Склонность к языкам и риск психических расстройств имеют общую генетическую основу

Рис. 1. На некоторых экзаменах датским школьникам разрешают пользоваться компьютерами и интернетом, на других это запрещено. Фото Janus Engel/Ritzau Scanpix с сайта thelocal.dk

Анализ геномов и фенотипов 30 982 датчан выявил связи между результатами школьных экзаменов по разным предметам и риском психических расстройств. Эти связи проявляются как на фенотипическом, так и на генетическом уровне. Самый интересный результат состоит в том, что риск большинства расстройств (включая поздно проявляющиеся, такие как шизофрения и большое депрессивное расстройство) оказался повышен у людей, чьи школьные успехи в языках были намного лучше математических. Гены, повышающие вероятность языково-математического дисбаланса, попутно повышают и риск психических недугов. Кроме того, оказалось, что люди с сильной генетической предрасположенностью к такому дисбалансу чаще выбирают творческие профессии. Результаты совместимы с гипотезой о том, что склонность к психическим недугам (а возможно и к творчеству) досталась людям в качестве побочного эффекта ускоренного развития языковых способностей.

В последние 15–20 лет благодаря быстрому развитию генетических баз данных и мощных исследовательских методов, таких как полногеномный поиск ассоциаций (см. GWAS), специалисты по генетике человека получили возможность всерьез изучать генетические основы таких сложных и интересных признаков, как интеллект, уровень образования (см.: Уровень полученного образования отчасти зависит от генов, «Элементы», 16.05.2016) и даже экономическая успешность (см. Различия в доходах у современных британцев отчасти зависят от генов, «Элементы», 15.01.2020). Ирония в том, что именно сейчас, когда появились такие великолепные возможности, вести подобные исследования становится трудно по политическим и этическим причинам. Для многих людей неприемлема сама мысль о том, что различия по результатам когнитивных тестов или уровню дохода могут хотя бы отчасти объясняться генетическими различиями между людьми. В попытках это изучать усматривают то расизм (хотя на самом деле GWAS используют для анализа изменчивости в гомогенных выборках, а для межрасовых и межпопуляционных сравнений метод непригоден и не используется), то оправдание социального неравенства (хоть и непонятно, почему изучение причин проблемы нужно приравнивать к ее оправданию). К счастью, в этом мрачнеющем море остается относительно безопасный островок — изучение генетики психических расстройств. То, что болезни зависят не только от социальной среды, но и от генов, кажется, не вызывает априорного неприятия даже у самых суровых борцов за социальную справедливость. С этого медицинского «островка» можно делать осторожные вылазки в менее социально одобряемые области генетики человека.

В нескольких эпидемиологических исследованиях было показано, что плохая или, наоборот, слишком хорошая успеваемость в школе может быть предиктором психиатрических расстройств. Например, риск шизофрении вроде бы выше у тех, кто плохо учился в школе, а риск биполярного расстройства — у тех, кто учился очень хорошо. Исследования, основанные на полногеномном поиске ассоциаций, показали, что психиатрические расстройства имеют сложную генетическую архитектуру и что аллели, ассоциированные с риском их развития, попутно коррелируют и с «когнитивными» признаками, такими как уровень образования и результаты тестов на IQ (см. Genetic correlation). В частности, между синдромом дефицита внимания и гиперактивности (ADHD) и уровнем образования (educational attainment, EA) обнаружена отрицательная генетическая корреляция. Это значит, что аллели, ассоциированные с высоким EA, ассоциированы также с пониженным риском ADHD. Генетическая корреляция между расстройством аутистического спектра (ASD) и EA оказалась, наоборот, положительной, хоть и не сильной (J. Grove et al., 2019. Identification of common genetic risk variants for autism spectrum disorder). При этом реальные причины таких корреляций остаются неясными. То есть мы знаем, например, что аллели, чуть-чуть повышающие риск ASD, имеют тенденцию заодно чуть-чуть повышать вероятность получения хорошего образования, но не знаем, как это работает и почему.

Одна из проблем в том, что когнитивные показатели, используемые в масштабных GWAS, как правило являются очень обобщенными. Например, уровень образования (EA) может зависеть от множества весьма разнородных психологических характеристик и способностей, связанных с разными когнитивными доменами (см. P. D. Harvey, 2022. Domains of cognition and their assessment), разными нейронными сетями и даже разными отделами мозга. Поэтому для прояснения природы генетических корреляций между когнитивными характеристиками и другими фенотипическими признаками, такими как психиатрические расстройства, имеет смысл попытаться использовать вместо EA какие-то более детализированные и развернутые показатели — например, по отдельности рассмотреть школьную успеваемость по разным предметам.

Именно это и сделал большой коллектив исследователей из Дании, США и Великобритании, чья статья опубликована 9 января в журнале Scientific Reports. Авторы провели масштабный GWAS на основе данных по 30 982 молодым (до 38 лет) датчанам, из которых 12 487 (40%) — здоровые, а остальные 18 495 (60%) страдают одним из шести психиатрических расстройств:
    1) шизофрения (SCZ) — 1356 человек,
    2) биполярное расстройство (BD) — 839 человек,
    3) большое депрессивное расстройство (MDD) — 9719 человек,
    4) синдром дефицита внимания и гиперактивности (ADHD) — 5238 человек,
    5) расстройство аутистического спектра (ASD) — 3859 человек,
    6) нервная анорексия (AN) — 1680 человек.

Как и полагается в подобных исследованиях, выборка была достаточно гомогенной (включала только людей европейского происхождения) и не включала кровных родственников (тех, чье кровное родство устанавливается по генотипу при помощи имеющихся биоинформатических методов).

Для всех индивидов, включенных в выборку, известны оценки, полученные ими на выпускных школьных экзаменах (см. V. M. Jensen, A. W. Rasmussen, 2011. Danish Education Registers). В исследовании использовались три оценки по датскому языку (устный, письменный, грамматика), одна по английскому (устный) и две по математике (в одной части выборки это была устная и письменная математика, в другой дизайн двух экзаменов по математике немного отличался, но авторы статистически обосновали, что это не влияет на результаты и поэтому обе части можно анализировать вместе).

«Сырые» экзаменационные оценки, скорее всего, отражают эфективность работы нескольких разных когнитивных доменов в различных комбинациях. Поэтому авторы при помощи метода главных компонент превратили эти оценки в четыре более осмысленных (в контексте поставленной задачи) комплексных показателя. В статье они называются «Е-факторами». Четыре Е-фактора вместе объясняют около 90% изменчивости по экзаменационным оценкам в изучаемой выборке.

Первая главная компонента (фактор E1) оказалась тесно связана с общей успеваемостью, то есть с суммарным баллом по всем предметам. Кроме того, фактор E1 сильно коррелирует с EA и IQ. По-видимому, он близок по смыслу к «общему интеллекту» (фактору g, см. g factor).

Фактор Е2 отражает то, насколько лучше школьник преуспел в языках по сравнению с математикой, Е3 — то, насколько устные результаты лучше письменных, E4 — успехи в датском по сравнению с английским. С ЕА и IQ факторы Е2, E3 и Е4 почти не коррелируют.

При учете только здоровых индивидов раскладка на главные компоненты практически не меняется. Это значит, что ее содержательность не страдает из-за включения в выборку большого числа психически нездоровых людей.

GWAS, выполненный для четырех Е-факторов, показал, что все они в заметной степени определяются генотипом, точнее — однонуклеотидными полиморфизмами (они же «снипы», см. SNP). Оценки наследуемости составили 0,29 для E1 (то есть 29% изменчивости по Е1 можно объяснить снипами), 0,18 для Е2, 0,13 для Е3 и 0,08 для Е4. Упрощенно говоря, это значит, что различные аспекты школьной успеваемости в изученной выборке на 10–30% определяются генами.

Корреляции Е-факторов с психиатрическими расстройствами показаны на рис. 2.

Рис. 2. Фенотипические (a) и генетические (b, c) корреляции Е-факторов Е1–Е4 (отражающих разные аспекты школьной успеваемости) с риском шести психиатрических расстройств. Генетические корреляции рассчитывались двумя способами: по всей выборке (b) и только по здоровым индивидам, для которых определяли, в какой мере результаты экзаменов (Е-факторы) можно предсказать по «полигенному индексу» (см. Polygenic score) генетической предрасположенности к тому или иному психиатрическому недугу (c). Рисунок из обсуждаемой статьи в Scientific Reports

Фактор Е1 (общая успеваемость) фенотипически коррелирует с четырьмя из шести недугов (рис. 2, а, левая диаграмма). У людей с хорошей успеваемостью ниже риск шизофрении, депрессии и СДВГ, но выше риск анорексии. Что же касается «генов хорошей успеваемости» (то есть снипов, ассоциированных с высокими значениями Е1), то они, по-видимому, снижают риск депрессии и СДВГ (но не шизофрении) и повышают риск расстройства аутистического спектра, биполярного расстройства и анорексии (рис. 2, b, c, левые диаграммы). Это интересно, но не слишком ново, потому что фенотипические и генетические корреляции психиатрических расстройств с обобщенными когнитивными показателями уже изучались ранее. Такие корреляции могут отражать сложные клубки причинно-следственных связей, в которых нелегко разобраться. Важный нюанс здесь в том, что школьные экзамены сдаются в относительно раннем возрасте (в изученной выборке — от 14,5 до 17,5 лет), а рассмотренные психиатрические расстройства (кроме ADHD и ASD), как правило, проявляются значительно позже. В анализе не учитывалось, был ли психиатрический диагноз поставлен человеку до или после экзаменов: в выборку включались те и другие на равных. Тем не менее, учитывая позднее начало большинства недугов, можно сделать вывод, что отрицательную связь между этими недугами и Е1 нельзя объяснить просто тем, что недуг помешал человеку нормально учиться.

Самые интересные и неожиданные результаты связаны с фактором Е2, который оценивает языковые успехи по сравнению с математическими. Оказалось, что Е2 положительно коррелирует — фенотипически и генетически — с большинством психиатрических расстройств. Иначе говоря, люди, которым языки в школе даются намного лучше, чем математика, чаще страдают этими расстройствами. У больных показатель Е2 в среднем выше, чем у здоровых. В этом смысл фенотипической корреляции. Генетическая корреляция означает, что гены, повышающие вероятность дисбаланса между языковыми и математическими способностями (в пользу языковых), попутно повышают и риск психиатрических расстройств, особенно шизофрении, депрессии и СДВГ.

Это было проверено несколькими дополнительными способами и во всех случаях подтвердилось. Например, если взять только здоровых людей и измерить у них Е2 (или просто подсчитать разность средних оценок по языкам и математике), то окажется, что у индивидов с сильным языково-математическим дисбалансом выше генетически обусловленный риск шизофрении, депрессии и СДВГ (хоть этот риск у них и не реализовался).

Вывод подтвердился и на дополнительной выборке из 4547 британцев, для которых были известны результаты выпускных школьных экзаменов по английскому, математике и естественным наукам (science). Занятно, что высокие оценки по естественным наукам снижают показатель Е2 в британской выборке, но далеко не так сильно, как высокие оценки по математике. Гипотетически это может означать, что успехи в естественных науках чуть сильнее зависят от «математического» когнитивного домена, чем от «лингвистического».

По факторам E3 и E4 результаты получились менее четкие, чем по Е1 и Е2, поэтому в статье они не обсуждаются.

Исследователи решили не останавливаться на достигнутом и поискать возможную связь между Е2 и творческими задатками. К этой мысли подталкивало несколько фактов. Во-первых, существует старая идея о положительной связи между склонностью к творчеству и психопатологией. В последние годы она получила ряд эмпирических подтверждений, как эпидемиологических, так и генетических (см. R. A. Power et al., 2015. Polygenic risk scores for schizophrenia and bipolar disorder predict creativity). Во-вторых, Е2 тоже положительно коррелирует с риском психиатрических расстройств. Наконец, высокие значения Е2 предполагают неплохие языковые способности, а это, надо полагать, хорошо для определенных видов творчества. Тем более, что математические способности у людей с высоким Е2, как правило, ниже среднего. Это может ограничивать возможности самореализации в «нетворческих» видах деятельности. Так почему бы не предположить, что люди, чьи математические способности сильно уступают лингвистическим (или имеющие генетическую предрасположенность к такому дисбалансу), более склонны не только к психиатрическим расстройствам, но и к творчеству?

Чтобы это проверить, исследователи использовали выборку из 167 575 генотипированных американцев из проекта Million Veterans Program. Для них нет данных по школьным экзаменам, зато есть данные о роде занятий. Все профессии там разбиты на 24 категории, одну из которых («искусство, дизайн, развлечения, спорт и СМИ») авторы решили считать «творческой».

На основе датских данных по влиянию генов на Е-факторы для каждого индивида из американской выборки рассчитали четыре полигенных индекса (см. Polygenic score), отражающих генетическую предрасположенность к высоким или низким значениям каждого из четырех Е-факторов. Оказалось, что у людей «творческих» профессий генетическая предрасположенность к высокому Е2 (то есть к сильному языково-математическому дисбалансу) в среднем гораздо сильнее, чем у представителей всех остальных профессий. Или, что то же самое, люди с сильной предрасположенностью к высокому Е2 с большей вероятностью выбирают «творческие» профессии. Другие профессиональные категории с Е-факторами значимо не коррелируют.

Полученные результаты можно интерпретировать по-разному. Для некоторых обнаруженных фактов вполне допустимы тривиальные, неинтересные объяснения. Например, «творческая жилка» у людей с хорошими языковыми способностями на фоне плохих математических может объясняться просто тем, что слабость когнитивного модуля, обслуживающего решение математических задач, в сочетании с хорошим языковым модулем ограничивает людей в выборе профессии и подталкивает к занятиям, далеким от математики и логики, но близким к болтовне и фантазиям.

Но есть и более интересные возможности. Полученные результаты согласуются с гипотезой о том, что характерная для людей склонность к психическим недугам — это побочный эффект сильнейшего отбора на языковые способности. Такой отбор почти наверняка имел место в ходе антропогенеза. Возможно, именно он был причиной стремительного по эволюционным меркам увеличения объема мозга у рода Homo (см. Коэволюция мозга и культуры — вероятный механизм становления человеческого разума, «Элементы», 25.05.2020). Другим побочным эффектом могло стать художественное творчество. Может быть, между языковыми способностями, риском психиатрических расстройств и творчеством существует глубокая биологическая связь, «прошитая» где-то в мозговой архитектуре. Но, конечно, пока это лишь гипотеза, нуждающаяся в дополнительных подтверждениях.

А еще занятно, что в недавней статье про интеллект фазанов было показано, что чаще всего в зубы лисиц попадают птицы с сильным дисбалансом между когнитивными модулями, отвечающими за кратко- и долговременную пространственную память (см. Пространственная память помогает фазанам спасаться от хищников, 25.01.2023). Теперь мы узнали, что у людей с сильным дисбалансом языковых и математических способностей повышен риск психиатрических расстройств. Что это — случайное, поверхностное сходство или проявление какой-то закономерности?

Источник: Veera M. Rajagopal, Andrea Ganna, Jonathan R. I. Coleman, Andrea Allegrini, Georgios Voloudakis, Jakob Grove, Thomas D. Als, Henriette T. Horsdal, Liselotte Petersen, Vivek Appadurai, Andrew Schork, Alfonso Buil, Cynthia M. Bulik, Jonas Bybjerg‑Grauholm, Marie Bækvad‑Hansen, David M. Hougaard, Ole Mors, Merete Nordentoft, Thomas Werge, iPSYCH-Broad Consortium, Preben Bo Mortensen, Gerome Breen, Panos Roussos, Robert Plomin, Esben Agerbo, Anders D. Børglum & Ditte Demontis. Genome‑wide association study of school grades identifies genetic overlap between language ability, psychopathology and creativity // Scientific Reports. 2023. DOI: 10.1038/s41598-022-26845-0.

См. также:
1) Уровень полученного образования отчасти зависит от генов, «Элементы», 16.05.2016.
2) Гены, способствующие получению хорошего образования, отсеиваются отбором, «Элементы», 24.01.2017.
3) Различия в доходах у современных британцев отчасти зависят от генов, «Элементы», 15.01.2020.
4) Александр Марков. Глупеет ли человечество?

Александр Марков