«Элегантная защита». Глава из книги

Глава 20. Вторая иммунная система

Каким образом получается, что наш организм не атакует съеденную пищу как инородные тела? В конце концов, банан — это не человек; то же самое можно сказать о хлебе, а тем более о филадельфийском сырном бифштексе (который вообще может не годиться для еды, при всем уважении к уроженцам Филадельфии). Мы глотаем, еда поступает в желудок и далее в кишечник, где расщепляется с участием кислоты, после чего в тело поступают питательные вещества — крошечные чужеродные фрагменты вещества, исключительно важные для выживания. Как наш организм отличает «просто чужое» от «по-настоящему опасного»? Иммунологи считали, что ответить на этот вопрос уже удалось после того, как были открыты взаимодействия между антителами и антигенами, управляемые такими детекторами, как ГКС.

Даже при исследовании СПИДа предполагалось, что вся активность связана с этой «адаптивной иммунной системой», управляемой в основном Т-клетками и B-клетками.

Наука ошибалась. Для ответа на вопрос о банане и сырном бифштексе требовалось добыть еще один блок фундаментально важной информации. Опять же, ключевое открытие было совершено благодаря интернациональной группе ученых.

Руслан Меджитов родился в Узбекской ССР в марте 1966 года. Восемнадцать лет спустя, поступив в институт, он вел банальную жизнь ответственного подневольного советского гражданина.

«Каждую осень мы на пару месяцев отправлялись на хлопчатники. Это было обязательно. Если бы ты отказался, тебя могли вышвырнуть из института. Условия были спартанские. Как-то раз заведующий кафедрой «подловил меня на хлопчатнике за чтением книги».

Это была книга по биохимии.

«Он сказал, что лишит меня стипендии».

Это была плохая новость. Но еще хуже была весть о войне. Во втором семестре первого курса Меджитова призвали в армию. Обрили наголо и отправили на плац, где новобранцы строились повзводно по тридцать человек. Далее из них, в сущности произвольно, выбирали группы тех, кто отправится в Афганистан — СССР вторгся в эту страну в 1979 году. «Две группы до моей и две после моей были посланы в Афганистан, — сказал он мне, — многие не вернулись. Тех же, кто вернулся, уже нельзя было назвать нормальными».

Когда он вспоминает о судьбоносной войне в Афганистане, о враждебности коммунистического режима по отношению ко всему иностранному, эта ситуация немного напоминает ему аутоиммунную болезнь. «Вы пытаетесь разрушить то, что считаете чуждым, и при этом в значительной степени разрушаете себя», — говорит он. И добавляет: «Это похоже на аутоиммунное заболевание. Именно это сейчас происходит на Ближнем Востоке».

Политические и культурные системы защиты слетают с катушек, становятся гиперчувствительными и реагируют неизбирательно, так, что перестают различать, что сбережет и сохранит их, то есть будет поддерживать гомеостаз, а какими действиями они только сами себе навредят.

После службы в армии Меджитов вернулся в институт. Он интересовался естественными науками в целом, а не иммунологией как таковой; и тогда в его жизни случился, казалось бы, огромный прорыв. После множества собеседований его отобрали для стажировки в США.

«Это было чудо, в которое не верилось, — говорит он. — В голове не укладывалось, что так повезло. Оставалось пройти последний этап».

Действительно, вскоре Меджитову позвонил человек, сообщивший, что ему необходимо пройти инструктаж, и предложил молодому ученому встретиться в парке. «Задним числом я все время думаю: почему же тогда меня не насторожило, с каким душком было это приглашение?»

Собеседник, встретивший его, был в костюме и при галстуке. Внешность его была незапоминающейся. «Когда я вспоминаю его, кажется, что у него не было лица. Перед глазами вырисовывается весь облик, кроме лица».

Они поговорили о том о сем, и мужчина предложил вновь встретиться через несколько дней. В следующий раз, когда они увиделись, функционер стал давить на патриотизм студента и спросил: «Вы же хотите помочь Родине, так?» Меджитов вспоминает, как подумал тогда: «О черт!» Именно тогда он осознал, что новый знакомый — из КГБ.

Человек знал о Меджитове все — его оценки, увлечение баскетболом. Однако он не переходил на открытые угрозы. Просто объяснил, что Меджитова попросят собирать в США засекреченную информацию и передавать ее соответствующим службам в СССР. Ему предстояло сыграть роль рецептора перегретой иммунной системы советского государства. Отвели роль T-клетки, которая займется разведкой в США. Меджитов вспоминает, как ему обещали «научить проникать в здания по ночам». Это звучало в духе какого-то сценария из бондианы.

«Эта часть была захватывающей. Во всем остальном перспективы казались гнилыми. Я постарался объяснить мою позицию: „Я собираюсь там учиться и шпионом быть не хочу“. На следующее же утро мне позвонили из Министерства внутренних дел. Сказали: „Ваши документы потерялись. Вы никуда не едете“».

Он остался верен себе, дорого за это заплатив.

Затем ему еще раз улыбнулась удача. Или, если хотите, наступил один из тех случайных моментов, подлинная мутация времени и пространства, благодаря которым эволюционирует наука. Эта искра загорелась в тысячах километров от Меджитова, на северном берегу острова Лонг-Айленд.

В 1989 году доктор Чарльз Дженуэй-младший выступил на симпозиуме в лаборатории Колд-Спринг-Харбор, штат Нью-Йорк. В ходе лекции он довольно дерзко предложил «пояснить маленький постыдный секрет иммунологии».

Секрет касался мнения о том, что иммунная система фундаментально построена на доминировании T-клеток и B-клеток — в сущности, только на них. Это была адаптивная иммунная система, и я не стану здесь вновь разбирать или повторять ее историю, глубоко укоренившуюся в иммунологии.

Однако доктору Дженуэю не давал покоя важнейший вопрос, причем настолько простой, что до сих пор он никому не приходил в голову. Как T-клетки и B-клетки определяют, какие клетки атаковать?

Здесь вы вновь могли бы подумать, что ответ на этот вопрос уже был известен. В конце концов, к тому моменту были открыты антитела и антигены, и их взаимодействия широко изучались. Ученые уже поняли, что представляют собой дендритные клетки, поставляющие информацию T-клеткам. Предполагалось, что T-клетки и B-клетки «узнают» цель для атаки, так как способны распознавать антигены. Помните? На антигенах есть особые маркеры — метки.

Доктор Дженуэй мучился над вопросом, который задал ему один студент: разве не располагаются эти антигены на безвредных инородных субстанциях? Как насчет питательных веществ в бананах, которые мы едим? Как насчет безопасных бактерий, которые мы вдыхаем? В конце концов, нас окружают миллиарды бактерий, и многие из них не смертельны. Предположительно, у этих клеток или организмов есть антигены. Наша элегантная защита должна их оценивать и в результате не атаковать, а оставлять в покое или даже интегрировать в организм.

«На тот момент было известно, как иммунная система видит антиген. Но не было известно, как она различает инфекцию. Антиген и инфекция — не одно и то же», — говорит Меджитов, объясняя мне эту простую логику. Он рассказал мне эту историю, так как доктор Дженуэй в 2003 году скончался от рака. (В его некрологе, опубликованном в газете New York Times, отмечалось, что «его часто называют отцом той науки, что привела нас к пониманию врожденного иммунитета».)

На том симпозиуме в Колд-Спринг-Харбор доктор Дженуэй выдвинул идею, что T-клетки и B-клетки распознают антигены, множество антигенов, но сами по себе не разбираются, какие из них атаковать.

«Они словно говорят: я кое-что нашла, но не знаю, что с этим делать. Это наша поджелудочная железа или гнусный вирус? — объясняет Меджитов. — Это питательные вещества из банана или ВИЧ?» Эти клетки не улавливают природу антигена. Он может поступить из наших собственных клеток, из пищи, из чего-то, с чем вступила в контакт кожа. Однако не все эти вещи являются заразными или патогенными.

T-клетки и B-клетки, говорит Меджитов, «обнаруживают нечто с исключительной точностью, зато не знают, что именно они нашли».

Меджитов прибегает к аналогии с собаками Павлова, описывая природу проблемы, выявленной доктором Дженуэем. Павлов понимал, что у его собак сразу же начинается слюноотделение, стоит им учуять пищу. Они ничего не станут делать, услышав звон колокольчика. Затем Павлов увязал звон колокольчика с запахом пищи. Собаки стали ассоциировать звонок с едой и исходить слюной, когда слышали этот звук.

Доктор Дженуэй обнаружил, что клетки нашей адаптивной иммунной системы не пускаются в атаку, если, образно говоря, «слышат колокольчик» (то есть обнаруживают антиген). Им нужен и другой сигнал.

Меджитов вспоминает, что когда доктор Дженуэй озвучил эти соображения, «их в основном проигнорировали»: «Люди сочли, что это очередная безумная идея».

Вдобавок доктор Дженуэй не предоставил никаких доказательств. По каким именно признакам T-клетки и B-клетки определяли, что обнаруженный ими антиген относится к чему-то, что подлежит уничтожению? Как им удается пропускать в организм только полезные вещества?

Можно сказать, что доктор Дженуэй предложил идею «костимулирующего» сигнала. Это должен быть агент, некое сообщение, поступившее извне, которое проинформирует T-клетку или B-клетку, с чем эта клетка столкнулась.

Еще живя в СССР, Меджитов ходил в Московскую библиотеку и читал различные статьи; именно тогда, прорабатывая очередную тему, он познакомился с теорией доктора Дженуэя. К тому времени Меджитов испытывал далеко не мимолетный интерес к иммунологии, и эта статья необычайно сильно повлияла на ученого. Она помогла ему четко сформулировать давно мучивший его вопрос: как человеческий организм контактирует с окружающим миром.

«Прочитав эту статью по чистой случайности, я вдруг подумал: вот оно! Это все объясняет», — говорит Меджитов. Еще раньше он осознал, что иммунология увлекательна, «но представляет собой всего лишь набор сведений, не объединенных никакой общей логикой».

Меджитов отдал месячную стипендию за то, чтобы отксерокопировать эту статью; он собирался как следует ее изучить, перечитывая, сколько потребуется. Шел 1991 год. А Меджитову не давала покоя эта тема.

Меджитов написал доктору Дженуэю электронное сообщение, сохранив его на большой дискете. Оно сводилось к следующему: «Меня очень увлекла ваша теория, и вот некоторые следствия, которые из нее выводятся».

«Через неделю он прислал мне ответ. Это был по-настоящему памятный момент. Он стал обсуждать со мной свою теорию. Я был никому не известный московский студент, а он — такой знаменитый ученый!»

Советский Союз рушился изнутри, и после коллапса страны наступил период беззакония; именно тогда Меджитов и сделал свой ход, получив стипендию для работы в университете Сан-Диего. В начале 1994 года он оказался в Нью-Хейвене, перебравшись туда, чтобы работать у человека, который стал его кумиром.

Вместе они решили доказать, что T-клетки и B-клетки не начинают действовать, пока не «узнают» две вещи. Хотя они и распознают антиген (соответствующий инородной субстанции, которая с равным успехом может оказаться пищей или вирусом), однако это всего лишь половина данных, в сущности, бесполезная без второй половины: костимулирующего сигнала, который означает «убить».

Откуда поступает этот второй сигнал?

В поисках ответа на этот вопрос исследователи в 1990-е обзаводились суперинструментами — вычислительными машинами и компьютерными программами, позволявшими гораздо глубже анализировать, казалось бы, невидимую информацию — например, выполнять обширное картирование иммунной системы на молекулярном уровне. Среди тестов, которыми теперь располагал Меджитов, был и такой, что позволял идентифицировать сегменты отдельных генов. Просмотреть большинство генов было еще невозможно, так как на тот момент не была известна полная карта человеческого генома — он еще не был секвенирован. Однако имевшиеся технологии позволяли картировать участки отдельных генов. Вот как описывает данную ситуацию Меджитов: если представить, что ген — это человечек, то вы словно могли срисовать его ступню и, исходя из этой информации, сделать некоторые выводы о форме ноги. Так, фрагмент за фрагментом, можно было бы выяснить генетический профиль человека.

Либо мушки. Именно мушка позволила Меджитову и Дженуэю совершить их прорыв.

Они словно в темноте изыскивали способ доказать существование костимулятора, сигнала, после получения которого T-клетки и B-клетки переходят к активным действиям. Затем они прослушали лекцию, связанную с открытием, сделанным в середине 1980-х при опытах на плодовых мушках. Открытие заключалось в том, что мушки-дрозофилы с мутацией в определенном гене не могли справляться с грибковыми инфекциями. Этот ген назвали toll.

Слово toll — немецкое, означает ‘безумный’ или ‘великолепный’. Согласно одной истории, такое название появилось потому, что один немецкий ученый, вникая в результаты исследования, воскликнул: «Дас вар я толль!» («Это было великолепно!») Соответствующий рецептор часто называют толл-подобным.

Меджитов и Дженуэй сочли эти данные если не великолепными, то как минимум перспективными. Они определили, что толл-подобный рецептор может помогать адаптивной иммунной системе различать, какие антигены атаковать, а какие оставлять в покое. Что, если именно он поможет объяснить, почему наш организм не «бросается» на бананы или собственную селезенку? Ученые из Йельского университета принялись искать фрагменты ДНК, которые можно было бы считать человеческими аналогами толл-подобного рецептора у дрозофил.

Сначала они нашли у человека такой ген или фрагменты гена, который походил на человеческую версию того гена дрозофилы. Далее они провели эксперименты, призванные показать, что этот ген не просто помогает T-клетке воздействовать на патоген, а принципиально важен для этого. Однажды вечером (шел 1996 год) Меджитов проверял на компьютере результаты лабораторных экспериментов. Речь пойдет об одном эксперименте, который слишком сложен технически, чтобы описать его здесь, и на голливудский сюжет не тянет. Сначала готовится несколько смесей (анализов), затем полученные из них данные обрабатываются в цифровом виде, и результаты выводятся на экран компьютера.

А результаты? Вот эта часть истории уже вполне голливудская.

Меджитов и доктор Дженуэй обнаружили фундаментальный механизм, позволяющий нашему телу определять, имеем ли мы дело с патогеном, например вредными вирусами или бактериями.

Они открыли, что происходит при первом контакте. Толл-подобный рецептор абсолютно первичен для нашего выживания и в контексте всей иммунологической науки, и потребовались годы, чтобы установить это.

«В те времена это был настоящий Священный Грааль, результат-мечта — найти доказательства в пользу гипотезы, которая в тот период занимала только нас двоих, — говорит Меджитов. — На часах было восемь вечера, и я, конечно, знал, что доктор Дженуэй уже дома и беспокоить его не следует. Я едва дотерпел до следующего дня. Позвонил ему и сказал: „Я наблюдал индукцию в генах“. Он знал, что это означает».

Данное открытие заложило основу для наших представлений об иммунитете второго рода. Он называется «врожденным иммунитетом».

Врожденный иммунитет вступает в дело, обнаруживает патоген и инициирует первичную «обобщенную» атаку, то есть такая атака неспецифична к данному патогену. Врожденный иммунитет способен сдержать врагов, но зачастую не может уничтожить их полностью. Для окончательной победы требуется вмешательство конкретных T-клеток или B-клеток, вооруженных рецепторами или антителами, подходящими для сцепления с антигеном или для прикрепления к внешней или внутренней поверхности бактерии, вируса или паразита.

Врожденная система информирует адаптивную: «Требуется подкрепление. Высылайте войска».

Врожденная иммунная система проверяет организмы на наличие нескольких ключевых опознавательных маркеров, общих для вирусов и бактерий. Например, у большинства бактерий есть жгутики. Толл-подобные рецепторы пытаются их обнаружить. Либо ищут конкретные крупные молекулы, относящиеся к определенному множеству — так называемым липосахаридам; подобные бактерии характерны для целого класса микроорганизмов, именуемых грамотрицательными бактериями (к их числу относится, например, кишечная палочка). Либо ищут нуклеиновые кислоты, встречающиеся у вирусов.

Теперь сравним пару случаев. В первом вас кусает кошка, во втором — вы съедаете банан. В первом случае в ранку на вашей руке попадает кошачья слюна, запускающая лавинообразную реакцию иммунных клеток, попадающих в ранку из разорванных кровеносных сосудов. Место ранки краснеет и нагревается. Среди клеток, прибывших на место происшествия, есть макрофаги и дендритные клетки с толл-подобными рецепторами на поверхности. Эти рецепторы могут мгновенно определить, есть ли у инородной субстанции, попавшей в организм, признаки, характерные для серьезного патогена. Если патоген окажется, скажем, вредоносной бактерией, то иммунная система не только атакует ее на первом рубеже: кроме того, дендритные клетки, уже осведомленные о проникновении патогена, пустятся в путь, чтобы найти T-клетки и B-клетки, нужные для выстраивания более специфичной защиты.

Напротив, если вы съедите банан, то пища беспрепятственно поступит вам в желудок и далее в кишечник. В кишечнике еда переваривается, питательные вещества попадают в организм. После расщепления эти питательные вещества могут казаться гораздо более «своими», поэтому они и не привлекают внимания иммунной системы. В других случаях наша элегантная защита может опознать следы некоторых питательных веществ как чужеродные, но не найти в них признаков, характерных для патогенов. Питательные вещества допускаются на Праздник Жизни.

Роль толл-подобных рецепторов позволяет оценить суть контакта между человеческим организмом и внешним миром — контакта не менее древнего, чем вся история нашего существования. Эта роль культивировалась на протяжении эволюционных эпох таким образом, что человеческий генетический код развил способность «сканировать» древние маркеры, общие для сотен тысяч патогенов.

Вот что доктор Дженуэй и Меджитов писали об этом в статье 2002 года:

Врожденный иммунитет — универсальная и древняя форма защиты организма-хозяина от инфекций. Эти рецепторы развивались таким образом, чтобы распознавать сохранившиеся продукты микробного метаболизма, возникающие в результате жизнедеятельности микроскопических патогенов, но не организма-хозяина. Распознавание этих молекулярных структур позволяет иммунной системе отличать заразное «чужое» от незаразного «своего». Толл-подобные рецепторы играют важнейшую роль в распознавании патогена и в запуске воспалительного и иммунного ответа.

Следовательно, распознавание микроорганизмов толл-подобными рецепторами помогает направлять адаптивные иммунные реакции на антигены, принадлежащие патогенным микроорганизмам.

Поясню еще подробнее. Уже при рождении мы обладаем примитивным механизмом распознавания, который способен различать не только чужое, но и патогенное. Действуя на первом защитном рубеже, молекулы, относящиеся к врожденной иммунной системе, распознают обширный класс патогенов, а затем сигнализируют T-клеткам: «Та чужеродная штука, которую вы только что обнаружили, — вредная. Уничтожить».

После этого открытия все основные детали иммунологии встали на свои места. Многое еще предстояло открыть. Но иммунология вдруг столкнулась с кризисом, из-за которого значительная часть сил этой науки оказалась брошена на борьбу с весьма ощутимой угрозой.

Близилась эпидемия.

В 80-е годы прошлого века мы впервые столкнулись с крупнейшим современным вызовом, выпавшим на долю иммунитета и иммунологии. Вернее, именно тогда стало понятно, что приближается апокалипсис. СПИД стал поворотным моментом в истории иммунологии. Ранее эта наука оставалась в основном кабинетной, исследования шли на мышах, терминология казалась непостижимой, а сама наука продвигалась мелкими шажками. А затем наступила горячая фаза.

Здесь же наступает поворотный момент и в нашей истории, и мы постепенно будем переходить из лаборатории в клинику, всерьез обсуждать жизнь пациентов и погружаться в новую эпоху исследований. При том что развитие базовой иммунологии продолжалось, в этой науке появился интереснейший новый акцент: применение на практике тех знаний, что кропотливо нарабатывались десятилетиями, — например, изучения взаимосвязей иммунитета со сном, стрессом, аллергией, раком, питанием, а также изучения малопонятных симптомов, которые объединялись под общим названием «аутоиммунные». Различные медицинские специализации, связанные с лечением сердца, легких, опорно-двигательного аппарата и т. д., стали брать на вооружение инструменты и знания, полученные иммунологией в течение 1970-х. Можно сказать, что вслед за этим произошла экспансия иммунологии.

Этой экспансии способствовала ужаснейшая болезнь, известная современной медицине.