Перекристаллизация в полете

На фотографии капля жидкости, подкрашенная синими чернилами, не падает, а находится в состоянии акустической левитации. Верхнее металлическое устройство излучает ультразвуковые волны, нижнее — отражает их. Результат интерференции этих волн — стоячая волна — в состоянии поймать каплю жидкости и удержать ее в полете.

Принцип акустической левитации заключается в том, что две колонки-сонотрода (см. Sonotrode) или один сонотрод и одно устройство для отражения звуковых волн (Reflector) расположены друг над другом на таком расстоянии, что две распространяющиеся в противоположном направлении ультразвуковых волны интерферируют и образуют стоячую волну. В узлах этой стоячей волны давление звуковых волн может уравновешивать силу тяжести, заставляя объекты с небольшой массой (как, например, капля воды) парить в воздухе, не меняя расстояния от колонок или колонки и отражателя.

Акустическая левитация позволяет решать серьезные вопросы. Автор фотографии с синей каплей Франциcка Эммерлинг (Franziska Emmerling) из Берлинского университета имени Гумбольдта вместе с коллегами изучает особенности кристаллизации органических веществ, способных к образованию полиморфных кристаллических модификаций в режиме реального времени. В ее лаборатории каплю насыщенного раствора модельного органического соединения, обладающего способностью к формированию полиморфных кристаллических модификаций, — 5-метил-2-[(2-нитрофенил)амино]-3-тиофенкарбонитрила — «подвешивали» с помощью звуковых волн. При этом растворитель медленно испарялся по всей поверхности капли, раствор становился насыщенным, затем перенасыщенным, в результате чего растворенное вещество начинало образовывать зародыши кристаллизации (см. Нуклеация), впоследствии вырастающие в более крупные кристаллы. За ростом кристаллов следили одновременно с помощью метода дифракции рентгеновских лучей и спектроскопии комбинационного рассеяния.

Схема эксперимента по изучению кристаллизации модельного соединения — 5-метил-2-[(2-нитрофенил)амино]-3-тиофенкарбонитрила — в левитирующей капле. Рисунок из статьи T. Gnutzmann et al., 2014. Solvent-Triggered Crystallization of Polymorphs Studied in Situ

Такие эксперименты нужны для получения информации о том, как условия кристаллизации (природа растворителя, температура раствора, приготовленного для кристаллизации, скорость испарения растворителя) влияют на скорость роста кристаллов растворенного в капле вещества и на их форму. Изучение особенностей механизма кристаллизации важно для многих областей химии.

Различные полиморфные модификации кристаллических веществ отличаются друг от друга не только формой кристаллов, но и проявляют различные физические, химические и функциональные свойства, такие как температура плавления, термодинамическая стабильность, цвет, растворимость, биодоступность, токсичность, фармакологическая активность. Так, среди лекарственных препаратов фармакологически активные свойства иногда проявляет только одна из существующих полиморфных модификаций. Это объясняется тем, что перорально (через рот) мы чаще всего принимаем лекарственные препараты в виде твердых кристаллов, смешанных друг с другом и с наполнителями и сформованных в таблетки или гранулы. Различная растворимость разных полиморфных модификаций действующих веществ таблетки или неодинаковая скорость их растворения приводит к тому, что в организм попадает разное количество препарата. Бывает и так, что не обладающая фармакологической активностью полиморфная модификация не просто играет роль «балласта» в препарате, а полностью меняет его свойства.

Известно, что одна из неактивных полиморфных модификаций противовирусного препарата ритонавира при контакте с фармакологически активной формой способствует переходу активного полиморфа в неактивный, тем самым медленно понижая эффективность всей лекарственной формы.

Всё это говорит о том, что влияние полиморфных модификаций на эффективность действия лекарств обуславливает необходимость исследований, направленных на выяснение условий (типа растворителя, температуры кристаллизации), в которых может происходить исключительное или преимущественное образование этой модификации.

Столь необычный экспериментальный подход к изучению образования кристаллов позволяет исключить дополнительный фактор, влияющий на особенности процесса кристаллизации, — химическую посуду. Материал стенок колбы может выступать в качестве центров для образования зародышей кристаллов и, наряду с формой реакционного сосуда, влиять на то, какая полиморфная модификация образуется. Нет никакой гарантии, что закономерности, полученные при изучении процесса перекристаллизации в посуде одной марки, будут полностью воспроизводиться при проведении этого процесса в посуде другой марки. Незначительные отличия в материале и микрорельефе стенок посуды на начальной стадии образования кристаллов могут дать центры нуклеации, отличные по форме друг от друга, которые, в свою очередь, приведут к росту кристаллов различных полиморфных модификаций. Кроме того, при испарении жидкости из химического стакана или колбы молекулы растворителя переходят в газовую фазу только на небольшой по площади поверхности, отделяющей раствор от газа; в верхней части этого раствора концентрация растворенного вещества будет быстро увеличиваться, а в придонном слое реактора она практически не будет меняться, что также может повлиять на форму и качество образующихся кристаллов.

В «реакторе без стенок» — парящей в воздухе капле насыщенного раствора — влияние стенок можно исключить. Еще одно преимущество такого «парящего реактора» — равномерное испарение растворителя со всей поверхности капли и более плавное изменение концентрации раствора по всему объему левитирующей капли, будь она идеально сферической или чечевицеобразной формы.

Не исключено, что в перспективе парящее капли будут применяться не только для изучения того, как условия кристаллизации управляют образованием той или иной полиморфной модификации, но и для промышленного производства модификаций фармакологически активных веществ, обладающих строго определенной формой кристаллов.

Фото © Franziska Emmerling с сайта cen.chempics.org.

Аркадий Курамшин