Роль микроядер в элиминации хроматина

Рис.1 - Изображения микроядер в цитокинез-блокированных двуядерных лимфоцитах, окрашенных методом мультицветной флюоресцентной гибридизации in situ (mFISH): a) микроядра состоят из хроматина одной хромосомы (числом или буквой указан номер хромосомы или Х-хромосома, одноцветные); b) микроядра состоят из хроматина нескольких хромосом (разноцветные). (Источник: Akhmadullina, Y.R. The Composition of Micronuclei in T-Lymphocytes in Women Affected by Chronic Radiation Exposure. Biol Bull Russ Acad Sci 50, 2986–2996 (2023). https://doi.org/10.1134/S1062359023110031)

В течение десятилетий считалось, что микроядра являются конечным этапом патологического процесса, который неизбежно приводит к гибели клетки. Они использовались в качестве надежного маркера генетической нестабильности для оценки токсичности различных факторов. Однако современные исследования опровергают это устаревшее представление, демонстрируя, что микроядра не являются случайными событиями в клетках. Оказывается, они могут играть активную и даже важную роль в её жизни. Изучение роли и механизмов образования микроядер открывает новые перспективы для понимания геномной стабильности и развития различных заболеваний. Необходимо проводить дополнительные исследования для выявления всех функций микроядер и их влияния на клеточный метаболизм.

Микроядра — это маленькие структуры, содержащие части хромосом или целые хромосомы, окруженные ядерной мембраной, которые по каким-то причинам были выведены из основного ядра (рисунок). Их образование может происходить как при повреждении ДНК, так и в результате процессов, связанных с делением клетки. На протяжении многих лет считалось, что микроядра являются маркером неблагоприятных изменений в клетке. Их связывали с генетической нестабильностью, анеуплоидией (неправильным числом хромосом) и даже с возникновением раковых клеток. Однако новые данные показывают, что не все так однозначно: микроядра могут быть активными участниками процессов направленного изменения генома клетки. Более того, микроядра образуются не только под воздействием токсичных факторов, но и спонтанно, являясь биомаркерами естественного старения клеток.

Процесс формирования микроядер связан с элиминацией хроматина — удалением ненужных или поврежденных участков ДНК из основного ядра. Эта элиминация может быть двух видов: избирательная и неизбирательная. Избирательная элиминация — это своего рода очистка генома, когда из клеточного ядра удаляются ненужные гены, тандемные повторы или даже целые хромосомы. Довольно часто перед включением ненужного хромосомного материала в микроядро он подвергается гетерохроматизации (компактизации, упаковке). Избирательная элиминация хроматина встречается у растений и некоторых животных и помогает обеспечить правильную работу генетического аппарата в ходе онтогенеза.

Неизбирательная элиминация, напротив, происходит в ответ на повреждения, вызванные внешними факторами, такими как радиация или воздействие токсичных веществ. Например, ионизирующее излучение вызывает двухцепочечные разрывы ДНК, что приводит к фрагментации хромосом и как следствие появлению микроядер. Интересно, что частота их образования напрямую связана с дозой радиации, что позволяет использовать микроядра в качестве биологического дозиметра. То же самое относится и к некоторым химическим препаратам, таким как цитостатики, которые используются при химиотерапии: часто они способствуют образованию микроядер, нарушая расхождение хромосом к полюсам клетки.

Интересно то, что механизмы избирательной и неизбирательной элиминации хроматина имеют много схожих черт, например, связанных с гетерохроматизацией и недоконденсацией генетического материала.

Чаще всего микроядра подвергаются деградации. И в тоже время некоторые микроядра играют активную роль в жизни клетки. Одни из них вовлечены в такие процессы, как репликация, репарация и даже транскрипция. Это зависит от того, насколько целостна оболочка микроядра и возможно ли взаимодействовать с остальной частью клетки. А если оболочка микроядра повреждена, то оно воспринимается клеткой как чужеродный объект. Это может приводить к активации системы врожденного иммунитета, что в свою очередь, может вызывать активацию провоспалительных цитокинов и развитию хронического воспаления.

Хромосомный состав микроядер также может существенно различаться в зависимости от условий их формирования (см. рисунок). Например, радиационно-индуцированные микроядра, согласно литературным данным, могут содержать материал от разных хромосом, а их попадание туда зависит от размера хромосом или наличия в их составе «горячих точек» (то есть участков хромосом, которые более склонны к повреждениям).В исследованиях было установлено, что частота включения Х-хромосомы в микроядра может достигать 40,4% у облученных женщин и 47,5% в группе сравнения, что свидетельствует о значительной роли этой хромосомы в процессе образования микроядер. С возрастом частота попадания в микроядра Х-хромосом увеличивается, что может быть связано с нарушением расхождения хромосом к полюсам деления из-за высокого содержания гетерохроматина в их составе.

Химически индуцированные микроядра также имеют свои особенности. Например, под воздействием некоторых химических веществ в микроядра попадает хроматин 1-й, 9-й и 16-й хромосом. Эти хромосомы обладают особенностями структуры, которые делают их более склонными к деконденсации, нарушению работы центромерных белков и, как следствие, последующему включению в микроядра. Повышенное содержание этих хромосом в микроядрах также наблюдается при некоторых заболеваниях, таких как ICF-синдром, который сопровождается недоконденсацией гетерохроматиновых блоков хромосом.

Также интересно то, что микроядра являются биомаркерами старения клеток. С одной стороны, их образование связывают с накоплением возрастных изменений в клетках, т.е. они являются следствием изменений хроматина при естественном старении. А с другой стороны, микроядра сами могут активировать воспалительные процессы, что в свою очередь способствуют развитию возрастных заболеваний.

Таким образом микроядра являются гораздо более сложными и интересными объектами, чем считалось ранее. Они не просто маркеры повреждений или конечные пункты хранения и утилизации ненужного хроматина, а активные участники жизни клетки. Поэтому изучение микроядер и механизмов элиминации хроматина имеет важное значение для понимания клеточной биологии, генетики и патологии.