламарковской чепухи насчет „склонности к прогрессу“», — писал Дарвин ботанику Джозефу Хукеру в 1844 году. Эти проклятия подхватили многие. Более века над идеей эволюционного прогресса и гипотезой о наследовании приобретенных признаков насмехались. Столь же часто ее разгневанно поносили. В большинстве научных центров такое отношение сохранилось до сих пор. Так что в Эдинбурге 1940-х годов Конраду Уоддингтону потребовалась немалая смелость, чтобы изложить результаты своих исследований страусов.

* * *

Между прочим, многие из моих генов можно обнаружить в Эдинбурге сороковых годов прошлого века. У меня есть фото дедушки, облаченного шотландским горцем (килт доходит до его черных коленей) и делающего вид, что он играет на волынке. Поход в фотоателье стал для него символическим жестом: как раз незадолго до этого он прибыл в Эдинбург из Гарлема и этот снимок отправил своей матери в Нью-Йорк как открытку, возвещающую, что он добрался благополучно.

Позже он стал изучать медицину в Эдинбургском университете (если верить слухам, одной из причин было его желание выпутаться из неприятной ситуации, связанной с чьей-то беременностью). А пока он слушал лекции на медицинском факультете, на той же улице понемногу складывалась новая область науки — эпигенетика.

Именно Уоддингтон, бучанановский профессор генетики¹, придумал это название. Основную часть своих ранних исследований Уоддингтон посвятил поиску механизмов, посредством которых эмбрион выстраивает план своего тела. В основе этого плана лежит развитие так называемой «первичной полоски», из которой в конце концов и формируется нервная трубка, та самая структура, чье правильное развитие, как мы уже видели, очень зависит от эпигенетических процессов. Уоддингтон пришел к убеждению, что поиск генов ведется слишком упрощенно. Он представлял себе «эпигенетический ландшафт» — своего рода холмы и долины, воздействующие на генетические инструкции, тем самым заставляя ген порождать различные продукты в зависимости от «характера местности» в определенный момент развития организма.

Помимо этой образной схемы возможного влияния на гены Уоддингтон внес в науку лишь еще один по-настоящему значимый вклад. Его значимость особенно высока благодаря тому, что он реабилитировал (по крайней мере, частично) идею, которую так долго отвергали: гипотезу о том, что животные способны в течение своей жизни приобретать характеристики, которые затем передаются потомству. Главным примером этого явления стал для Уоддингтона страус.

Когда страус сидит, на его теле можно выделить две точки особенно плотного контакта с землей. На этих двух точках у страусов имеются мозоли — области голой твердой кожи, где не растут перья. Вполне разумно и логично предположить, что эти мозоли образуются в течение жизни страуса, немного увеличиваясь всякий раз, когда птица опускается на пыльную землю. Однако такие мозоли есть даже у едва вылупившегося страусенка, а значит, они формируются в процессе эмбрионального развития.

Как страус заполучил свои проплешины? Он с ними родился. Уоддингтон посчитал непрактичным проводить опыты на страусах, но он открыл сходные ламарковские признаки у дрозофил. Он научился разводить мушек таким образом, чтобы варьирование температуры во время окукливания изменяло рисунок вен на их крыльях. Выяснилось, что такое изменение сохраняется на протяжении поколений даже в отсутствие температурных перепадов. В определенных условиях шок или стресс меняет внешние черты мушки. Возможно, Ламарк выбрал неподходящие примеры для иллюстрации своей идеи, но идея французского ученого оказалась отчасти верна.

Гипотезу самого Уоддингтона приняли далеко не сразу. Несколько десятилетий исследователи пытались показать, что это все-таки генетическое изменение, а не (как заявил Уоддингтон в заглавии своей статьи) «наследование приобретенных признаков». Никому не хотелось, чтобы ламаркизм приобрел хоть какое-то правдоподобие — тем более благодаря работам такого уважаемого специалиста, как Уоддингтон.

Эта тенденция переломилась лишь в 2003 году, когда группа под руководством генетика Дугласа Рудена из детройтского Университета Уэйна показала, что здесь можно достичь компромисса. Проведенные исследования позволили ученым предположить, что дрозофилы без перекрещивающихся вен на крыльях «передают потомству приобретенные характеристики, а это, несомненно, подтверждает идею Ламарка». Но коллектив Рудена снабдил это еретическое высказывание оговоркой: «Важно отметить, что эти характеристики все-таки возникают случайным образом с учетом потребностей организма, а это отвечает идее Дарвина».

Чтобы понять, как здесь работает фактор случайности, нужно вглядеться в ДНК и те белки, которые окружают ее в ядре клетки. Этот комплекс биологи назвали хроматином.

* * *

Одна нить ДНК может иметь длину от 1,5 до 8 см. Чтобы уместить ее в ядро клетки, нужно применить весьма хитроумные упаковочные приемы. Упаковкой занимаются белки под названием гистоны: они оборачивают вокруг себя ДНК. Каждый гистон принимает на себя пару витков и затем передает нить соседу. Когда оборачивание завершено, гистоны собираются в спираль. На этих белках очень много участков, к которым могут прикрепляться другие молекулы и группы. Метилирование — лишь одна из возможностей. Пристраивание к гистонам фосфатной или ацетильной группы (либо других белков) дает более 50 различных комбинаций, меняющих экспрессию определенных генов, то есть включающих их или отключающих, усиливающих или заглушающих инструкции, которые в них содержатся.

Конкретная форма, которую приобретают гистоны и связанные с ними молекулы, служащие эпигенетическими модификаторами, влияет на то, какие из генов оказываются доступными для воздействия молекулярной аппаратуры клетки. Ферменты, связывающиеся с ДНК, чтобы прочесть и выполнить генетические инструкции, в результате могут обнаружить, что число свободных участков доступа весьма ограниченно — из-за формы такого комплекса и наличия в нем молекул-модификаторов. Если уподобить биологию ресторану, ДНК в нем будет играть роль меню, а метильные группы, гистоны и связанные с ними молекулы — роль гостей, выбирающих блюда. Именно они определяют, какие блюда будут готовиться (ферментами), а какие останутся лишь потенциальной возможностью, строчкой в меню.

Продолжим эту аналогию: самые разные факторы влияют на то, какие едоки придут в данный ресторан. Мы уже видели, что один из этих факторов — особенности рациона. Фолиевая кислота — важнейший пищевой компонент, но есть и другие источники метильных групп: например, потребление большого количества сои означает, что в организме курсирует множество метильных групп. Еще один фактор — температура: известно, что более прохладная среда способствует эпигенетическим изменениям, вследствие которых дрозофилы приобретают более темную окраску. А ведь есть еще и два проклятия современной жизни — загрязнения и стресс. Современные эпигенетические исследования показывают, что эти факторы гораздо опаснее, чем можно было бы ожидать.

* * *

Когда Андреа Бакарелли, сотрудник Гарвардской школы общественного здравоохранения, вознамерился отыскать место, где загрязнение среды могло бы по-настоящему изменить эпигенетику, он решил, что Бостон для этого недостаточно характерен. Он отправился в Тайланд, а именно — в провинцию Районг, а точнее — в промышленный центр Мап Та Пхут, гигантский конгломерат сталелитейных и нефтеперерабатывающих предприятий. Там команда Бакарелли проанализировала состав крови 67 заводских рабочих и 65 местных жителей, а затем сравнила эти данные с составом крови тайцев, живущих в сельской местности, вдали от химических и промышленных заводов. Результаты говорили сами за себя. Живущие и работающие в промышленном центре и рядом с ним имели гораздо более метилированную ДНК. Позже Бакарелли дополнительно обследовал металлургов и обнаружил, что метилирование ДНК в их крови (происходящее из-за наличия загрязнений в воздухе — особенно из-за мелких частиц) меняет характер свертывания крови. А исследование, проведенное группой Фрэнка Гиллиленда из Университета Южной Калифорнии, показало, что загрязнение воздуха вроде бы приводит к метилированию гена, отвечающего за выработку оксида азота (II), вещества, которое, как известно, вносит вклад в развитие астмы и хрипов у детей.

А вот результаты, полученные в 2011 году в Институте Солка (Сан-Диего, Калифорния). Его сотрудники показали, что метильные группы способны оказывать влияние на тысячи генов нашего организма. А значит, эпигенетические факторы по своему воздействию в сотни тысяч раз могущественнее спонтанных мутаций — единственного доступного живым существам источника изменчивости, если строго следовать Дарвину. По мнению Дарвина, такие мутации происходят случайным образом. Теперь мы знаем, что для эпигенетических изменений это не так: они происходят в «горячих точках» генома, которые обычно представляют собой участки, где эпигенетика существенно меняет производство белков в организме. Более того, эти изменения сохраняются надолго.

В Институте Солка показали на ряде примеров, что эпигенетические мутации держатся на протяжении как минимум 30 поколений. Это особенно тревожит, если обратиться к одному японскому исследованию, демонстрирующему, что химический или экологический стресс может заставить ДНК, находящуюся в хромосомах, развернуться. Такое развертывание обнажает гены для активации (или заглушения) близлежащими молекулами, и затем расплетенная ДНК передается следующему поколению. Если хромосомы, содержащие такую ДНК, окажутся в яйцеклетке или сперматозоиде, из поколения в поколение начнут передаваться колоссальные и потенциально опасные вариации. Поместите одно поколение в тяжелые условия — и вслед за ним будут страдать следующие поколения (даже если они уже не живут в таких условиях).

Такой прогноз подтверждает и работа, опубликованная в январе 2013 года. Группа кембриджских ученых показала, что, хотя традиционная биология полагает, будто сперматозоиды и яйцеклетки лишаются всех эпигенетических маркеров (в том числе метильных групп), примерно 1% эпигенетических изменений остается — они спокойно переносят такой процесс очистки. Звучит вполне разумно. Да, результаты исследований долгосрочного воздействия Голландской голодной зимы несколько противоречивы, однако никаких сомнений не вызывает серия экспериментов, проведенных в снежных пустынях северной Швеции.

* * *

Жизнь за Полярным кругом — это балансирование на лезвии ножа. Иногда в заснеженном Норрботтене, регионе на северной оконечности Швеции, люди срываются с этого лезвия. В XIX веке здесь несколько раз случался массовый голод из-за неурожая. Впрочем, выпадали и изобильные годы. Нам это известно благодаря тому, что шведы издавна прилежно вели хронику сельскохозяйственных достижений. Кроме того, они подробно записывают рождения, болезни и смерти, всякий раз детально излагая причину летального исхода. Соберите все это воедино, как сделал Ларс Олаф Бигрен, специалист по истории здравоохранения из стокгольмского Каролинского института, и в ваших руках окажется удобный инструмент, позволяющий проследить долгосрочное воздействие особенностей рациона, в том числе и воздействие недоедания.

Отправной точкой для Бигрена стала выборка из 99 человек, рожденных в 1905 году. Он выявил их родителей и бабушек-дедушек, а затем отметил, сколько пищи могло иметься в их распоряжении в «тучные» и «тощие» годы. При прочих равных социоэкономических факторах шведский подросток на пороге половой зрелости, объедавшийся в хороший год, рисковал сократить ожидаемую продолжительность жизни своего внука на 32 года. Иными словами, наказание за прожорливость юного шведа выпадало даже на долю детей его детей.

Поначалу результаты, полученные Бигреном, сочли смехотворными. Они действительно могут вызвать улыбку, однако их подтверждают и другие исследования. К примеру если мальчики начинают курить до 11-летнего возраста (в котором их организм лишь начинает вырабатывать сперму), их сыновья будут уже к 9 годам значительно толще, чем сыновья тех, чьи отцы закурили в более поздние годы. Такое может происходить, лишь если вдыхание табачного дыма добавляет к их сперматозоидам некую эпигенетическую метку.

Сегодня мы уже далеко отошли от чистой, классической генетики. Любопытно: при этом мы, быть может, гораздо ближе подошли к первоначальным воззрениям Дарвина.

* * *

Возможно, мой дед и стал первым негром, надевшим шотландский килт, но он явно не стал первым чернокожим на улицах Эдинбурга. На протяжении столетий рабства освобожденные рабы нередко доживали свой век в крупных британских городах. Эдинбург в этом смысле особенно выделялся: многие плантаторы Вест-Индии были шотландцами, и при возвращении на родину они часто приводили с собой любимых слуг. Вот как получилось, что еще за сотню лет до прибытия моего деда в Эдинбург семнадцатилетний Чарлз Дарвин именно в этом городе проводил множество вечеров, обучаясь изготовлению птичьих чучел под руководством «мавра» по имени Джон Эдмонстон.

Эдмонстон, освобожденный гайанский раб, служил в университетском музее, получая каждый семестр по гинее за свои уроки таксидермии. Дарвин хотел изучать в Эдинбурге медицину, но у него не оказалось к ней способностей. На лекциях он скучал, а на практических занятиях его тошнило. Юному Дарвину гораздо больше нравилась таксидермия и общество Эдмонстона. Он охотно платил Эдмонстону по гинее в час и в течение двух месяцев каждый будний день посещал часовой урок. Они «очень сблизились», писал Дарвин позже. Эдмонстон показался ему «весьма приятным и умным человеком».

По мнению историков Адриана Десмонда и Джеймса Мура, эти уроки стали первым звеном в цепочке событий, которые помогли Дарвину создать его «теорию эволюции путем естественного отбора». Лишь недавно, после публикации новых порций дарвиновской переписки, стало очевидно: готовя «Происхождение видов», Дарвин стремился искоренить всякую общественную поддержку рабства и угнетения.

Дарвин лицом к лицу столкнулся с реалиями работорговли во время своего пятилетнего путешествия на «Бигле». Корабль отплыл из Плимута вскоре после Рождества 1831 года. Британия запретила продажу и покупку рабов еще в 1807 году, и одной из задач корабля стало патрулирование южноамериканского побережья в поисках работорговцев. Таких хватало: Дарвин видел множество кораблей с грузом оков и клейм, готовых отплыть к африканским берегам. В его путевом дневнике, опубликованном в 1845 году, описаны встречи с этим «отвратительным зверством». Когда на его глазах шестилетнего мальчика-раба высекли хлыстом «за то, что он подал мне стакан воды, который оказался не совсем чист», Дарвин больше не мог сдерживаться и вступился за ребенка. Впрочем, обычно в таких случаях он чувствовал, что не в состоянии ничего изменить. Как-то раз, будучи в гостях, он видел, как некоего раба бьют каждый час. По его словам, «это могло бы сломить дух самого примитивного из животных». В его записях содержится и рассказ о том, как он, будучи в Бразилии, проходил мимо одного дома и «услыхал самые жалобные стоны и невольно заподозрил, что там терзают какого-то несчастного раба, но я понимал, что беспомощен, как дитя, и не могу даже протестовать».

Изучая происхождение животных и человека, Дарвин стремился подчеркнуть общечеловеческие сходства, показать, что все люди — братья. Он хотел продемонстрировать, что широчайшее многообразие организмов, которое мы наблюдаем в природе, может происходить из единого истока и человечество ничем в этом смысле не отличается. По словам Десмонда, записные книжки Дарвина показывают, как его мысль движется «от расового родства и братства к единению всех страдающих существ». В мае 1838 года Дарвин писал: «Неотвязно думаю о том, что между взаимосвязью всех ныне живущих людей и классификацией животных должна прослеживаться убедительная аналогия». Записные книжки гневно порицают работорговца, который «унижает свою натуру и нарушает всякие благие инстинктивные чувства, обращая в рабство своего черного собрата».

Эти мысли отнюдь не пользовались популярностью в тогдашнем обществе. Христианские церковные круги ненавидели саму идею изменчивости. Их Бог не стал бы создавать виды во всем их разнообразии и великолепии только для того, чтобы они в дальнейшем менялись, Он не сотворил бы ничтожного червя, дозволив ему пролагать собственный путь к тому, чтобы когда-нибудь стать павлином. Общественные группы, наживавшиеся на работорговле, тоже встретили дарвиновскую идею в штыки. Дегуманизация негров давала право относиться к рабам как к собственности: подобно животным, их можно было безжалостно эксплуатировать, а когда они погибали от жестокого обращения, спокойно заменять новыми. Мысль о том, что рабовладельцы и негры имеют общих предков, ставила под сомнение такое положение дел. Десмонд и Мур показывают в своей замечательной книге «Священная война Дарвина», как он упорно вел научную кампанию, кропотливо собирая доказательства в пользу того, что у европейских и африканских мужчин и женщин общие предки, и выбивая почву из-под ног у тех, кто защищал рабство, утверждая, будто оно «естественно». «Происхождение видов» вышло в 1859 году. Соединенные Штаты отменили рабство в 1865 году. Но несмотря на все усилия Дарвина, печальное наследие рабства до сих пор с нами, что и показывают эпигенетические исследования, например Кузавы и Свит.

* * *

Новорожденные афроамериканцы всегда имели значительно меньший вес по сравнению с новорожденными американцами европейского происхождения. И дело тут не в бедности: у белых женщин с низким доходом рождаются дети, которые в среднем на 200 г тяжелее младенцев, появляющихся на свет у чернокожих женщин с аналогичным доходом. И даже в тех случаях, когда черные женщины обладали (по сравнению с белыми) более высоким уровнем образования, меньше курили, больше весили, находились в более благоприятных жилищных условиях и отличались более здоровым психологическим профилем, их новорожденные дети все равно весили гораздо меньше. Что-то явно передается по материнской линии: у детей от смешанных браков наличие черного отца дает больший вес при рождении, чем наличие черной матери.

Так обстоит дело — начиная практически с отмены рабства, а то и с более давних времен. Специалисты из американского Университета Джонса Хопкинса проанализировали больничные архивы с 1897 по 1935 год. Попавшие в эту выборку черные матери производили на свет детей, которые оказывались в среднем на 7% легче младенцев, рожденных белыми женщинами из той же выборки. В 1988 году разница практически не изменилась: она составила 8,6%. Для чернокожих женщин увеличение веса новорожденных не связано с выходом из нищеты. Опубликованные в 2006 году в American Journal of Public Health данные межпоколенческого анализа веса новорожденных показывают: для белых женщин гораздо меньше (по сравнению с черными) вероятность того, что после увеличения семейного дохода они произведут на свет «легкого» ребенка. Для черных женщин рост семейного дохода практически не сказывается на весе новорожденных.

Ученые наблюдали это стойкое неравенство на протяжении десятилетий и проверяли воздействие всех факторов, какие только приходили в голову. Но объяснить этот феномен никак не удавалось. Авторы масштабного исследования 18 тысяч младенцев, проведенного в 1967 году и охватившего всю территорию США, пришли к выводу, что раса «в своем воздействии на вес новорожденных ведет себя как реальный биологический параметр. Это воздействие расы, вероятно, носит генетический характер».

Нет, не генетический: предположения оказалось ошибочным. Мы можем с уверенностью это утверждать, потому что в 1997 году два чикагских врача сопоставили вес более чем 90 тысяч младенцев, которые появились у белых женщин, рожденных в США, у чернокожих женщин, рожденных в Африке, и у афроамериканок. Три четверти генетических черт афроамериканского населения США — такие же, как у рожденных в Африке. Оставшаяся четверть — это главным образом европейская генетика. Тем не менее у белых американок европейского происхождения и у чернокожих женщин, родившихся в Африке, вес младенцев практически одинаков, тогда как у афроамериканок (потомков рабов, когда-то вывезенных из Западной Африки) младенцы в среднем примерно на 250 г легче, нежели у уроженок Африки. Если дело не в генетике, значит, речь идет о каком-то долгосрочном влиянии среды. Кузава и Свит заявляют: давно пора перестать с таким нездоровым интересом относиться к генетике, давно пора начать обращать внимание на «более прочное и долгосрочное влияние, которое среда оказывает на биологию и состояние здоровья, когда такое воздействие производится на ранних стадиях жизненного цикла».

А начав обращать внимание на эпигенетику, мы сможем приступить к сглаживанию того воздействия, которое эпигенетика оказывает на угнетенных, на бедных, на живущих в загрязненной среде, на тех, чей рацион негативно влияет на их детей, внуков и многие дальнейшие поколения. Вооружившись новым пониманием, мы способны разорвать порочный круг, который десятилетиями, а иногда и столетиями калечит жизни людей. Похоже, эпигенетика может стать той областью науки, которая доведет до конца мечты Дарвина о более совершенном и более справедливом мире.

Задним числом кажется почти очевидным, что рацион и экологические факторы могут оказывать столь сильное влияние на сложнейшие молекулярные механизмы и так радикально воздействовать на наше здоровье. То же самое можно сказать и о следующей теме — роли пола в лечении болезней. Может, мужчины и женщины родом не с разных планет, однако по своему устройству мы очень отличаемся друг от друга.

Глава 5. У девочек это иначе

Мужчины и женщины болеют очень по-разному

В 1989 году Всемирная организация здравоохранения (ВОЗ) порекомендовала применять концентрированную вакцину против кори в странах с самой высокой смертностью от этой опасной болезни. Тогда казалось, что это хорошая мысль.

Вообще история вакцинации очень впечатляет. Вакцины спасают миллионы жизней по всему миру. Вакцинация, использование ослабленного вируса (или части вируса) для тренировки нашего организма, творит чудеса: такая подготовка позволяет нам в случае чего противостоять полномасштабной инфекции. Это простое, но блистательное изобретение сыграло огромную роль в истории человечества. Сегодня вакцинация — настолько рутинная процедура, что мы воспринимаем ее преимущества как нечто само собой разумеющееся. Почти никто из жителей западных стран не помнит, каково это — привычно ожидать, чтобы та или иная детская болезнь унесла жизнь как минимум одного из наших детей, братьев или сестер еще до того, как им исполнится десять лет.

И все равно прививки — вещь загадочная. К примеру, точно установить дозу вакцины и время, когда ее необходимо применить, не так-то просто. В ходе клинических испытаний увеличение дозы вакцины от 10 тысяч до 40 тысяч вирусных частиц увеличивало долю детей с развившимся иммунитетом к кори с 73 до 100%. Вот почему в 1989 году ВОЗ рекомендовала странам, где корь по-прежнему является опасной проблемой, использовать дозы, содержащие по 100 тысяч вирусных частиц.

В течение нескольких месяцев после того, как начали применять концентрированную вакцину, все вроде бы шло по плану. Но затем участились сообщения (с Гаити, из Сенегала, Гамбии и Гвинеи-Бисау), которые свидетельствовали: похоже, возникли серьезные сложности.

Как выяснилось, в группах, получивших дозу новой — концентрированной — вакцины, умирало на 33% больше девочек, чем мальчиков. Нет, они не умирали непосредственно от прививки. Их губили обычные для детей развивающихся стран болезни: к примеру, диарея, сепсис, разного рода инфекции. Но девочки стали умирать чаще мальчиков, и с этим нужно было что-то делать. В феврале 1991 года в женевскую штаб-квартиру ВОЗ пригласили международную группу экспертов. Им показали результаты исследований. Эксперты заявили: невероятно, чтобы такое происходило из-за вакцины. Однако в 1992 году ВОЗ отозвала свою рекомендацию, и концентрированную вакцину применять перестали.

Никто не вправе обвинять специалистов, привлеченных к этой работе, в высокомерном или небрежном отношении к ущербу, нанесенному за столь короткое время: раскаяние буквально переполняет отчет Нила Хэлси о его участи в этой истории. Хэлси — директор Института безопасности вакцин при Школе общественного здравоохранения Джона Хопкинса — Блумберга, чрезвычайно уважаемый медик-исследователь, неутомимо выступающий за повышение безопасности прививок. «Оглядываясь назад, — говорит он, — можно заключить, что и я, и другие специалисты, разбиравшие это дело, слишком легко дали себя убедить в безвредности концентрированной вакцины». Его взгляд в прошлое, опубликованный в 1993 году в Pediatric Infectious Disease Journal, очень трогателен: по его словам, и он, и его коллеги всеми силами пытались минимизировать вред, нанесенный вакциной. Они не могли вывести ее из детского организма, но добились того, чтобы девочки, которых эта прививка поставила в рискованное положение, получали дополнительное питание и облегченный доступ к медицинским услугам.

В то время, отмечает Хэлси, ни у него, ни у его коллег не было никаких оснований подозревать, что вакцина, сделанная на основе ослабленной формы вируса кори, окажется полезной для мальчиков и при этом вредной для девочек. С тех пор прошло больше 20 лет, но мы по-прежнему лишь начинаем проникать в секреты терапии, основанной на факторе пола.

* * *

На первый взгляд идея гендерной медицины кажется довольно очевидной. Всем известно, что мужчины и женщины отличаются друг от друга: это одна из первых истин, которые мы усваиваем в детстве. Существуют явные внешние различия, которые сопряжены с внутренними. Отсюда следуют простые и понятные выводы: к примеру, у женщин есть шейка матки, а значит, они уязвимы для рака шейки матки. В свою очередь, у мужчин имеется предстательная железа, а значит, они могут страдать от рака простаты. Вероятно, мало кто удивится, что практически все случаи рака груди проявляются у женщин: они — почти монопольные владелицы специализированных клеток, из которых состоит ткань женской груди. Но здесь встречаются и неожиданности.

Например, и у мужчин, и у женщин есть сердце, но инфаркт у них происходит совершенно по-разному. И у тех и у других есть печень, однако первичный билиарный цирроз бывает главным образом у женщин. То же самое касается и гепатита С. Более того, у мужчин и женщин по-разному проявляет себя рак толстой кишки. Этот список можно продолжить. Однако медицина, если не брать в расчет очевидных физиологических различий, лечит мужчин и женщин практически одинаково. Но этот старомодный образ мысли постепенно отходит в прошлое: гендерная медицина, эта новая сфера науки о здоровье, начинает завоевывать свои позиции. Как гласит редакционная статья в одном из номеров Nature за 2010 год, медицина «наконец-то стала включать гендерный фактор в повестку дня».

Для этого ей пришлось проделать долгий путь. Одна из самых первых достоверных статей, касающихся половых различий применительно к здоровью, вышла еще в 1959 году. В ней рассказывается, как два немецких исследователя из Вюрцбургского университета изучили истории болезни примерно 10 тысяч пациентов и пришли к выводу, что общая сопротивляемость заболеваниям у мужчин, по-видимому, ниже, чем у женщин. Иногда, отмечают они, более 90% заболевших тем или иным недугом принадлежат к одному полу. Между прочим, в New Scientist вскоре появился отзыв об этой статье: подчеркивалось, что учет половых различий при заболеваемости мог бы дать ключ к отысканию принципиально новых методов лечения.

Но вклад немецких исследователей в работу над этой проблемой быстро забыли. Обычно в литературе история данного вопроса начинается с открытия, которое сделали в 1965 году американцы Томас Уошберн и его коллеги по Медицинской школе Университета Джонса Хопкинса. Они изучили обширный массив историй болезни (начиная с 1930 года) и обнаружили «значительный мужской перевес во всех данных». Они сделали вывод, что мужской организм больше подвержен болезням.

Немалое достоинство этого исследования в том, что оно охватывает и период, когда началось применение антибиотиков. Медикаменты, убивающие бактерий, существенно снизили общую смертность от инфекционных заболеваний, но изменили и половые соотношения: бактериальные инфекции грамотрицательного типа, оказавшиеся устойчивыми к воздействию антибиотиков первого поколения, больше заражали мужчин, чем женщин.

Американские исследователи, в отличие от немецких, тут же стали искать причины явления. Уошберн заключил, что наличие двух X-хромосом — отличная вещь, когда вы сражаетесь с инфекцией. Именно X-хромосома заставляет организм вырабатывать иммуноглобулины — антитела, которые борются с заболеванием. Две чуть-чуть отличающиеся друг от друга X-хромосомы, возможно, порождают два чуть-чуть отличающихся типа иммуноглобулина, рассуждали ученые из Университета Джонса Хопкинса. А значит, в результате женский организм приобретает более обширный и потенциально более разнообразный арсенал средств для битвы с инфекцией. А бедные мужчины с их единственной X-хромосомой (и единственной Y-хромосомой) в таком случае явно окажутся в проигрыше.

Эта работа явно сдвинула дело с мертвой точки: в последующие несколько лет вышло несметное множество статей, отмечавших половые различия в иммунном профиле. Два года спустя одна исследовательская группа сообщила, что у женщин действительно выше уровень иммуноглобулина М — антитела, вырабатываемого в селезенке и патрулирующего кровеносную систему в поисках чужеродных организмов, для обезвреживания которых оно предназначено. Прошло еще два года, и команда ученых из лондонской Королевской бесплатной больницы вырвалась вперед: она обнаружила, что у женщин с тремя X-хромосомами (такой особенностью отличается примерно каждая тысячная женщина) дела обстоят еще лучше. К появлению трех X-хромосом приводит небольшое отклонение генетических процессов от нормы уже после зачатия. У таких женщин даже больше иммуноглобулина М, чем у обладательниц всего-навсего двух X-хромосом. Трисомия по X-хромосоме (так это называется) ассоциируется с целым спектром неприятных проблем, многие из которых проявляются уже на ранних этапах жизни (в виде трудностей при школьном обучении), но она и в самом деле очень подхлестывает иммунную систему.

В своем исследовании специалисты из Университета Джонса Хопкинса отмечали, что гендерное неравноправие по части заболеваний «особенно сильно выражено в младенческом возрасте». Проще говоря, чем младше пациент, поступивший в больницу, тем выше вероятность, что он мужского пола. Дело в том, что иммунная система юного организма еще только учится защищать организм от атак, и девочки здесь явно имеют преимущество на старте (ибо у них две X-хромосомы).

Отсюда так и хочется сделать вывод: быть девочкой выгодно с медицинской точки зрения. Но это верно лишь вначале: ближе к концу жизни положение женщин вовсе не выглядит таким радужным. Так, в 1990-е годы появились данные, согласно которым для женщин, у которых случился инфаркт в 55 лет или раньше, вероятность летального исхода вдвое выше, чем для мужчин в таком же положении.

* * *

Попросите кого угодно (мужчину или женщину) симулировать сердечный приступ, и почти все схватятся за грудь, пожалуются на дыхание и свалятся на пол. Однако у женщин инфаркт миокарда отнюдь не всегда происходит так. В подобных случаях (реальных) они часто хватаются за живот и жалуются, что их мутит. Боль в нижней части живота в сочетании с тошнотой — распространенные симптомы женского инфаркта; иногда к ним добавляются боль в нижней челюсти, шее или спине. К сожалению, мало кто из врачей об этом осведомлен. Вот почему женщинам, которые сообщают о таких симптомах, обычно не делают ЭКГ или ангиограмму, которые сделали бы мужчине, испытывающему боли в груди. И даже если пациентка проходит нужные обследования, все равно следует иметь в виду, что у некоторых диагностических инструментов чувствительность к женским заболеваниям коронарных артерий ниже, чем к мужским.

Если вы женщина старше 65 лет, то вы, скорее всего, умрете от коронарной сердечной болезни. А для женщины, у которой случился инфаркт и которую госпитализировали, вероятность летального исхода выше, чем для мужчины в аналогичном положении. И вероятность того, что через полгода после сердечного приступа она еще будет жива, для нее меньше, чем для мужчины-ровесника. Почему? Во многом из-за того, что сегодняшние врачи во всем мире обращают непропорционально большое внимание на патологию и лечение мужских сердечных недугов.

Несмотря на то что в общей численности населения доля женщин превышает половину, несмотря на то что для женщин вероятность умереть от сердечно-сосудистых заболеваний выше, чем для мужчин, подавляющее большинство участников испытаний сердечно-сосудистых препаратов — мужчины. Так, в 2004 году это соотношение между мужчинами и женщинами превышало 3:1. «Клинические испытания, касающиеся профилактики и лечения сердечно-сосудистых заболеваний, проводятся либо исключительно среди мужчин, либо в выборках с очень низкой долей женщин, — замечает Джованелла Баджио. — Мало того, по сравнению с мужчинами женщины реже проходят кардиомониторинг, оценку уровня ферментов, восстановление в отделении коронарной терапии, коронарную ангиографию и замену кровеносных сосудов».

Баджио составила устрашающий перечень недугов, представляющих особую опасность для женщин из-за того, что никто не обращает особого внимания на гендерный аспект медицины. Но перед тем, как мы подробнее рассмотрим, почему же мужчины и женщины болеют так по-разному, имеет смысл коснуться проблемы этой возмутительной предвзятости. В чем причины нашего невежества? В золотом стандарте медицины — клинических испытаниях.

* * *

В 1993 году Национальные институты здравоохранения США признали: у них проблемы с сильнодействующими веществами. Нет, не в том смысле. Дело в том, что женщин и представителей этнических меньшинств обычно не привлекали к испытаниям новых лекарств: в большинстве таких исследований сообщалось лишь, как препараты действуют на белых мужчин. С 1994 года Национальные институты здравоохранения изменили основополагающие правила проведения таких экспериментов: отныне во всех клинических испытаниях должны были участвовать и женщины, и этнические меньшинства. Но и к 2010 году проблема никуда не делась. В язвительном комментарии, опубликованном в Nature, команда ученых из Северо-Западного университета указывала, что женщины «по-прежнему недостаточно представлены в медицинских исследованиях». Женщины составляли только четверть всех испытуемых при проверке новых лекарств. И лишь 13% работ принимало во внимание фактор пола, анализируя результаты таких тестов. При проверке новых сердечно-сосудистых препаратов женщины по-прежнему не были представлены в тех пропорциях, которые отражали бы гендерное соотношение, касающееся распространенности сердечно-сосудистых недугов среди населения страны.

Из-за того, что женщин недостаточно привлекают к клиническим испытаниям новых лекарств, для их организма более вероятна (по сравнению с мужским) негативная реакция на тот или иной лицензированный препарат. Из каждых десяти случаев негативной реакции шесть — женские. Такое ощущение, что реальные клинические испытания на женщинах начинаются, лишь когда медикаменты официально поступают в продажу и врачам разрешают их выписывать. В результате женское здравоохранение оказывается обделенным. «Медицинские средства, которые сейчас применяют к женщинам, в меньшей степени основаны на доказательной проверке, чем те, при помощи которых лечат мужчин», — пишет Nature. А Эрика Чек Хэйден выражается более афористично: «Типичный пациент с хроническими болями — 55-летняя женщина. Типичный экспериментальный объект с хроническими болями — 8-недельная мышь мужского пола». Любопытное наблюдение. Особенно если обратиться к проведенным Джудит Уокер экспериментам с болеутоляющими препаратами.

* * *

Уокер наверняка очень милая женщина, но она не останавливается перед тем, чтобы причинить другим боль ради благой цели. Так, в 1998 году она вовсю применяла электрошок ради того, чтобы открыть шокирующую правду об ибупрофене.

Набрав 20 добровольцев, вместе со своим коллегой Джоном Кармоди она стала проверять болевой порог испытуемых, подсоединяя им электроды к мочкам ушей и затем давая ток. Постепенно увеличивая силу тока и прося участников эксперимента оценивать интенсивность болевых ощущений по специальной шкале, парочка обнаружила, что существенных гендерных различий в восприятии боли не наблюдается. Затем Уокер одним дала плацебо, а другим — ибупрофен. И снова включила электричество.

На сей раз картина получилась иной. Отсеяв влияние эффекта плацебо, Уокер и Кармоди выяснили, что ибупрофен снижает болевые ощущения у мужчин, но не у женщин. «Это настоящий парадокс, — отмечали они, — ведь многие болезненные состояния, при которых применяются нестероидные противовоспалительные препараты, чаще встречаются именно у женщин (например, ревматоидный артрит)».

Исследования продолжаются. Хотя Уокер и Кармоди уже оба на пенсии, Кармоди по-прежнему пытается выявить первопричину таких явлений. С 1998 года наше понимание эффекта плацебо значительно углубилось, так что (полагает он), быть может, именно использование плацебо искажало результаты подобных опытов. К примеру, теперь нам известно, что само ожидание болеутоляющего действует как дополнительный анальгетик. Поэтому Кармоди провел опыт, где это явление должно было учитываться. В 2012 году он опубликовал результаты в The Europian Journal of Pain. Как выяснилось, эффект плацебо здесь действительно играл некоторую роль. Но лишь для мужчин. Кое-кто из испытуемых мужского пола обнаружил, что таблетки плацебо значительно облегчают боль — как и ибупрофен. С женщинами вышло иначе. Кармоди рассказывает: «В ходе исследования мы выяснили, что для женщин доза ибупрофена в 800 мг неэффективна как анальгетик вне зависимости от их ожиданий».

Эти данные, надо сказать, удивили многих исследователей. Широкий спектр последующих испытаний показал, что доза в 400 мг ибупрофена эффективна как для мужчин, так и для женщин. Может быть, дело в различии между видами боли? В ходе этих испытаний исследовали применение болеутоляющих для снятия остаточных негативных ощущений после операций — стоматологических, ортопедических, полостных, гинекологических. Может быть, электрошок — нечто совсем другое? Впрочем, когда речь идет о боли, гендерные различия вовсе не ограничиваются одним лишь ибупрофеном.

К примеру, анестезиологи начинают признавать, что анестетики, используемые при общем наркозе, воздействуют на мужчин и женщин по-разному: реакция пациента на применяемые вещества во многом зависит от пола. Стоит лишь пожалеть бедных испытуемых-мужчин, на которых проверяли действие болеутоляющих препаратов после удаления зубов мудрости: когда им давали каппа-опиоиды, их страдания оставались почти невыносимыми, тогда как для женщин эти соединения оказались довольно эффективными.

Гендерные различия в болевых ощущениях, о которых сообщают пациенты, поразительны. Получается, что для женщин субъективная острота этих ощущений выше, чем для мужчин, при одних и тех же недомоганиях, будь то болезнь или просто травма мягкой ткани. Неудивительно поэтому, что при свободном доступе к анальгетикам женщины используют больше этих препаратов, чем мужчины — примерно в 2,4 раза больше, даже если сделать поправку на массу тела. Но вас, возможно, удивит другой факт: когда испытуемых просили отметить минимальный уровень раздражителя, вызывающего боль, женщины показали более низкий болевой порог, чем мужчины. Ниже и их болевая устойчивость (определяемая тем периодом времени, в течение которого испытуемый способен переносить воздействие болевого стимула). Это противоречит распространенному заблуждению: согласно данным одного опроса, 66% женщин считают, что представительницы их пола лучше переносят боль, чем мужчины.

И это не просто любопытные наблюдения. Такая разница действительно имеет огромное значение, поскольку для женщин, находящихся в больнице, гораздо выше (по сравнению с мужчинами) вероятность получения неадекватных болеутоляющих средств. В классической работе «Девочка, которая кричала „больно“. Предвзятость против женщин в противоболевой терапии» нам сообщают: оказывается, сама система здравоохранения сложилась явно не в пользу женщин. Авторы исследования, Диана Хоффман и Анита Тарзьян, изучили массу литературы и обнаружили, что (в пересчете на вес пациента) медсестры дают женщинам меньше анальгетиков, чем мужчинам. То же самое касается болеутоляющих средств, которые выписывают врачи. Если пациентка испытывает хронические боли, выше (чем для пациента-мужчины в аналогичной ситуации) вероятность того, что врачи спишут это на излишнюю эмоциональность и стремление привлечь к себе внимание. Вот почему в тех случаях, когда женщины жалуются на боль, им скорее дадут успокаивающее (а мужчине скорее дадут анальгетик).

Физиологические различия между полами указывают на то, что женщина справляется с болью гораздо хуже: это открытие заставляет некоторых исследователей задаться вопросом, почему же наблюдаемые гендерные отличия по части субъективного переживания боли все-таки сравнительно невелики. Анита Анра из Университета Далхаузи отмечает: «Раньше вопрос стоял так: „Почему женщины и мужчины испытывают боль по-разному?“ Теперь же он ставится так: „Каким образом женщины нивелируют влияние колоссальных гендерных различий в физиологических болевых механизмах, так что в результате субъективное переживание боли у них лишь незначительно отличается от мужского?“»

Общекультурные факторы здесь не помогают. Так, медсестер готовят к тому, что у пациентов с уровнем боли от среднего до высокого могут быть повышены показатели жизненно важных функций (или же на лице может быть написан явный дискомфорт). Хоффман и Тарзьян подчеркивают, что традиционное воспитание, которое учит женщин всегда оставаться внешне привлекательными, в таких случаях работает против пациенток. Авторы заключают: «Здесь коварно соединяются сосредоточенность медицины на объективных факторах и ее же культурные стереотипы, касающиеся женщин. В результате для женщины повышается риск получения неадекватных анальгетиков, а значит, риск того, что при таком лечении она будет продолжать испытывать страдания».

Боль вообще непросто измерить. Это вещь субъективная, к тому же мужчины и женщины ее переносят по-разному. Сканирование мозга (например, томографическими методами) показывает, что мужчины и женщины, подвергнутые болевым импульсам одинаковой интенсивности, имеют разную картину мозгового кровообращения. У женщин при этом более активны участки мозга, связанные с эмоциями и вниманием: субъективный уровень боли, похоже, зависит от того, сколько внимания на нее обращают. У мужчин свои особенности: если в помещении находится привлекательная особа женского пола, они показывают гораздо более высокий болевой порог и сообщают о более низком уровне субъективных болевых ощущений. А вот на женщин присутствие привлекательного мужчины не действует аналогичным образом.

Так или иначе, мы вынуждены признать, что гендерное неравенство болеутоляющей медицины начинается уже с наших лабораторных штудий. В нейробиологических опытах на животных используется впятеро больше самцов, чем самок. Слухи о непригодности самок для медицинских испытаний берут начало еще в 1923 году, когда Г. Ван измерял уровень активности белых крыс-самок, сопоставляя его с данными анализа вагинальных мазков. Он пришел к выводу, что на определенных этапах своего эстрального цикла крыса более подвижна и ведет себя более беспокойно.

Мы знаем, что гормоны, вырабатываемые яичниками, действительно могут оказывать влияние на симптомы, которые женщина чувствует при недомоганиях. Так, анестезиологи вынуждены приспосабливать состав применяемых смесей к той точке менструального цикла, в которой находится пациентка. Однако многочисленные исследования показывают, что гормональные вариации совсем не так сильно влияют на результаты экспериментов, как это представляют себе слышавшие об опытах Вана. Да и вообще женщины, независимо от своего гормонального состояния и даже от того, беременны они или нет, просто нуждаются в действенных медикаментах. Пока же они часто принимают препараты, которые, по сути, не проверены на существах, аналогичных пациентке по химическим особенностям.

* * *

Стоит напомнить, что от медицинского гендерного неравенства страдают и мужчины. Например, не так-то легко приходится мужчинам, если у них остеопороз: система здравоохранения их, как правило, попросту не замечает. «Доля мужчин с остеопорозом, получающих лечение, не достигает и 1%», — говорит Баджио. Остеопороз считается в основном женским заболеванием. И даже если его диагностируют у мужчин (скажем, после перелома шейки бедра), здесь возникают свои проблемы. 10% мужчин, попавших в больницу после такого перелома, умирают: это вдвое выше, чем для женщин в подобной ситуации. По прошествии года после такой травмы смертность среди мужчин составляет 30–48%, тогда как для женщин — от 18 до 25%.

Одним из решений проблемы могут стать препараты, предотвращающие образование трещин и переломов и действительно эффективные для мужчин. Однако многие лекарства от остеопороза тестируют лишь на женщинах. Например, бисфосфонаты предназначены для профилактики переломов шейки бедра. Данные клинических испытаний, приведенные в литературе, показывают, что эти вещества на 32% сокращают количество таких травм. Это может показаться хорошей новостью для мужчин, которые составляют более трети жертв возрастных переломов. Однако выясняется, что испытания бисфосфонатных препаратов проводились на женщинах 65–80 лет, так что мы толком не знаем, как эти лекарства действуют на мужчин. Не исключено, что биохимическое воздействие бисфосфонатов на мужской организм приведет к снижению прочности костей. Правда, это маловероятно: проводились кое-какие исследования веществ этого класса, показавшие, что они действительно в некоторой степени снижают количество возрастных переломов у мужчин. Но таких исследований слишком мало. Чтобы получить сколько-нибудь определенные сведения, нужно провести новые целенаправленные изыскания, а это требует немалого времени и немалых денег.

Коронарные и онкологические заболевания, а также болезни печени проходят у мужчин и женщин очень по-разному, но наиболее интригующими и печальными гендерными различиями, связанными с медициной, остаются те, которые влияют на самое начало жизни. Как правило, женский организм сильнее реагирует на инфекционные агенты, а значит, лучше сопротивляется инфекциям. И хотя одни смертоносные заболевания не разбирают пола, другие (скажем, сепсис — общее заражение крови) явно более пристрастны и уничтожают гораздо больше мальчиков, чем девочек. Серьезные врожденные дефекты наблюдаются у 3,9% мальчиков и лишь у 2,8% девочек. Выделяют 9 основных категорий врожденных дефектов, и лишь в случае дефектов нервной системы положение у девочек хуже, чем у мальчиков. Кроме того, похоже, что у мальчиков хуже обстоит дело с заразными болезнями: это объясняют менее эффективной иммунной системой мужского организма.

При этом по части большинства незаразных болезней, таких как астма и другие аутоиммунные заболевания (при которых иммунная система организма вредит себе, давая слишком острую реакцию), у девочек ситуация гораздо, гораздо хуже, чем у мальчиков. Никто до конца не понимает, отчего это так. Вот почему мы должны всячески развивать гендерную медицину, так отчаянно бросающую вызов сегодняшнему здравоохранению. Впрочем, уже сейчас появились кое-какие проблески решения проблемы: как выясняется, до последнего времени мы, возможно, совершенно неправильно представляли себе, как работает наша иммунная система. Чтобы разобраться в этой истории, нужно отправиться в 1976 год, когда один молодой датский антрополог пытался попасть в маленькую западноафриканскую страну под названием Гвинея-Бисау.

* * *

Итак, 1976 год. Гвинея-Бисау лишь недавно добилась независимости от Португалии, победив в ожесточенной 16-летней войне, где на одной стороне были самолеты-истребители с напалмом, а на другой — отчаянная решимость угнетенного, обнищавшего народа. Неудивительно, что триумфаторы-гвинейцы не очень-то хотели пускать Питера Ааби на свою только что освобожденную землю: а вдруг он агент западных спецслужб?

Ааби хотел провести здесь 6 недель и изучить местные племена, чтобы понять, что же побуждало каждое из них воевать с португальцами. В период колониального владычества одни племена занимали привилегированное положение, тогда как в других люди были низведены практически до рабского состояния. Но каким-то образом Амилкар Кабрал, лидер революционеров, сумел объединить их все. По мнению Ааби, мотивации этих племен могли бы стать очень увлекательной темой для исследования.

Но его планам не суждено было осуществиться: Ааби так и не получил официального разрешения на антропологические исследования в Гвинее-Бисау. Однако ему все-таки удалось попасть в страну — единственный способ, который он смог найти, был такой: он приедет туда в качестве скромного врача-исследователя, сотрудничающего со шведской благотворительной организацией, которая занимается проблемой детской смертности. Группе Ааби поручили найти объяснение невероятно высокого уровня детской смертности в стране. В тот период каждый второй ребенок в Гвинее-Бисау умирал, не дожив до шестилетнего возраста. Предполагалось, что причина этого — недоедание. Перед учеными поставили задачу просто оценить масштабы проблемы.

Ааби, установив для себя принцип, которого с тех пор стал придерживаться, решил не доверять устоявшемуся мнению. Его команда обследовала 1200 детей младше 6 лет и обнаружила, что всего двое из них недоедали, и то лишь из-за того, что у них умерла мать. Как выяснилось, в Гвинее-Бисау хватает еды. А вот с жильем ситуация куда хуже.

В среднем гвинейском доме тогда обитали три семьи, причем суммарное количество детей в них составляло 18. Любая заразная болезнь распространялась среди жильцов такого дома стремительно, как лесной пожар. Во время эпидемии кори 1976 года более 20% зараженных детей погибли от этой болезни: чудовищный уровень смертности.

Исследователи установили, что характер распространения инфекции был достаточно прост. Ребенок, первым подхвативший заразу и принесший ее в дом, обычно выживал. А вот другие жители дома переносили болезнь гораздо тяжелее. Их сбивал с ног внезапный натиск разбушевавшейся инфекции, которая быстро передавалась от человека к человеку и ужасающе тяжким бременем ложилась на иммунную систему каждого. Между недоеданием и смертью от кори никакой связи не выявили: как выяснилось, все зависит от интенсивности инфекции. Ааби и его коллеги опровергли распространенное заблуждение. Потому-то, замечает он, их всех и уволили: нанимателям хотелось получить совсем другой ответ.

Но это не остановило Ааби, и он снова погрузился в научную литературу и архивы. И обнаружил сходное явление в 1885 году. Как выяснилось, в Дании и Германии тоже происходило подобное во время эпидемий. Теперь считается общепризнанным, что особенности жилья и скученность больных — в числе главных факторов, из-за которых эпидемии оказываются столь опустошительными.

С тех пор прошло четыре десятка лет, а Ааби по-прежнему проводит свои медицинские исследования в Гвинее-Бисау. Правда, теперь область его интересов несколько сместилась. Он по-прежнему занимается инфекционными заболеваниями и их губительными последствиями. Но сейчас его больше занимает, почему в Гвинее-Бисау и многих других развивающихся странах непропорционально большую долю жертв таких болезней составляют девочки.

* * *

После обретения независимости мир в Гвинее-Бисау царил сравнительно недолго — примерно два десятилетия. С 1998 года страну раздирают гражданские войны, военные перевороты и мятежи. Некоторых президентов застрелили прямо на улице. Многие исторические здания оказались уничтожены. Ааби заметил, что именно в периоды таких столкновений происходят довольно странные вещи.

На протяжении нескольких месяцев 2001 и 2002 годов из-за боевых конфликтов медицинские центры Гвинеи-Бисау оказались лишены коклюшно-дифтеритно-столбнячной вакцины (КДС). КДС обеспечивает эффективную защиту от соответствующих заболеваний. И тем не менее все выглядело так, словно некоторым детям приносит пользу ее неполучение.

Дети возраста, рекомендованного для вакцинации и госпитализированные в этот период, согласно указаниям ВОЗ должны были получить КДС и оральную полиомиелитную вакцину (ОП). Но из-за отсутствия КДС они получали только ОП. И поразительно: детская смертность (в данном случае — доля умерших до шестилетнего возраста) была среди них втрое ниже, чем для детей, получивших обе вакцины. Вы можете заключить, что вакцина КДС вредна. Однако тут все не так просто.

Как мы уже отмечали, в КДС ничего дурного нет. Однако исследования, которые проводятся на протяжении более 20 лет, показывают, что если прививку делают после других (таких, как противотуберкулезная БКГ или прививка от кори), подобная комбинация может оказаться смертельной. Но только если вы девочка.

В эпоху, когда вакцинация еще не была рутинной процедурой, западноафриканские мальчики и девочки умирали в детстве практически в равных пропорциях. Когда же появились вакцина против кори и противостолбнячная БКГ, девочки стали жить дольше мальчиков. Но когда в практику ввели КДС, ситуация снова изменилась. Среди детей, чьей самой недавней прививкой стала КДС, девочки начали умирать раньше мальчиков. По-видимому, все это связано с так называемыми неспецифическими эффектами. В сущности, речь идет о непредусмотренных последствиях вакцинации, которые могут быть как позитивными, так и негативными.

* * *

На самом-то деле существование неспецифических эффектов не должно нас удивлять. Вакцинация и зарождалась-то как довольно дикий опыт. Хотя отцом вакцинации часто называют Эдварда Дженнера, он не первым провел эту процедуру. В 1774 году, за 20 лет до работ Дженнера, английский фермер Бенджамин Джести сделал прививку жене и сыновьям. С помощью штопальной иглы он взял биоматериал из пустулы коровьей оспы (у больной коровы), а затем поцарапал той же иглой руки пациентов. Местных жителей возмутило такое смешивание человечьего и коровьего материала: Джести «встречали улюлюканьем, бранью и градом камней всякий раз, когда он появлялся на каком-нибудь из окрестных рынков», и некоторые опасались, что у его семейства начнут расти рога. Но рога не выросли. Никто из привитых так и не подхватил человеческую оспу, несмотря на то что воздействию этой инфекции они подвергались неоднократно.

Работа Дженнера несколько сомнительна и с научной точки зрения. Первый опыт он произвел над восьмилетним мальчишкой, сыном фермера. 4 мая 179 года он поцарапал этого Джеймса Фиппса ланцетом, покрытым гноем, взятым из оспенной язвы молочницы, зараженной коровьей оспой. 1 июля Дженнер сделал несколько проколов и надрезов на руках дрожащего испуганного мальчика и ввел в них материал, взятый у больного человеческой оспой. Фиппс не заразился, а значит, опыт увенчался успехом. Дженнер написал о нем статью и отослал ее в Королевское научное общество.

Как отмечается на сайте лондонского Музея науки, если бы эксперимент провалился, «Дженнер, вероятно, не стал бы о нем никому сообщать, и Джеймса Фиппса забыли бы, как забыли многих жертв медицинских опытов». Забавно, что в Королевском научном обществе явно не испытывали насчет мальчика никаких моральных терзаний: статью отказались публиковать лишь из-за того, что автор не проделал свой опыт на достаточно большом количестве людей, а значит, его утверждения были небесспорны.

Задним числом мы все мудрецы, но сейчас и в самом деле кажется, что работа Дженнера стоила предпринятого риска, особенно если вспомнить о туберкулезе. Первую противотуберкулезную вакцину применили в 1921 году. Шесть лет спустя процесс ее внедрения в медицинский обиход одного района на севере Швеции удивил Карла Наслунда, врача Шведского туберкулезного общества: он руководил вакцинацией. Наслунд сравнил выживаемость привитых и непривитых детей. 10% непривитых детей вскоре умирали, а среди привитых умирали в тот же период всего-навсего 3% с небольшим. Это не объяснялось защитой от туберкулеза, поскольку уменьшение смертности приходилось главным образом на первый год жизни, тогда как туберкулез обычно выкашивает детей постарше. Наслунд пришел к выводу, что у вакцинированных детей лучше иммунная система, а значит, она лучше защищает их от целого ряда болезней, в том числе инфекционных. «Есть искушение объяснить эту очень низкую смертность среди вакцинированных детей, предположив, что вакцина БКГ порождает неспецифический иммунитет», — написал он в статье, опубликованной парижским Институтом Пастера в 1932 году.

С тех пор испытания, проведенные с привлечением контрольных групп, подтвердили, что БКГ действительно приносит нам не только защиту от туберкулеза. Эксперименты, проделанные в Великобритании и США, показали, что БКГ на 25% сокращает смертность, обусловленную причинами, которые не связаны с туберкулезом или случайностью.

В развивающихся странах БКГ по-прежнему входит в программу вакцинации, рекомендуемую ВОЗ. Специалистам вполне ясны благоприятные неспецифические эффекты БКГ. Эта вакцина снижает смертность среди новорожденных на 40% не потому, что защищает их собственно от туберкулеза, а потому, что вообще увеличивает их сопротивляемость инфекциям, переносчиками которых являются бактерии, вирусы, паразиты и грибки. Такие инфекции без прививки могли бы стать летальными.

Однако в большинстве стран западного мира — там, где туберкулез если и не идет на спад, то поставлен под контроль, и где инфекционные заболевания вообще обычно не так распространены и не смертельны — БКГ теперь уже не входит в стандартную программу прививок. Но это не значит, что западные врачи не используют эту прививку. БКГ создавали исключительно для битвы с туберкулезом, но сегодня ее берут на вооружение в сражениях с онкологическими заболеваниями. Как показывают некоторые исследования, БКГ и вакцина против оспы могут снижать риск развития лимфомы, лейкемии и астмы. БКГ стала широко применяться при лечении рака мочевого пузыря. Кроме того, ее используют для борьбы с рассеянным склерозом и диабетом 1 типа. Не сомневайтесь, эти неспецифические эффекты реальны, и они имеют реальную значимость.

Однако судьба часто одной рукой дает, а другой отбирает. БКГ стала настоящим подарком, а вот КДС, как выясняется, может стать настоящей катастрофой для женской иммунной системы.

* * *

Человеческая иммунная система — вещь сложная. Состоит она из двух частей. Первая — система врожденного иммунитета, не слишком запутанная и не умеющая различать угрозы, зато быстрая: она сразу же реагирует на все незнакомое или неподобающее — например, на вещества, которые выделяются из клеток при их повреждении. Вторая часть — адаптивная иммунная система, в основе которой особые свойства клеток-лимфоцитов, имеющихся у нас в крови. Эти клетки — своего рода патрульные полицейские, высматривающие подозрительные антигены вроде бактерий, вирусов или клеток какого-то другого организма. Рецепторы на поверхности лимфоцитов идентифицируют характерные особенности поверхности антигена и затем покрывают соответствующие участки его поверхности антителом. В результате антиген одновременно и обезвреживается, и помечается для разрушения специализированными клетками-киллерами.

Эта армия убийц, действующая в адаптивной иммунной системе, имеет в своем составе два сигнальных батальона: Т-хелперы 1-го и 2-го типа (те и другие — разновидности Т-лимфоцитов). Они выбрасывают вещества, дающие приказ другим клеткам вступить в бой. БКГ и вакцина против кори увеличивают количество Т-хелперов 1-го типа: считается, что это улучшает способность иммунной системы бороться с другими инфекциями.

Все больше данных указывает на то, что, в отличие от «живых» вакцин, КДС сдвигает равновесие в сторону Т-хелперов 2-го типа. Исследование подопытных животных показывает, что самки (по неизвестным причинам) изначально имеют более выраженный по сравнению с самцами сдвиг в пользу Т-хелперов 2-го типа.

Это подтверждает и исследование, проведенное Кэти Фланаган, специалистом по инфекционным заболеваниям из Лансестонской больницы (Тасмания). Фланаган изучает воздействие вакцин на иммунную реакцию новорожденных. Ее работа показывает, что организм девочек откликается на вакцинацию иначе, нежели организм мальчиков: удалось выявить довольно заметную разницу в таком отклике. По мнению Фланаган, это может иметь какое-то отношение к рецепторам на поверхности иммунных клеток, предназначенным для идентификации половых гормонов, но это пока только гипотеза. Исследовательница заявляет, что сейчас ясно одно: у девочек и мальчиков наблюдаются существенные различия в том, как определенные гены включаются после вакцинации. У мальчиков при этом не включаются почти никакие гены (из данного набора), тогда как у девочек включаются почти все. «Это поразительно», — замечает Фланаган.

Хорошую аналогию представляет одно исследование, проведенное в 2006 году специалистами Калифорнийского университета в Лос-Анджелесе. Они составили каталог действия более чем 23 тысяч генов у мышей мужского и женского пола и обнаружили, что почти три четверти генов в жировой и мышечной ткани, а также в печени вызывают синтез разного количества белков в зависимости от пола мыши.

Разумеется, здесь еще предстоит проделать немалую работу, но уже сейчас несомненно: гендерный фактор играет роль в физиологии организма и в характере протекания болезней. А значит, медицине нужно наверстывать отставание. Джованелла Баджио называет это «задачей для третьего тысячелетия», которая потребует не только новых инвестиций в научные исследования, но и «реорганизации обучения медицине, а также политики в области здравоохранения». Задача эта непростая и очень важная, как и тема нашей следующей главы. Кажется, мы наконец готовы подхватить проект, который Зигмунд Фрейд забросил еще в XIX веке, и обратить его в научную революцию XXI века. Похоже, болтовня психоаналитиков наконец обретает серьезную теоретическую основу.

---

¹ Звание, присуждаемое в Эдинбургском университете некоторым наиболее выдающимся его генетикам. Названо в честь филантропа Джеймса Бучанана, финансировавшего в 1920-е годы проводившиеся в университете опыты по разведению животных.

² Джордж Карлин (1937–2008) — американский комик, актер, писатель-сатирик, славившийся развенчанием устоявшихся стереотипов.