«Невероятный иммунитет». Глава из книги

Глава 6. Время и пространство

Свет дня и тьма ночи привязывают нашу жизнь к течению времени. Поскольку мы движемся в непрерывном вращении Земли, оказываясь то под палящим солнцем, то среди черноты космоса, почти все в нас подчиняется двадцатичетырехчасовому циклическому распорядку, и наше бытие сонастроено с предсказуемыми колебаниями в окружающей среде. По сути, любая жизнь на Земле — животных, растений, бактерий и грибов — происходит в едином ритме: в ритме вращения Земли, воздействующем на живые системы уже, вероятно, 2,5 миллиарда лет¹.

Впрочем, деятельность наших генов, белков, клеток и тканей не просто усиливается или ослабевает в зависимости от того, день на дворе или ночь: у каждой системы внутри нас есть свой особый цикл, и все они ведут организм через всевозможные пики и долины, волна за волной. Самый глубокий сон у человека — около двух часов ночи; самая низкая температура тела — около половины пятого утра; в половине девятого — пик выработки тестостерона; кратчайшее время отклика ума — в половине четвертого пополудни; пик кровяного давления — в половине седьмого². Лучшее время для секса — судя по всему, в десять часов вечера³.

Ежедневный ритм организма воздействует на наше самочувствие самыми разными путями. Несчастные случаи на работе чаще всего происходят ночью⁴. Автомобильные аварии достигают пика около трех часов пополуночи⁵. Настоящие катастрофы — масштабов чернобыльской аварии или разлива нефти с судна «Эксон Вальдез» — тоже чаще происходят в ночи. Вероятно, это оттого, что наша бдительность ночью падает⁶. Результаты хирургических операций тоже зависят от времени дня. Осложнения у пациентов вероятнее, если лечение начинается (то есть введен анестетик) после обеда — хотя такие неприятности сводятся к легкому усилению рвотных позывов или боли после операции, нежели к чему-то серьезнее⁷. Вместе с тем трудно быть уверенным в глубинных причинах, лежащих за подобными наблюдениями. На успех или же неудачу хирургического вмешательства, например, могут влиять стресс или усталость хирурга, расположение наиболее сложных операций в графике его работы, перемены в возможностях организма пациента восстанавливаться или же свойственные тому или иному хирургу волны бдительности, обусловленные циркадными ритмами тела.

Чтобы проверить, влияет ли — и как именно влияет — время дня на иммунную систему, нужно исключить все эти переменные, и для этого ученые берутся изучать животных. Существует немало подтверждений тому, что иммунный отклик на инфекцию у мышей зависит от времени дня, когда животное подцепило заразу. Мыши — животные ночные. Иммунный ответ у мышей, которым ввели бактерию сальмонеллу в десять утра, сильнее всего — это начало их времени отдыха, — а если заразить мышь в десять вечера — слабее, как раз в это время они становятся деятельнее⁸. В отдельном эксперименте мышей заражали бактериями, вызывающими воспаление легких, и мыши опять сильнее всего реагировали, если вводить бактерии утром⁹. Иммунная система мышей — или по крайней мере их способность откликаться на эти конкретные виды бактерий — сильнее в течение дня, когда животные отдыхают. Грубо говоря, то же верно и для человека: наша иммунная система сильнее всего, когда нам от природы свойственно отдыхать, то есть ночью.

С одной из причин, почему так происходит, мы познакомились в предыдущей главе: ночью содержание в крови гормона кортизола, подавляющего иммунный отклик, немного. Другая причина — в том, что ночью в кровь попадает больше разнообразных иммунных клеток. Вместе с тем иммунные клетки некоторых типов ведут себя противоположно: отдельные разновидности Т-клеток, например, присутствуют в крови обильнее в течение дня¹⁰, — а потому считать, что иммунная система попросту лучше или хуже действует днем или ночью было бы сильным огрублением. Пусть в итоге получается менее зрелищно, но точнее было бы сказать, что состояние нашей иммунной системы днем и ночью разное.

Возможно, иммунная система человека развилась именно так, чтобы бороться с микробами, атакующими нас в разное время суток. Многие болезнетворные москиты деятельнее ночью, например, а потому полезно, что иммунная система прицельно настроена справляться с малярийными паразитами и другими микробами, которых переносят москиты. С этим соображением есть трудность, поскольку некоторые комары активны и среди дня — те, которые переносят вирусы денге и Зика, например, а некоторые малярийные комары в Азии жалят днем или на закате. Гипотезу о том, что наша иммунная система меняет состояние, чтобы отбиваться от микробов днем и ночью, напрямую проверить трудно¹¹. Не исключено, что в этом деле биологические часы не помогают нам, а, наоборот, работают против нас. Паразиты, зависящие от насекомых, которые кусаются и тем самым переносят этих паразитов от организма к организму, вероятно, способны пользоваться ночными переменами в человеческом теле как сигналом собраться на коже и приготовиться к прибытию насекомых¹². Один птичий паразит, живущий в теле индюшек, как оказалось, способен перемещаться внутри организма птицы и ожидать, когда его подберут насекомые¹³.

Еще одна возможная причина, почему наша иммунная система ведет себя по-разному днем и ночью, состоит попросту в том, что, как говорит один ученый, «у нее нет выбора»¹⁴. «Функция сна, — пишет исследователь Тилль Рённеберг, — подготовить нас к бодрствованию»¹⁵. С этой точки зрения иммунная система человека, вероятно, развивалась не для того, чтобы по-разному отзываться днем и ночью с какой-то конкретной пользой для организма, а в порядке побочного эффекта двадцатичетырехчасового цикла, в котором живет тело, — ради оптимизации расходов энергии в организме. Похоже, сейчас более-менее принято, что 10–15% всех наших генов меняют свою активность в течение суток, в первую очередь чтобы регулировать метаболизм, а вследствие этого меняются и все процессы в теле, в том числе и деятельность иммунной системы.

Развились ли эти различия на благо иммунной системе как таковой или нет, у них множество последствий. Симптомы астмы, вызванные нежелательным воспалением в дыхательных путях, чаще случаются ночью, например, а внезапные смерти из-за астмы — около четырех часов утра¹⁶. Подагра, или воспаление суставов из-за нежелательного иммунного ответа, вызванного накоплением в них или в сухожилиях кристаллов мочевой кислоты, также усиливается ночью¹⁷. Пациенты же с ревматоидным артритом обычно сильнее всего страдают от симптомов своей болезни, от малой подвижности суставов например, по утрам. Это связано с накоплением в организме иммуностимулирующих цитокинов и, одновременно, с пониженным содержанием подавляющего иммунную систему гормона кортизола¹⁸. На болезни, не настолько напрямую связанные с иммунной системой, влияние тоже есть: по не очень ясным причинам мигрени часто достигают пика в определенное время дня, обычно по утрам, а зубная боль сильнее всего около девяти вечера¹⁹. Внезапные смерти от остановки сердца более вероятны между девятью и одиннадцатью часами утра, судороги, вызванные эпилепсией височных долей, чаще всего случаются между тремя и семью часами вечера²⁰. Короче говоря, многие симптомы зависят от времени дня и ночи, но простого правила пока не выявлено: каждый симптом ведет себя по-своему.

Двадцатичетырехчасовой цикл жизни тела — настолько неотъемлемая и значимая сторона физиологии, что нарушения этого цикла могут быть вредоносными. Синдром смены часовых поясов, как всем известно, — не просто усталость. Он возникает оттого, что телу приходится приспосабливаться к новому графику света и тьмы, деятельности и отдыха. Многократное переживание этого синдрома симулировали на мышах — сдвигая их искусственно регулируемые «дневные» часы на восемь часов вперед через день в течение десяти суток, — и их здоровье понесло ущерб: опухоли у подвергнутых этому эксперименту мышей росли быстрее, и меньше выжило болеющих раком²¹. У людей долгосрочную работу в ночные смены связывают с возрастанием риска заболеть раком груди²². Однако эта связь не привела к особым правилам или рекомендациям, поскольку вопрос все еще спорен: увеличенный риск заболеваемости раком груди проявлялся только у людей, работающих в ночную смену тридцать лет и более, а также за это увеличение может отвечать и недостаток физической нагрузки²³.

Чтобы проверить воздействие работы в ночную смену у людей, но в более контролируемых условиях, набрали добровольцев и поселили их на шесть дней в лаборатории, где их привычный график сна сдвинули на десять часов²⁴. Это изменило некоторые свойства иммунной системы отдельных добровольцев — но не всех. Например, время, когда иммунная система производит больше всего цитокинов, изменилось, но иммунные клетки отдельных видов по-прежнему обильнее выделялись в кровь ночью. Последствия оказались такими неоднозначными, вероятно, из-за того, что в человеческом организме система учета времени не одна. Одновременно действует несколько часовых механизмов. В основном они синхронизированы, однако каждый независим и способен перестроиться на собственный ритм.

Главные часы человеческого тела, дирижирующие оркестром, состоят из 20 000 нервных клеток, расположенных в основании черепа — в гипоталамусе. Эти часы, в свою очередь, учитывают данные, поступающие от глаз. Миллионы чувствительных к свету клеток на дне глазного яблока, именуемые палочками и колбочками, улавливают мозаичную картинку внешнего мира, тем самым обеспечивая нас зрением, но главные часы тела в гипоталамусе настроены на другое. В 1991 году один эксперимент показал, что глаза способны предоставлять данные мозгу о мире вокруг, превосходящие то, как все выглядит. Это открытие сделали при исследовании мышей, у которых палочки и колбочки толком не работали — то есть мыши были слепыми, — однако животные все равно умели регулировать свои биологические часы согласно световому циклу суток²⁵. Расселл Фостер, сделавший это открытие в Имперском колледже Лондона, предположил: это означает, что в глазу должны быть клетки еще какой-то разновидности, не палочки и не колбочки, у которых нет задачи складывать для нас картину мира; фоторецепторы этих клеток должны специализироваться попросту на измерении того, сколько вообще снаружи света — насколько он ярок, — и тем самым управлять часами организма.

Маститое научное сообщество откликнулось на эту гипотезу примерно так: «Слушайте, мы изучаем глаз полтора века, вы всерьез хотите сказать, что мы упустили нечто подобных масштабов?»²⁶ Фостерову заявку на грант для исследования этой гипотезы отвергли. Было дело, на одной лекции Фостера кто-то в зале крикнул «Чушь!» и вышел вон. Но Фостер утешился примером Томаса Хенри Хаксли²⁷ — тот противостоял маститому научному сообществу всю середину XIX века ради видения своего друга Чарлза Дарвина. В конце концов накопились данные в пользу Фостера — как накопились они в свое время в пользу Хаксли, и все в итоге согласились с его гипотезой, изначально показавшейся ересью: в глазном дне есть немного клеток, которые не участвуют в составлении картинки, а откликаются на яркость внешней среды — эти сведения мозг применяет как суточный метроном²⁸.

(С Фостером я познакомился вскоре после того, как была доказана его правота, в 1999 году: меня тогда ждала задача обустроить собственную новую лабораторию на два этажа выше его, в Имперском колледже Лондона. Фостер посоветовал мне подавать заявки на все мыслимое финансирование — как можно скорее. Никогда не знаешь, что тебе одобрят. Фостер не раз говорил, что доказательство его правоты «усилило уверенность, что надо колотиться в клятую дверь, пока эти уроды не отопрут».)²⁹

Как обнаружил Фостер, часы гипоталамуса учитывают подсказки особых клеток в глазу, но ритмы организма не полагаются на них целиком. Да, часы в гипоталамусе — дирижер, он сводит музыку ансамбля в гармонию, однако музыканты — клетки и ткани тела — способны самостоятельно блюсти ритм согласно волнообразной деятельности генов и белков. Даже у красных кровяных клеток, не имеющих ни своих ядер, ни генов, активность изменяется волнообразно, многие дни подряд, без всяких внешних подсказок³⁰. Беда работников в ночную смену — в том, что они меняют распорядок своей деятельности, пищеварения и сна и тем самым воздействуя на ход часов в разных тканях и органах, а главные часы в мозге продолжают следовать свету дня и ночи: дирижер и ансамбль выполняют свою работу вразнобой. Мы, допустим, избавляемся от синдрома смены часовых поясов, когда все часы нашего организма приспосабливаются к новому суточному циклу, но простого способа, как привыкнуть к ночной работе, нет, поскольку часы некоторых тканей и органов все равно продолжат идти не в такт с часами гипоталамуса.

Последствия нарушения хода наших биологических часов особенно очевидны в экстремальных условиях космоса. Международная космическая станция носится вокруг Земли со скоростью около 17 000 миль в час, и космонавты сорок пять минут озарены Солнцем, следом на сорок пять минут наступает тьма: на каждые наши сутки у них там приходится шестнадцать. Исследование шестидесяти четырех космонавтов с космических челноков и двадцати одного — с Международной космической станции показали, что большинство, чтобы уснуть, принимает лекарства³¹. Кровь, несколько раз за полгода взятая на анализ, показала, что иммунная система космонавтов — в полном беспорядке, по всевозможным показателям³². Иммунные клетки многих типов перераспределились по организму, сместился активационный порог, а Т-клетки сделались менее чувствительными³³.

Насколько нам известно, в космосе ни у кого не развился ни рак, ни аутоиммунная болезнь³⁴. У НАСА свои правила: у космонавтов риск заболеть раком в течение жизни из-за их работы не должен повышаться более чем на 3%³⁵. Вопреки расхожему мнению, впрочем, неполадки со здоровьем у космонавтов в космосе есть³⁶. Обычно они не связаны с недавними инфекциями: с первых же миссий были приняты все предосторожности, чтобы оберечься от подобных случаев. (За три дня до запуска «Аполлона-13» 11 апреля 1970 года пилота командного модуля Кена Мэттингли заменили дублером — пилотом Джоном Суайгертом, поскольку выяснилось, что Мэттингли находился в контакте с тем же вирусом кори, который подцепил другой космонавт с «Аполлона», Чарли Дьюк. Мэттингли повезло: он избежал полета, когда после взрыва кислородного бака пришлось отказаться от посадки на Луне, однако потом Мэттингли слетал на Луну на «Аполлоне-16».) Довольно распространенный случай — как раз пробуждение вируса, который уже есть в организме космонавта, но спит; похоже ведет себя вирус ветрянки, который способен пробудиться в более поздние годы жизни человека и спровоцировать появление лишая; вероятно, так происходит потому, что иммунная система перестает быть способна усмирять этот вирус. Реактивации всевозможных вирусов (цитомегаловируса, вируса Эпштейна — Барра, герпеса) задокументированы у космонавтов и на краткосрочных, и на долгосрочных миссиях³⁷. Насколько нам известно, ни одного случая, серьезного настолько, чтобы требовать врачебного вмешательства, в космосе не было, иными словами, вирусы, бывало, становились деятельными и размножались, однако космонавты никаких симптомов болезни не выказывали; вместе с тем, из-за врачебной тайны или других правил, действующих для космических полетов, эти данные могли и не стать достоянием общественности, даже если что-то подобное и происходило.

Помимо реактивации спящих вирусов у нескольких членов экипажа орбитальной станции возникла кожная сыпь. В одном случае, когда была проанализирована проба крови, сыпь связали с переменами в иммунной системе, в том числе и с ослаблением действенности Т-клеток и измененными концентрациями цитокинов в крови³⁸. Для того космонавта сыпь совпала с резью в слезившихся глазах и чиханием, что указывало на аллергическую реакцию. Она развилась почти наверняка из-за нарушения работы иммунной системы, обусловленного космическим полетом. На Земле космонавт ранее никогда не сталкивался ни с какими подобными симптомами, и они прекратились через несколько дней после возвращения на планету. Симптомы острее всего проявились в то же время, когда в миссии сложились стрессовые обстоятельства, в том числе и сразу после выхода в открытый космос, что соответствует представлению о стрессе как о факторе, усиливающем аллергический отклик³⁹.

Аллергии в космосе нередки. Антигистаминные препараты, применяемые для устранения аллергических эффектов, — второй по частоте применения после снотворных препарат в космосе⁴⁰. По меньшей мере единожды на борту кончились антигистаминные лекарства, и их пришлось дослать со следующим запланированным челноком. Таким образом, в долгосрочных космических полетах перспектива аллергий, реактивации спящих вирусов и, возможно, возникновения аутоиммунных заболеваний или рака — серьезные поводы для беспокойства. Брайен Крушен, добывший себе «работу мечты» — он главный специалист НАСА по иммунологии, — считает, что это может стать трудностью при, скажем, полетах на Марс. Однако, говорит он, трудно решить, серьезнее ли это неувязка по сравнению с многочисленными последствиями космических полетов для человеческого организма: вдобавок к переменам в иммунной системе тело теряет костную и мышечную массу, переживает сердечно-сосудистые осложнения, ухудшение зрения и психологический стресс⁴¹. Вкратце: не для космоса мы рождены. Человеческое тело эволюционировало, чтобы жить в земных условиях. Оно сонастроено с силой тяготения на поверхности планеты, с суточным циклом и нашими общественными взаимосвязями и так далее. Если и составлять реалистичный план переселения человечества в какое-то другое место в Солнечной системе, наши системы организма, в том числе иммунную, придется как-то обмануть — чтобы им казалось, будто мы не покидали дом.

Тем не менее, когда Крушен рассуждает о своих исследованиях, голос у него воодушевленный, потому что, пусть и велики трудности долгосрочных полетов, мы благодаря им узнаем много чего о человеческом здоровье⁴². Изучение неполадок в организме, вызванных стрессом, изоляцией, замкнутым пространством, переменами в питании, физических нагрузках, сне или непривычным суточным циклом — что в космосе, что в местах, подобных исследовательской станции «Конкордия» в Антарктиде, где полная тьма четыре месяца в году и шестьсот километров до ближайшего контакта с другими людьми, — вполне может принести нам медицинскую пользу. Новые лекарства чаще всего возникают в исследовательских институтах, фармацевтических компаниях и университетских медицинских школах, но могут появляться и из неожиданных источников — из проектов, подобных покорению космоса НАСА.

Наше понимание суточных ритмов тела уже открывает новую возможность — она связана с графиком принятия лекарств. Поскольку симптомы болезней и деятельность иммунной системы ведут себя днем и ночью по-разному, значит, лекарства лучше всего давать в определенное время суток. Для астматиков ингаляционные стероиды, принятые раз в день между тремя часами дня и половиной шестого, показали лучшие результаты, нежели принятие того же лекарства, но в восемь часов утра. Более того, результат оказался сопоставимым с тем, какой возникает при четырехкратном суточном применении того же препарата⁴³. Статины, широко прописываемые для профилактики сердечных заболеваний, — эти препараты понижают холестерин, — зачастую принимают поздно вечером, когда холестерина вырабатывается больше (впрочем, насколько это важно, зависит от каждого конкретного прописанного статина)⁴⁴. Расписание приема лекарств может быть гораздо важнее, чем полагает нынешняя практика: пятьдесят шесть из сотни самых продаваемых лекарств в США, в том числе и все первые семь, нацелены на продукт, производимый генами, которые по-разному ведут себя днем и ночью⁴⁵. Примерно половина этих препаратов-бестселлеров действует в теле небольшой промежуток времени после приема, а потому синхронизация времени приема с тем, когда они действеннее всего, вполне способна усилить их мощь.

С узким промежутком времени приема лекарств есть неувязка: примерно половина страдающих затяжными болезнями не принимает прописанные лекарства вовремя⁴⁶. Сложные распорядки приема зачастую не соблюдаются. Возможное решение — автоматизация введения лекарства. В ближайшем будущем мягкие тянущиеся гелеподобные пластыри со встроенными микрочипами и приспособлениями для введения лекарства могут наладить доставку лечебных препаратов в организм программируемым методом, а возможно, и в ответ на текущие данные организма — на температуру поверхности кожи, например⁴⁷.

Пока же вакцинация — из тех процедур, которую легко производить по часам⁴⁸. В одном исследовании выяснилось, что прививки против гепатита А или гриппа вызывают наиболее сильный иммунный ответ, если вакцину ввели утром, а не во второй половине дня⁴⁹. Однако в том небольшом испытании время введения вакцины не было рандомизировано, а потому воздействовать могли и другие факторы: например, вероятно, есть индивидуальные особенности, из-за которых некоторые люди предпочитают получать прививку утром, и эти же особенности влияют также на иммунный отклик этих людей на вакцинацию. Как ни странно, утренняя вакцинация идет на пользу только мужчинам, а женщины откликаются на введенную вакцину примерно одинаково, хоть утром ее вводи, хоть во второй половине дня. Возможно, у ритмов человеческого организма следствия для иммунной системы мужчин не такие же, как у женщин, однако напрямую это пока никак не исследовали⁵⁰. В целом, польза вакцинации в то или иное определенное время суток по-прежнему не принята повсеместно. Например, еще одно небольшое исследование показало, что вакцина от гепатита В равно действенна, если вводить ее утром или во второй половине дня⁵¹. Если говорить в общем, небольшие исследования способны из любой новой гипотезы сделать либо завиральную, либо обнадеживающую: чтобы по-настоящему проверить, действительно ли эти простые изменения в медицинской практике имеют значительные последствия, нужны полномасштабные эксперименты.

В то время как некоторые ученые проверяют, правда ли существующие вакцины действуют хуже или лучше в разное время дня, другие пытаются разработать вакцины, которые устроены так, чтобы задействовать во благо суточные циклы организма. Мы уже поняли, как вакцины можно улучшить добавлением адъювантов, нацеленных на конкретные рецепторы иммунных клеток — на толл-рецепторы, например, — чтобы вызывать отклик. Такие вакцины можно было бы сделать еще более действенными, если вводить их в такое время дня, когда толл-подобные рецепторы наиболее чувствительны. Это уже доказали в экспериментах на мышах⁵². Мыши, которым ввели вакцину с адъювантом, действующим через толл-подобные рецепторы, откликались лучше всего, если вакцину вводили посреди ночи — для отклика толл-подобных рецепторов это оптимальное время суток. Через несколько недель мыши, привитые ночью, все еще показывали укрепленный иммунитет. Даже небольшие улучшения действенности лекарств, которых можно добиться таким способом, с относительно небольшими затратами, могут привести к тому, что сотни или даже тысячи людей будут жить дольше или здоровее. Рано или поздно время убивает, но пока этого не случилось — оно входит в состав рецепта.

***

Наши отношения со временем меняются благодаря одной из величайших побед человечества в прошлом столетии, а может, и за всю историю: речь об увеличении продолжительности жизни. В Восточной Азии, где эта перемена в последнее время заметна особенно ярко, ожидаемая продолжительность жизни тех, кто родился в 1950-х, была сорок пять лет, а ныне — семьдесят четыре⁵³. Отчасти такой рост средней продолжительности жизни можно объяснить уменьшением детской смертности, но мы и живем в среднем гораздо дольше. В Великобритании и США число людей старше девяноста лет за последние тридцать лет утроилось⁵⁴. Но в связи с этим возникает и новая задача: как улучшить наше самочувствие в старости, чтобы мы жили не только долго, но и оставались здоровыми и деятельными как можно дольше?

В Штатах те, кому за шестьдесят пять, составляют 12% населения, но на них приходится 34% всех рецептурных лекарств и 50% больничных сроков⁵⁵. Отчасти это потому, что, когда мы стареем, тело слабее противостоит инфекциям: 80–90% тех, кто умирает от вируса гриппа, уже достигли шестидесяти пяти или прожили даже дольше⁵⁶. Не облегчает положение и то, что пожилые хуже откликаются на прививки⁵⁷.

Дело не в том, что иммунная система с возрастом попросту становится неотзывчивой: пожилые люди гораздо более склонны к аутоиммунным заболеваниям, вызванным нежелательными иммунными откликами. Скорее, иммунная система с возрастом, похоже, начинает шалить. С учетом того, что все на Земле, кому сейчас шестьдесят, могут рассчитывать прожить еще лет двадцать, понимание, что происходит с иммунной системой по мере старения, — невероятно важный передовой край науки. Так что же такое старение на самом-то деле?

Сколько бы ни гневились мы, что гаснет свет земной⁵⁸, старение неизбежно — вплоть до составляющих нас клеток. В лабораторной чашке клетки кожи взрослого человека делятся примерно пятьдесят раз, после чего прекращают, а клетки кожи новорожденного ребенка способны делиться 80–90 раз; клетки пожилого человека делятся всего раз двадцать. Старение видно даже по нашим генам. Генетический материал человека со временем видоизменяется — на него могут налипать всякие вещества, изменяется скрученность ДНК, и это влияет на скорость, с которой гены включаются и выключаются. Эти процессы лежат в основе того, что называется эпигенетикой — изменениями генетически кодируемых черт под действием окружающей среды. Еще одна разновидность происходящих изменений случается с окончаниями наших хромосом, где расположены повторяющиеся отрезки ДНК, называемые теломерами. Теломеры действуют наподобие пластиковой обмотки на кончике обувных шнурков — не позволяют перекрученным виткам генетического материала обтрепаться или перепутаться. Но теломеры при каждом делении клетки укорачиваются⁵⁹. Нам неизвестно, знак ли старения короткие теломеры — как седина, — или же это часть процесса старения клеток. Возможно, теломеры служат признаком того, сколько раз клетка поделилась, и благодаря им клетка в курсе, когда прекращать размножение.

Положение дел усложняется тем, что некоторые клетки способны наращивать теломеры, применяя фермент теломеразу. Более того, иммунные клетки применяют этот фермент, чтобы предотвратить укорачивание своих теломеров по мере деления, — как и раковые клетки, и это, вероятно, один из факторов их бессмертия⁶⁰; лекарства, останавливающие работу теломеразы, перспективны как антираковые (хотя раковые клетки иногда учатся сопротивляться этому лекарству). Есть и данные, что стресс может влиять на деятельность теломеразы⁶¹, хотя это, наверное, неудивительно, если учесть, до чего много у стресса следствий для человеческого организма. В поддержку оздоровительного потенциала средств, уменьшающих стресс, по крайней мере одно исследование выявило, что применение практики осознанности соотносится с улучшением состояния теломеров у пациенток с раком груди⁶².

Если учесть, что старение столь мощно влияет на наши клетки и гены — выше перечислены всего лишь некоторые примеры, — встает куда более масштабный вопрос: почему это происходит — почему мы вообще стареем? Когда-то считалось, что старение, приводящее к смерти, развилось как механизм обеспечения непрерывной эволюции вида. Чтобы происходила эволюция любого биологического вида — чтобы особенности вида менялись со временем, — необходим постоянный круговорот особей. Однако с этим воззрением есть одна трудность: значительная часть всего живущего на Земле не достигает старости. Большинство животных уничтожают хищники, болезни, климат или голод, а потому встроенный лимит продолжительности жизни животного вряд ли имеет заметное влияние. Есть и другой взгляд на этот вопрос: старение — попросту побочный эффект ущерба, нанесенного нашему генетическому материалу, он постепенно накапливается, а причиняют его, среди прочего, реактивные молекулы кислорода, производимые в процессе метаболизма или под действием УФ-излучения. Пусть и установлено, что, чем старше мы становимся, тем сильнее повреждаются наши гены, но обусловливается ли этим старение, напрямую не доказано. То, что наши гены портятся со временем все сильнее, впрочем, обусловливает другую возможность — что старение могло развиться как способ защиты от рака. Поскольку клетки постепенно накапливают генетические неполадки, они, вероятно, развили способность не оставаться в теле подолгу — на случай, если эти неполадки в конце концов превратят клетку в раковую.

Рак, вообще говоря, возникает, когда клетка, старея, делится чрезмерно, и он же есть процесс, при котором клетка действует противоположно: либо включает последовательность событий, которая называется апоптозом, и он приводит к смерти клетки⁶³, либо входит в состояние, именуемое физиологическим старением, при котором клетка жива, но не размножается. Физиологически старые клетки со временем накапливаются в теле — особенно в коже, печени, легких и селезенке, — и у этого явления есть как благотворные, так и вредоносные последствия⁶⁴. Оно полезно, поскольку такие клетки выделяют факторы, помогающие чинить поврежденные ткани, но за долгий период, когда таких клеток накапливается много, они способны нарушать нормальное устройство органов и тканей. Физиологические старые клетки могут быть глубинной причиной многих бед, которые мы связываем со старением. Мыши, у которых такие старые клетки были удалены, показали значительную отсрочку появления признаков старости⁶⁵. И даже у тех особей, у кого уже проявились признаки старения, после удаления старых клеток улучшилась мышечная структура и их крепость.

Еще одна вероятность, о которой здесь стоит сказать, — в том, что старящие нас гены могут передаваться из поколения в поколение просто потому, что они, возможно, как-то положительно влияют на нас, пока мы молоды, а их отрицательное воздействие проявляется только после того, как мы произвели потомство, и это значит, что, в общем и целом, прошли естественный отбор⁶⁶. Так или иначе, можно описать много всякого, что происходит в процессе старения — что физически меняется в генах, клетках и органах, — но фундаментальный вопрос, почему мы стареем, по-прежнему открыт. Скорее всего, правильных ответов больше одного. (Не слушайте никого, кто вам заявит, что на все большие вопросы ответ уже найден.)

Возвращаясь конкретно к иммунной системе, скажем, что одна из трудностей, с которыми мы сталкиваемся в старости, — в том, что наш организм производит меньше иммунных клеток. Различные исследования привели к несколько разным выводам о том, иммунные клетки каких типов продолжают производиться в одном и том же объеме, а какие — нет, но в общем и целом есть уменьшение. Одна из возможных причин — в том, что стволовые клетки костной ткани, производящей иммунные клетки, со временем теряют восстановительный потенциал, скорее всего — из-за накапливающегося ущерба в их ДНК. Подтверждения проистекают из того, что костный мозг пожилого человека менее действен в производстве нового набора иммунных клеток, если пересадить его больному раком⁶⁷. В частности, поэтому благотворительные организации, приглашающие доноров костного мозга, особенно рады добровольцам помоложе⁶⁸. К тому же иммунные клетки пожилых людей хуже улавливают признаки заболеваний и откликаются не так действенно на белковые молекулы, направляющие их к ране или месту заражения. Хотя и способны двигаться с той же прытью, что и клетки, взятые у молодых людей, они менее точно оказываются там, где нужны⁶⁹.

Это совпадает с упрощенным взглядом на иммунную систему — у пожилых людей она слабее, — однако это совсем не всё. В то же самое время признаки активного иммунного отклика — цитокины, факторы свертывания крови и другие молекулы, связанные с воспалениями, — у пожилых людей зачастую присутствуют в крови в повышенных концентрациях, даже если внешне воспаление никак не выражено⁷⁰. Это явление иногда называют инфламэйджингом⁷¹. Есть много причин, почему у пожилых может протекать некоторое фоновое воспаление — его относят на счет накопления поврежденных или старых клеток, но воздействие их таково, что вся система хуже способна разбирать, где микробы, а где родные клетки и ткани тела, и она особенно слабо засекает микробов, которых прежде никогда не встречала. В общих чертах, иммунный отклик в пожилых людях зарождается легче, однако по той же причине система менее разборчива и откликается менее точно.

Некоторые перемены в нашем здоровье могут быть неизбежным следствием старения иммунных клеток — как и старения всех клеток вообще, но это не обязательно напрямую объясняет все сложные перемены, происходящие в организме в целом. Повторюсь: для понимания сложных явлений, подобные тем, какие происходят с иммунной системой, по мере того как мы стареем, знание об отдельных составляющих этой системы — вещь полезная, однако не дает нам полной картины; нам нужно понимать, как разные составляющие взаимодействуют между собой. Следствия возникают не только из-за старения иммунных клеток, но и из-за старения всей системы целиком — вследствие десятилетий жизни, в течение которых иммунная система воевала с микробами.

Как мы уже убедились, всякий раз, когда нам приходится преодолевать инфекцию, тело сохраняет несколько иммунных клеток, лучше всего оснащенных, чтобы эту инфекцию победить, — на случай, если мы вновь с ней столкнемся. Такие долгоживущие клетки — клетки иммунной памяти — обусловливают способность тела быстрее справляться с повторно возникающими инфекциями. Поэтому-то вакцины и действенны — поэтому же, если вы подцепили вирус, допустим, гриппа, у вас есть чем отбиваться от точно такого же вируса, если он возникнет вновь (но необязательно от вируса следующего года, в котором кое-что в генетическом коде поменялось). Самое главное, это означает, что пожилые люди располагают большим количеством клеток, способных бороться с инфекциями, которые уже случались, но при этом остается меньше иммунных клеток, готовых противостоять новым инфекциям.

Кроме этой трудности, орган, где должны вырабатываться наши свежие иммунные клетки, у старых людей работает так себе. Это вилочковая железа — она размещается в груди, между легкими, там создаются Т-клетки, которые далее патрулируют тело и выискивают признаки неполадок. Вспомним, что у Т-клеток есть рецепторы с произвольно сформированными концами, что дает им возможность сцепляться со всевозможными другими молекулами и действовать против них. Любые Т-клетки, у которых случайно оказывается рецептор, способный вызывать отклик против собственных здоровых клеток тела, подлежит уничтожению в вилочковой железе. Следовательно, Т-клетки, допущенные патрулировать организм, — это те, которые не реагируют на собственные клетки и ткани тела и нацелены выслеживать молекулы, телу чужеродные, — компоненты микробов, например. В отличие от большинства органов, однако, вилочковая железа крупнее всего у детей. Это потому, что наша иммунная система развивается мощнее всего, пока мы юны: рождаемся мы лишь со временной защитой, одолженной у матери, и такую защиту необходимо заменить своей собственной. С подросткового возраста и далее способность вилочковой железы досматривать за свежими Т-клетками начинает увядать, а сама железа — сжиматься. Когда-то думали, что вилочковая железа так сильно сокращается к старости человека, что вообще не в силах производить новые Т-клетки, но теперь нам известно, что это, в общем, не так. Она продолжает кое-как действовать⁷². Вилочковая железа у пожилых людей работает примерно на 1–5% от того, как это было у человека в детстве⁷³. Словно после подросткового возраста тело решает, что выработало почти все Т-клетки, какие понадобятся на остаток жизни.

Когда Т-клетки с новыми рецепторами начинают производиться понемножку, набор Т-клеток организма складывается под действием того особого состава микробов, с которыми человек соприкоснулся за жизнь, а потому Т-клеток, готовых противостоять этим конкретным микробам, больше прочих. Другие факторы, вероятно, в том числе и объем физических нагрузок и стресса, тоже, скорее всего, способны с возрастом придавать особые черты нашему иммунитету. Сильное свидетельство в пользу этого соображения — что наша иммунная система не определяется наследственно, а приспосабливается к обстоятельствам жизни — проистекает из того, что у генетически тождественных близнецов иммунная система различается сильно, особенно в зрелом возрасте. Международная группа ученых под руководством Марка Дэвиса⁷⁴ (мы не родственники) в Стэнфордском университете проанализировала иммунную систему у ста пяти пар здоровых близнецов двумястами различными способами, в том числе и оценив содержание различных иммунных клеток у них в крови и способность иммунных клеток выделять цитокины до и после того, как участникам ввели вакцину гриппа⁷⁵. Хотя то, что иммунная система у каждого человека по-особенному своя — количество различных видов иммунных клеток у разных людей в крови радикально непохожи, — Дэвис и его коллеги решили установить, в какой мере эти различия наследственны, а в какой нет. Выяснилось, что большинство аспектов нашей иммунной системы зависит от ненаследуемых факторов в гораздо большей мере, чем от наследственной генетической информации. Давно было понятно, что наше здоровье определяется некоторым сочетанием врожденного и взращенного, однако удивительно все же, что в особенностях защиты нашего организма взращенное играет столь значительную роль.

Вирусы, подобные цитомегаловирусу — а это распространенная инфекция, часто не выказывающая никаких симптомов, хотя она способна создать неприятности, если попадает в кровь младенцу в материнской утробе, — оказывают неожиданно долгосрочное воздействие на состояние нашей иммунной системы⁷⁶. Наличие цитомегаловируса у подростков, например, коррелирует с более сильным откликом на вакцину от гриппа⁷⁷. Исследования Дэвиса показали, что иммунные системы идентичных близнецов в более юном возрасте гораздо более похожи между собой, чем у близнецов постарше. Это означает, что с возрастом усиливается и уникальность нашей иммунной системы. Мы накапливаем, а не теряем самость.

Сложность — неповторимая история любого человека — одна из причин, почему особенно трудно разрабатывать лекарства, действенные для иммунной системы пожилых людей. Это не значит «невозможно». Вспомним, что врожденный иммунитет обусловлен тем, что толл-подобные рецепторы сцепляются с показательными молекулами микробов — с молекулами липополисахаридов на внешней оболочке бактерий — и тем самым помогают вызвать иммунный отклик, и как это знание привело к разработке адъювантов, которые имитируют такие показательные молекулы. Чтобы подлаживать вакцины под иммунную систему пожилых людей, можно использовать такой подход: подбирать адъюванты, воспроизводящие молекулы микробов, на которые организм пожилого человека откликается хорошо. Молекула вещества флагеллина, к примеру, выделенная из подвижных отростков бактерии, — одна из немногих бактериальных молекул, которые иммунная система распознает легко в любом возрасте. Одна вакцина, разработанная для защиты от гриппа, но включающая в себя и эту бактериальную молекулу, действовала гораздо лучше стандартной вакцины и на пожилых мышей⁷⁸, и на пожилых людей⁷⁹.

Преимущества введения вакцин в определенное время дня могут оказаться особенно благотворными для пожилых. Одно испытание направили как раз на проверку того, насколько действие вакцины от гриппа на пожилых зависит от времени прививки — с утра или во второй половине дня. Пожилые испытуемые лучше всего откликались на вакцину — концентрация антител в крови в течение месяца после прививки была выше всего, — если вакцину вводили с утра, между девятью и одиннадцатью часами⁸⁰. (Хотя предыдущие исследования, о которых шла речь выше, предполагали, что возможна разница в откликах у мужчин и женщин, такой разницы в этом более обширном исследовании не обнаружили.) Впрочем, преимущества утренней вакцинации все же зависели от того, какую разновидность гриппа применяли. Прививка от одного типа гриппа давала наилучшие результаты, если сделать ее утром, а не после полудня, а по второму типу гриппа разница в пользу утренней процедуры оказалась слабой, третья же не показала почти никаких различий. Вероятно, важнее всего то, что нам неизвестно, обязательно ли замеченная разница — повышение концентрации антител в крови — приведет к улучшению способности бороться с настоящей инфекцией гриппа; напрямую это проверить трудно, поскольку, как я уже говорил, когда описывал действие тайзци на иммунитет, неэтично обрекать людей на болезнь целенаправленно, даже ради достойных научных целей.

Дженет Лорд, возглавляющая Институт воспалительных процессов и старения при Бирмингемском университете, где происходило это исследование, считает, что в случае с вакциной от гриппа, которая более всего выиграла от выбора времени прививки, — на самом деле работали с разновидностью гриппа, против которой прививать труднее всего, — введение вакцины утром, вероятно, помогло бы защитить более половины пожилых людей. Чтобы проверить, действительно ли утренняя вакцинация лучше всего подходит, чтобы оберечь людей в настоящий сезон гриппа, нужно испытание с многими тысячами добровольцев, но Лорд, пусть и не шумит об этом, уверена в исходе. Она считает, что вскоре станет ясно: по крайней мере некоторые виды вакцин нужно вводить в определенное время суток, особенно старикам⁸¹. Другой исследователь, Ахилеш Редди из Криковского института в Лондоне, согласен с ней. Он обнаружил, что отклик клеток врожденного иммунитета при заражении вирусом в десять раз мощнее утром, чем во второй половине дня, и, похоже, это соотносится с более сильным действием вакцин по утрам⁸².

Даже если Лорд и Редди правы, многие загадки старения остаются загадками. Эта глава, к сожалению, не завершается праздником по случаю открытия лекарства, способного обратить ход часов в стареющей иммунной системе. Она должна завершиться призывом мобилизоваться и лучше понять этот процесс. Эта книга в значительной мере посвящена воспеванию героев науки, что вели свободный поиск и получали финансирование, по сути, собственного чутья, и нам достается награда, когда проявляется какой-нибудь новый процесс вне рамок текущего понимания — таково открытие врожденного иммунитета, о котором шла речь в главе 1. Финансирование рискованных начинаний, смелых идей и причуд отдельных личностей не должно прекращаться. Но есть здесь место и стратегическому мышлению — чтобы некоторая доля научных исследований была нацелена на темы, особенно значимые для общества. Лорд, например, дерзко взялась разбираться со стареющей иммунной системой только потому, что одно британское правительственное агентство биологических исследований выделило фонды под эту задачу⁸³. И Лорд такая не одна⁸⁴.

Старение иммунной системы и старение вообще, как мы уже поняли, — невероятно сложный процесс. На этом рубеже исследований необходимо усилие всевозможных ученых — иммунологов, терапевтов, математиков, компьютерщиков, химиков, физиков, нейробиологов, а также тех, чьи стези не обзавелись этикетками. Конечно, мы уже справлялись с некоторыми сложными задачами. Когда 12 сентября 1962 года Джон Ф. Кеннеди огласил знаменитую речь «Мы решили лететь на Луну», он поставил цель, которую многие сочли недостижимой, — отправить человека на Луну до конца десятилетия. НАСА уже уведомила президента, что на это понадобится гораздо больше времени — по крайней мере пятнадцать лет, а ракеты, способной доставить человека за пределы орбиты Земли, в то время даже не существовало⁸⁵. Кеннеди завершил свое визионерское целеполагающее высказывание словами: «Много лет назад великого британского первооткрывателя Джорджа Мэллори, которому суждено было умереть на горе Эверест, спросили, зачем он хочет на нее забраться. Он ответил: „Потому что она есть“. Так вот, космос — есть, и мы собираемся в него забраться, Луна и планеты тоже есть, есть и новые надежды на знание и мир. А значит, поднимая паруса, мы просим благословения Господа в этом рискованнейшем, опаснейшем и величайшем приключении, в какое пускалось человечество».

Что ж, есть и наш внутренний космос, и мы обязаны поднимать паруса и исследовать его. Не космическими кораблями, а микроскопами открывать нам системы и подсистемы человеческого организма, и обнаружится, что мы сложнее Луны и планет. Это подарит нам новые надежды на знание и на мир во всем мире. Мы постигнем человеческую природу, наши различия и сходства. Мы постигнем, что стремимся лечить, и создадим новые молекулы, которые станут лекарством. Мы обязаны пуститься в этот путь не потому, что вот он, перед нами, а потому что обязаны стремиться к тому, чтобы человеческое существование стало более приемлемым и удовлетворительным. Особенно — и как никогда прежде, думаю, — в старости.

¹ Loudon, A. S. Circadian biology: a 2.5 billion-year-old clock // Current Biology, 22, R570–571 (2012).

² Cutolo, M. Chronobiology and the treatment of rheumatoid arthritis // Current Opinion in Rheumatology, 24, 312–318 (2012).

³ Foster, R. G. & Kreitzman, L. The Rhythms of Life: The Biological Clocks That Control the Daily Lives of Every Living Thing (Profle Books, 2004).

⁴ Folkard, S. Lombardi, D. A. & Spencer, M. B. Estimating the circadian rhythm in the risk of occupational injuries and accidents // Chronobiology International, 23, 1181–1192 (2006).

⁵ Foster & Kreitzman (2004).

⁶ Foster, R. G. & Kreitzman, L. The rhythms of life: what your body clock means to you! // Experimental Physiology, 99, 599–606 (2014).

⁷ Wright, M. C. et al. Time of day effects on the incidence of anesthetic adverse events // Quality & Safety in Health Care, 15, 258–263 (2006).

⁸ Bellet, M. M. et al. Circadian clock regulates the host response to salmonella // American Journal of Physiology. Cell Physiology, 110, 9897–9902 (2013).

⁹ Gibbs, J. et al. An epithelial circadian clock controls pulmonary inflammation and glucocorticoid action // Nature Medicine, 20, 919–926 (2014).

¹⁰ Scheiermann, C. Kunisaki, Y. & Frenette, P. S. Circadian control of the immune system // Nature Reviews Immunology, 13, 190–198 (2013).

¹¹ Электронная переписка с Дэвидом Реем, 20 апреля 2016 года.

¹² Электронная переписка с Элинор Райли, 27 мая 2016 года, и с Робертом Синденом, 10–11 июня 2016 года.

¹³ Sinden, R. E. Butcher, G. A. Billker, O. & Fleck, S. L. Regulation of infectivity of Plasmodium to the mosquito vector // Advances in Parasitology, 38, 53–117 (1996).

¹⁴ Интервью с Эндрю Лудоном, 6 мая 2016 года.

¹⁵ Тилль Рённеберг, из речи на Открытом форуме «Евронаука», 27 июля 2016 года. Рённеберг — ведущий исследователь сна в Университете Людвига и Максимилиана, Мюнхен, а также автор книги Internal time: Chronotypes, Social Jet Lag, and Why Youre So Tired (Harvard University Press, 2012).

¹⁶ Durrington, H. J. Farrow, S. N. Loudon, A. S. & Ray, D. W. The circadian clock and asthma // Thorax, 69, 90–92 (2014).

¹⁷ Foster & Kreitzman (2004).

¹⁸ Cutolo.

¹⁹ Foster & Kreitzman (2004).

²⁰ Litinski, M. Scheer, F. A. & Shea, S. A. Influence of the Circadian System on Disease Severity // Sleep Medicine Clinics, 4, 143–163 (2009).

²¹ Filipski, E. et al. Effects of chronic jet lag on tumor progression in mice // Cancer Research, 64, 7879–7885 (2004).

²² Grundy, A. et al. Increased risk of breast cancer associated with long-term shift work in Canada // Occupational and Environmental Medicine, 70, 831–838 (2013).

²³ Британская Национальная служба здравоохранения комментирует эту тему здесь.

²⁴ Cuesta, M. Boudreau, P. Dubeau-Laramee, G. Cermakian, N. & Boivin, D. B. Simulated Night Shift Disrupts Circadian Rhythms of Immune Functions in Humans // The Journal of Immunology, 196, 2466–2475 (2016).

²⁵ Foster, R. G. et al. Circadian photoreception in the retinally degenerate mouse (rd/rd) // Journal of Comparitive Physiology, A 169, 39–50 (1991).

²⁶ Интервью Мари Макнили с Расселлом Фостером, для: People behind the science, 7 марта 2016 года, онлайн-версия.

²⁷ В русскоязычной литературе обычно Гексли. — Примеч. перев.

²⁸ Freedman, M. S. et al. Regulation of mammalian circadian behavior by non-rod, non-cone, ocular photoreceptors // Science, 284, 502–4 (1999); Lucas, R. J. Freedman, M. S. Muñoz, M. Garcia-Fernandez, J. M. & Foster, R. G. Regulation of the mammalian pineal by non-rod, non-cone, ocular photoreceptors // Science, 284, 505–507 (1999).

²⁹ Newswalk: Sleep scientist Russell Foster on how he stopped seeing life in black and white // Newsweek, 6 мая 2015 года.

³⁰ O'Neill, J. S. & Reddy, A. B. Circadian clocks in human red blood cells // Nature, 469, 498–503 (2011).

³¹ Barger, L. K. et al. Prevalence of sleep defciency and use of hypnotic drugs in astronauts before, during, and after spaceflight: an observational study // Lancet Neurol., 13, 904–912 (2014).

³² Crucian, B. E. et al. Plasma cytokine concentrations indicate that in vivo hormonal regulation of immunity is altered during long-duration spaceflight // Journal of Interferon and Cytokine Research, 34, 778–786 (2014).

³³ Crucian, B. et al. Alterations in adaptive immunity persist during long-duration spaceflight // npj Microgravity, 1, 15013 (2015).

³⁴ Прогнозируется, что радиационное облучение вызывает легкий рост пожизненного риска рака у космонавтов, однако этот прогноз основан, например, на случаях рака у переживших взрыв атомных бомб в Японии, а эти два явления не сравнимы напрямую.

³⁵ Chang, K. Beings not made for space // New York Times. 27 января 2014 года.

³⁶ Интервью с Брайеном Крушеном, 24 июня 2016 года.

³⁷ Mehta, S. K. et al. Reactivation of latent viruses is associated with increased plasma cytokines in astronauts // Cytokine, 61, 205–209 (2013).

³⁸ Crucian, B. et al. A case of persistent skin rash and rhinitis with immune system dysregulation onboard the International Space Station // Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 4, 759–762 (2016).

³⁹ Crucian, B. et al. A case of persistent skin rash and rhinitis with immune system dysregulation onboard the International Space Station // Journal of Allergy and Clinical Immunology: In Practice, 4, 759–762 (2016).

⁴⁰ Там же.

⁴¹ Интервью с Брайеном Крушеном, 24 июня 2016 года.

⁴² Интервью с Брайеном Крушеном, 24 июня 2016 года.

⁴³ Durrington, et al.

⁴⁴ Wallace, A. Chinn, D. & Rubin, G. Taking simvastatin in the morning compared with in the evening: randomised controlled trial // The British Medical Journal, 327, 788 (2003).

⁴⁵ Zhang, R. Lahens, N. F. Ballance, H. I. Hughes, M. E. & Hogenesch, J. B. A circadian gene expression atlas in mammals: implications for biology and medicine // Proceedings of the National Academy of Sciences USA, 111, 16219–16224 (2014).

⁴⁶ Brown, M. T. & Bussell, J. K. Medication adherence: WHO cares? // Mayo Clinic Proceedings, 86, 304–314 (2011).

⁴⁷ Lin, S. et al. Stretchable Hydrogel Electronics and Devices // Advanced Materials, (2015).

⁴⁸ В некоторых странах добраться до людей, которым нужна прививка, непросто, что уж говорить о конкретном времени дня. В блоге у Джо Ревилл, исполнительного директора Британского общества иммунологии, Polio vaccination: Real world challenges and solutions, в сообщении от 7 июня 2016 года описаны ключевые трудности с вакцинацией от полиомиелита всех, кто в ней нуждается в удаленных точках; ознакомиться онлайн можно здесь.

⁴⁹ Phillips, A. C. Gallagher, S. Carroll, D. & Drayson, M. Preliminary evidence that morning vaccination is associated with an enhanced antibody response in men // Psychophysiology, 45, 663–666 (2008).

⁵⁰ Существует множество показаний к тому, что иммунная система у мужчин и женщин действительно ведет себя несколько по-разному. Например, некоторые аутоиммунные заболевания чаще встречаются у женщин. Это может быть связано с действием гормонов на иммунную систему, однако исследования, нацеленные на проверку этой гипотезы, вести трудно, поскольку половые различия могут возникать из-за всевозможных общественных, экономических или культурных различий.

⁵¹ Karabay, O. et al. Influence of circadian rhythm on the effcacy of the hepatitis B vaccination // Vaccine, 26, 1143–1144 (2008).

⁵² Silver, A. C. Arjona, A. Walker, W. E. & Fikrig, E. The circadian clock controls toll-like receptor 9-mediated innate and adaptive immunity // Immunity, 36, 251–261 (2012).

⁵³ Global Health and Aging, отчет Национального института старения (США) и Всемирной организации здравоохранения, доступен онлайн вот здесь (PDF, 1,6 Мб).

⁵⁴ Отдел национальной статистики составляет ежегодные отчеты о населении по Великобритании онлайн-версия. Британская благотворительная организация Age UK также выпускает ежемесячную подборку статистических данных о пожилом населении, доступную здесь.

⁵⁵ Shaw, A. C. Goldstein, D. R. & Montgomery, R. R. Agedependent dysregulation of innate immunity // Nature Reviews Immunology, 13, 875–887 (2013).

⁵⁶ Dorshkind, K. Montecino-Rodriguez, E. & Signer, R. A. The ageing immune system: is it ever too old to become young again? // Nature Reviews Immunology, 9, 57–62 (2009).

⁵⁷ Парафраз строки из стихотворения Дилана Томаса «Не уходи покорно в мрак ночной», пер. Г. Кружкова. — Примеч. перев.

⁵⁸ Treanor, J. J. et al. Effectiveness of seasonal influenza vaccines in the United States during a season with circulation of all three vaccine strains // Clinical Infectious Diseases: An offcial publication of the Infectious Diseases Society of America, 55, 951–959 (2012).

⁵⁹ К середине жизни теломеры нашего ДНК примерно вполовину короче того, какими были при нашем рождении, а к шестидесяти пяти укорачиваются еще вдвое.

⁶⁰ Harley, C. B. Telomerase and cancer therapeutics // Nature Reviews Cancer, 8, 167–179 (2008).

⁶¹ Blackburn, E. & Epel, E. The Telomere Effect: A Revolutionary Approach to Living Younger, Healthier, Longer (Orion Spring, 2017).

⁶² Carlson, L. E. et al. Mindfulness-based cancer recovery and supportive-expressive therapy maintain telomere length relative to controls in distressed breast cancer survivors // Cancer, 121, 476–484 (2015).

⁶³ Есть множество подтипов апоптоза, а понимание клеточной смерти — важная область современных исследований.

⁶⁴ Munoz-Espin, D. & Serrano, M. Cellular senescence: from physiology to pathology // Nature Reviews Molecular Cell Biology, 15, 482–496 (2014).

⁶⁵ Baker, D. J. et al. Clearance of p16Ink4a-positive senescent cells delays ageing-associated disorders // Nature, 479, 232–236 (2011).

⁶⁶ Kirkwood, T. B. & Austad, S. N. Why do we age? // Nature, 408, 233–238 (2000).

⁶⁷ Shaw, et al.

⁶⁸ Дискуссия со Стивом Маршем, 29 апреля 2016 года.

⁶⁹ Sapey, E. et al. Phosphoinositide 3-kinase inhibition restores neutrophil accuracy in the elderly: toward targeted treatments for immunosenescence // Blood, 123, 239–248 (2014).

⁷⁰ Shaw, et al.

⁷¹ Слово-портмоне, от англ. inflammation (‘воспаление’) и ageing (‘старение’). — Примеч. перев.

⁷² Jamieson, B. D. et al. Generation of functional thymocytes in the human adult // Immunity, 10, 569–575 (1999).

⁷³ Интервью с Дженет Лорд, 23 июня 2016 года.

⁷⁴ Марк Дэвис — один из первопроходцев, разобравшихся, как Т-клетки отслеживают признаки болезни в организме, а его работа в этом направлении подробнее изложена в моей первой книге The Compatibility Gene (Allen Lane, 2013).

⁷⁵ Brodin, P. et al. Variation in the human immune system is largely driven by non-heritable influences // Cell, 160, 37–47 (2015).

⁷⁶ Brodin, P. & Davis, M. M. Human immune system variation // Nature Reviews Immunology, 17, 21–29 (2017).

⁷⁷ Furman, D. et al. Cytomegalovirus infection enhances the immune response to influenza // Science Translational Medicine, 7, 281ra243 (2015).

⁷⁸ Leng, J. et al. Effcacy of a vaccine that links viral epitopes to flagellin in protecting aged mice from influenza viral infection // Vaccine, 29, 8147–8155 (2011).

⁷⁹ Taylor, D. N. et al. Induction of a potent immune response in the elderly using the TLR-5 agonist, flagellin, with a recombinant hemagglutinin influenza-flagellin fusion vaccine (VAX125, STF2. HA1 SI) // Vaccine, 29, 4897–4902 (2011).

⁸⁰ Long, J. E. et al. Morning vaccination enhances antibody response over afternoon vaccination: A cluster-randomised trial // Vaccine, 34, 2679–2685 (2016).

⁸¹ Интервью с Дженет Лорд, 23 июня 2016 года.

⁸² Интервью с Ахилешем Редди, 1 августа 2016 года.

⁸³ Интервью с Дженет Лорд, 23 июня 2016 года.

⁸⁴ Интервью с Арне Акбаром, 29 апреля 2016 года.

⁸⁵ Aldrin, B. & Abraham, K. No Dream is Too High: Life Lessons From a Man Who Walked on the Moon (National Geographic, 2016).