Раковые опухоли тоже любят сладкое

Рис. 1. Гистологический срез участка тонкого кишечника мышей с выключенным геном APC, которых поили простой водой (Con) и которых поили умеренными дозами сладкого сиропа (HFCS) в течение 8 недель. Из-за отключения гена APC и у тех, у других мышей развивались раковые опухоли (более темные наросты на стенках кишечника), но у мышей, которые имели доступ к сиропу, эти опухоли заметно крупнее. Окраска гематоксилином и эозином. Длина масштабного отрезка — 2 мм. Рисунок из обсуждаемой статьи в Science

Лишний вес повышает риск развития многих заболеваний, в том числе и онкологических. Одним из факторов развития ожирения может быть излишнее потребление сладостей, но пока непонятно, может ли сладкое напрямую, без развития ожирения, стимулировать рак. Похоже, что может: эксперименты на генетически модифицированных мышах показали, что сладкий сироп, аналоги которого используются в пищевой промышленности в качестве подсластителей, активирует рост раковых опухолей кишечника даже при отсутствии признаков ожирения. Связь между потреблением сладкого и повышенными рисками онкологических заболеваний у людей показана и в недавнем статистическом исследовании с участием более чем 100 тысяч человек. Эти результаты показывают, что дальнейшие исследования связей между потреблением сладкого и онкогенезом, вероятно, дадут ключ к новым стратегиям лечения и профилактики рака.

Во второй половине XX века одной из серьезнейших медицинских проблем стали ожирение и избыточный вес. То, как много у человека лишнего веса, традиционно оценивают при помощи индекса массы тела (ИМТ) — числового показателя, который рассчитывается как отношение массы тела к квадрату роста. Значения больше 25 считают избыточным весом, а значения больше 30 — ожирением, нормой считаются значения ИМТ в пределах 18,5–25. Одни из основных причин такого «тренда на ожирение» — увеличение калорийности пищи (особенно изготавливаемой промышленным способом) и изменение образа жизни среднего человека в сторону снижения активности. Проблема ожирения касается не только богатых, но и развивающихся, и бедных стран. По данным Всемирной организации здравоохранения на 2016 год в мире более 1,9 миллиарда человек (то есть более трети всего населения Земли) испытывают проблемы с избыточным весом (в России, например, таких больше половины от взрослого населения), а у более 650 миллионов из них ожирение.

Многочисленные исследования указывают на то, что избыточному весу сопутствует большое количество разнообразных рисков для здоровья (от метаболического синдрома и диабета до заболеваний сердечно-сосудистой системы и проблем с опорно-двигательным аппаратом) и повышенные риски смертности. При этом, что интересно, в ряде исследований показано, что люди с повышенным ИМТ лучше переносят некоторые инфекционные заболевания (например, туберкулез). Подробнее об этом можно прочитать в статье Большой плюс или жирный минус?

Показано, что ожирение — важный фактор риска и для онкологических заболеваний: выявлена его связь со многими распространенными типами рака: колоректальным раком (то есть раком толстого кишечника), раком пищевода, поджелудочной железы, печени, и т. д. (см.: I. Vucenik, J. P. Stains, 2012. Obesity and cancer risk: evidence, mechanisms, and recommendations, M. Bardou et al., 2013. Obesity and colorectal cancer). В США ожирение стало третьим по значимости фактором риска развития онкологических заболеваний после курения и неправильного питания (см.: Obesity and cancer). При этом механизмы, посредством которых ожирение провоцирует онкогенез, пока еще плохо изучены. Считается, что накопление жира в тканях в сочетании с гормональными нарушениями, связанными с ожирением, а также с более частыми повреждениями ДНК и нарушением работы системы репарации способствуют инициации и развитию опухолей.

Существенный вклад в калорийный баланс нашей пищи вносят сладости. Основные потребляемые сахара — глюкоза и фруктоза, широко используемая в пищевой промышленности как подсластитель — в том числе и при производстве напитков (самых разных — от колы и энергетиков до фруктовых соков). Они играют важную роль во многих биологических процессах в организме (глюкоза, например, — основной источник энергии для клеток), но от них есть и побочные эффекты. В частности, фруктоза снижает восприимчивость к гормону лептину, регулирующему энергетический обмен организма, а это приводит к перееданию. В ходе метаболизма фруктоза превращается в жиры, которые запасаются в том числе и вокруг внутренних органов (это так называемый висцеральный жир, visceral fat, избыток которого считается особенно вредным). Подробнее об этом см. в статье Соль, фруктоза и лишний вес.

Получается, что должна быть очевидная, но непрямая — посредством ожирения — связь между потреблением сладкого и онкологическими заболеваниями. Этот логический вывод подкрепляется исследованиями: недавно французские ученые показали, что существует прямая корреляция между употреблением сладких напитков (как содержащих сахар, так и 100% фруктовых соков без добавления сахара) и повышением риска развития рака. Ученые воспользовались выборкой из 101 257 здоровых взрослых французов (21% — мужчины, 79% — женщины) из продолжающегося уже 10 лет масштабного исследования NutriNet-Santé, в рамках которого отслеживается образ жизни и питание более чем 500 000 французов и бельгийцев. Средний возраст людей в выборке составляет 42 года. У 2193 из них в течение исследования были диагностированы онкологические заболевания (в частности, было 693 случая рака груди, 291 случай рака простаты и 166 случаев колоректального рака).

Помимо влияния сладких напитков отслеживались и другие известные факторы риска онкологических заболеваний: курение, случаи рака среди родственников, возраст и т. д. Современные статистические методы анализа крупных массивов данных способны оценивать относительное влияние нескольких независимых факторов на интересующую величину. Это позволило ученым определить, что даже при небольшом потреблении сладких напитков — а средняя дневная доза была совсем небольшой: 90 мл у мужчин и 75 мл у женщин — риски онкологических заболеваний существенно растут. По их оценкам, увеличение средней дозы на 100 мл в день увеличивает риск заболеть раком на 18%.

Эта работа, хоть и показывает, что связь между употреблением сладких напитков и раковыми заболеваниями есть, ничего не говорит о ее природе и о механизмах, которые здесь влияют на онкогенез. В этом вопросе разбиралась большая группа ученых из США, чья статья вышла в одном из весенних номеров журнала Science.

Ученые проводили эксперименты на модельных мышах. Они вывели специальную линию, животным которой можно было искусственно выключать ген APC (сокращение от adenomatous polyposis coli — аденоматозный полипоз толстого кишечника, который возникает при инактивации этого гена). Этот ген — один из супрессоров опухолей, а его отключение останавливает программы клеточного самоконтроля и нормальные клетки кишечника не останавливают свой рост и не умирают. У мышей выключение APC довольно быстро вызывает образование полипов (мясистых наростов на внутренней поверхности кишки), а затем — и рак кишечника. Мутации этого гена наблюдаются в 75–80% случаев колоректального рака человека.

Один из основных подсластителей в пищевой промышленности — сладкий кукурузный сироп. В разных видах сиропа разное содержание сахаров. Для снижения содержания глюкозы (что важно для больных диабетом) ее частично заменяют фруктозу, получается HFCS — High-fructose corn syrup. В обсуждаемой работе мышей поили таким сиропом (состоящим из глюкозы и фруктозы в отношении 45:55), разбавленным водой до концентрации 25%.

При неконтролируемом потреблении такого разбавленного сиропа у мышей — и дикого типа (то есть тех, чей геном не модифицировали), и с отключенным геном APC — наблюдалось общее нарушение метаболизма и ожирение через 8 недель. Чтобы исключить влияние свойственных ожирению нарушений метаболизма на онкогенез, в экспериментах использовались три контрольные группы мышей (все мыши были APC-трансгенными): первую групп поили обычной водой, вторую не ограничивали в потреблении разбавленного сиропа, а мышам из третьей группы ограничивали потребление сиропа так, чтобы ожирение у них не развивалось: дневная доза не превышала 400 мкл разбавленного сиропа — в пересчете на людей это соответствует примерно 350 мл сладкой газировки, то есть одной банке.

У мышей из первой и третьей групп в нижнем отделе тонкого кишечника и в толстом кишечнике через 8 недель наблюдений развивалось одинаковое (в среднем) число опухолей (то есть с точки зрения числа опухолей сироп не влиял). Отличие было в размере опухолей (рис. 2): у мышей, пивших сироп (хоть и в довольно небольшом количестве), было гораздо больше крупных опухолей (размером более 3 мм). Также клетки этих опухолей были заметно хуже дифференцированными — это признак их повышенной злокачественности.

Рис. 2. Слева — количество крупных (диаметром более 3 мм) опухолей у мышей, которых поили простой водой (Con) и которых поили умеренными дозами сладкого сиропа (HFCS). Справа — гистологические срезы тонкого кишечника мышей из тех же групп, на которых видно, что у мышей, пивших сироп, опухоли менее дифференцированные, а значит, более злокачественные. Длины масштабных отрезков: черные — 2 мм, белые — 200 мкм. Рисунок из обсуждаемой статьи в Science

Таким образом, даже умеренное потребление сиропа независимо от ожирения и связанных с ожирением нарушений метаболизма способствовало росту опухолей. Далее ученые стали разбираться с причинами этого явления.

Известно, что глюкоза активно усваивается клетками эпителия кишечника и что фруктоза усваивается ими гораздо медленнее. И, действительно, оказалось, что в просвете толстого кишечника мышей, пивших сироп, была повышенная концентрация фруктозы. Авторы предположили, что эта фруктоза может активно поглощаться клетками опухолей колоректального рака и активно вовлекаться в их метаболизм. С помощью глюкозы и фруктозы, помеченных изотопом ¹⁴С, выяснилось, что и в сыворотке крови, и в печени мышей обнаруживается гораздо больше глюкозы, чем фруктозы. Данных о содержании этих сахаров в опухолях не приводится, но экспрессия белка GLUT5, участвующего в транспорте фруктозы в клетки, в опухолях была намного активнее, чем в эпителии кишечника. То же самое авторы наблюдали при цитологическом исследовании 25 случаев колоректального рака человека на различных стадиях прогрессии опухоли. Кроме того, было известно, что другие ферменты метаболизма фруктозы (кетогексокиназа, альдолаза В) в опухолях больных тоже экспрессируются на повышенном уровне. Вместе эти факты указывают на то, что клетки колоректального рака могут усваивать фруктозу из просвета кишечника.

Глюкоза и фруктоза обладают примерно одинаковой калорийностью и сходной химической структурой, но пути метаболизма этих сахаров различны. Уже на первом этапе метаболизма в клетке глюкоза фосфорилируется гексокиназами (ГК), образуя глюкозо-6-фосфат (Г6Ф), а фруктоза — кетогексокиназой (КГК) с образованием фруктозо-1-фосфата (Ф1Ф). Активность ГК подвержена негативной регуляции и подавляется продуктом (Г6Ф). А вот негативной регуляции КГК нет, то есть метаболизм фруктозы не контролируется. Ранее было показано, что при избыточном потреблении фруктозы в печени накапливается Ф1Ф, сильно снижается концентрация аденозинтрифосфата (АТФ), и, чтобы ее восполнить, метаболизм сдвигается в сторону ускорения темпов гликолиза (S. A. Hannou et al., 2018. Fructose metabolism and metabolic disease).

Ученые проследили за метаболизмом глюкозы и фруктозы в опухолях мышей, для этого также использовались помеченные изотопами углерода молекулы этих сахаров. Анализ продуктов метаболизма и экспрессии генов путем количественной оценки соответствующих мРНК показал, что даже при умеренном потреблении сиропа обмен веществ сдвигается в сторону гликолиза и синтеза жирных кислот. Известно, что клетки растущих раковых опухолей сильно нуждаются в жирах для формирования клеточной мембраны, для продукции и запасания источников энергии, а также для передачи сигналов между клетками. Искусственное подавление синтеза жирных кислот путем выключения гена фермента кетогексокиназы резко подавляло рост колоректальных опухолей и снижало степень их злокачественности.

В какой мере полученные на мышах результаты можно экстраполировать на человека, еще предстоит установить. Но поскольку метаболизм людей и мышей (и других млекопитающих) очень сходен, вероятность получить другие результаты представляется небольшой. И так как фруктоза не является необходимой для жизнедеятельности нормальных клеток, ингибиторы кетогексокиназы или GLUT5 могут тормозить развитие колоректального рака и послужить основой для разработки противораковой стратегии.

Источники:
1) Eloi Chazelas, Bernard Srour, Elisa Desmetz, Emmanuelle Kesse-Guyot, Chantal Julia, Valérie Deschamps, Nathalie Druesne-Pecollo, Pilar Galan, Serge Hercberg, Paule Latino-Martel, Mélanie Deschasaux, Mathilde Touvier. Sugary drink consumption and risk of cancer: results from NutriNet-Santé prospective cohort // The BMJ. 2019. DOI: 10.1136/bmj.l2408.
2) Marcus D. Goncalves, Changyuan Lu, Jordan Tutnauer, Travis E. Hartman, Seo-Kyoung Hwang, Charles J. Murphy, Chantal Pauli, Roxanne Morris, Sam Taylor, Kaitlyn Bosch, Sukjin Yang, Yumei Wang, Justin Van Riper, H. Carl Lekaye, Jatin Roper, Young Kim, Qiuying Chen, Steven S. Gross, Kyu Y. Rhee, Lewis C. Cantley, Jihye Yun. High-fructose corn syrup enhances intestinal tumor growth in mice // Science. 2019. DOI: 10.1126/science.aat8515.

Вячеслав Калинин