Ограничение питания продляет жизнь мышам, но почему — непонятно

Рис. 1. Схема эксперимента. Контрольная группа (AL, от ad libitum) имела ежедневный неограниченный доступ к пище. Группы интервального голодания (1D, 2D) раз в неделю лишались доступа к пище на сутки или двое, а в остальное время могли есть, сколько хотели. У них была возможность «отъедаться» после поста, поэтому общее количество съедаемого корма в группе 1D не отличалось от AL, а в группе 2D оно было на 12% меньше. Группы ограничения калорий (20%, 40%) ежедневно получали количество корма, составляющее 80% или 60% от съедаемого в среднем за сутки при неограниченном доступе к еде. В пятницу мыши из групп ограничения калорий получали трехдневную порцию еды, а в субботу и воскресенье их не кормили. Поэтому у них тоже получались еженедельные периоды воздержания, как и в группах интервального голодания. Рисунок из обсуждаемой статьи

Ограничение питания продляет жизнь многим модельным животным, однако механизм его действия остается спорным. Также слабо изучены плюсы и минусы двух форм ограничения питания — интервального голодания и ограничения калорий. Эксперимент на генетически разнообразных мышах показал, что оба варианта ограничительной диеты увеличивают продолжительность жизни мышей, однако ограничение калорий работает чуть лучше, чем интервальное голодание. Чтобы понять механизм влияния ограничения питания на продолжительность жизни, у подопытных мышей отслеживали сотни физиологических показателей. Результаты получились парадоксальные. Большинство показателей, на которые влияет диета, не коррелируют с продолжительностью жизни, а если корреляция есть, то она обычно направлена в сторону, противоположную ожидаемой. Например, ограничение питания снижает массу тела и увеличивает коэффициент вариации объема эритроцитов. Однако дольше живут те мыши, у которых эти эффекты выражены в наименьшей степени. В итоге причины жизнепродлевающего действия диет остались неясными. Можно лишь предположить, что они связаны с какими-то механизмами реакции на стресс. Кроме того, выяснилось, что у генетически разнообразных мышей продолжительность жизни сильнее зависит от генов, чем от диеты. Однако поиск конкретных генов, влияющих на продолжительность жизни, не принес внятных результатов, что указывает на сложную генетическую архитектуру данного признака.

Несмотря на колоссальные усилия ученых, «таблетка от старости» до сих пор не создана. Найдено довольно много способов радикально продлить жизнь модельным организмам (таким как дрожжи, нематоды, мухи и мыши), но до сих пор не удалось доказать, что хотя бы один из этих способов может продлить жизнь человеку. Возможно, это связано с тем, что все перечисленные модельные организмы — быстро стареющие и короткоживущие, в отличие от Homo sapiens, чьи предки, вероятно, подвергались отбору на долголетие (см. Что общего у голых землекопов и «голых обезьян»?, «Элементы», 06.03.2017). Не случайно мы живем значительно дольше, чем другие человекообразные обезьяны (максимальная продолжительность жизни шимпанзе, горилл и орангутанов — около 60 лет, и это в идеальных условиях и с наилучшим медицинским обслуживанием). Возможно, эволюция уже использовала все простые способы продлить нам жизнь. Поэтому, например, у червячка C. elegans есть гены, единичные мутации в которых могут сильно продлить жизнь, а у человека таких генов нет (см. Быстрое старение у нематоды C. elegans поддерживается родственным отбором, «Элементы», 15.01.2019).

Но ученые не теряют надежды и продолжают искать способы замедлить старение Homo sapiens. На сегодняшний день перспективными кандидатами на роль «таблетки от старости» выглядят интервенции, связанные с замедлением метаболизма, в частности, ограничение питания. Показано, что ограничение калорий действительно продляет жизнь вышеупомянутой классической четверке модельных объектов (дрожжам, червям, мухам и мышам). Не исключено, что ограничение калорий работает также и на обезьянах, но это куда более сложные в обращении модельные животные, поэтому уровень доказательности тут пониже.

Несмотря на огромное количество проведенных исследований, до сих пор не совсем понятно, каким образом и за счет каких физиологических механизмов ограничительные диеты продляют жизнь. Также не вполне ясно, можно ли заменить ограничение калорий, которое от человека требует больших усилий и самопожертвования, на что-нибудь менее травмирующее, например, на интервальное голодание.

Имея в виду этот круг насущных проблем, американские биологи провели интересный эксперимент на мышах, результаты которого опубликованы в журнале Nature.

Одно из достоинств работы в том, что она проводилась не на чахлых чистых линиях, гомозиготных по всем локусам (продлить жизнь этим жертвам науки — не велика заслуга), а на генетически разнообразной, относительно здоровой линии, которую получили путем скрещивания восьми чистых линий (см. G. Churchill et al., 2012. The Diversity Outbred Mouse Population).

Схема эксперимента показана на рис. 1. Участвовали пять групп самок по 192 особи в каждой. Контрольная группа (AL, от ad libitum) имела неограниченный доступ к еде. Остальные четыре группы до шестимесячного возраста тоже ели, сколько хотели, но потом их сажали на одну из четырех диет, на которых мыши жили до конца своих дней. Проверялись два варианта ограничения калорий (20% и 40%) и два варианта интервального голодания: 1D и 2D, то есть еженедельный одно- или двухдневный пост (см. рис. 1). В течение всего эксперимента ученые следили за здоровьем подопытных мышей, отслеживая более 200 показателей, связанных с уровнем метаболизма, состоянием крови и иммунной системы. При этом они уделяли меньше внимания симптомам конкретных заболеваний и даже не выясняли, от чего умерла каждая конкретная мышь. Это может показаться довольно странным для такого исследования, но, как говорится, нельзя объять необъятное. Исследование и без того получилось долгое и трудоемкое.

Все четыре диеты увеличили как среднюю, так и максимальную продолжительность жизни мышей по сравнению с контролем (рис. 2). Самый сильный эффект дало 40-процентное ограничение калорий: оно увеличило медианную продолжительность жизни на 9 месяцев (или на 36%). Почти 10% мышей в этой группе перешагнули четырехлетний рубеж, а одна мышь прожила 4 года и 6 месяцев. Для мышей это прекрасный результат. На втором месте по эффективности — 20-процентное ограничение калорий, на третьем — интервальное голодание 2D, на четвертом — 1D.

Рис. 2. Влияние четырех диет на продолжительность жизни мышей. Рисунок из обсуждаемой статьи

При этом внутри каждой группы был огромный разброс по продолжительности жизни (рис. 2, справа внизу). Это значит, что на данный показатель влияла, скорее всего, не только диета.

Чтобы понять механизм жизнепродляющего действия диеты, ученые посмотрели, на какие физиологические показатели повлияла диета и как эти показатели соотносятся с продолжительностью жизни. Результаты получились неоднозначные.

Как и следовало ожидать, все четыре диеты способствовали снижению массы тела. Например, мыши из группы 40-процентного ограничения калорий в 18-месячном возрасте весили на 24% меньше, чем в 6-месячном, а контрольные за то же время поправились на 28%. Это не удивительно: все знают, что ограничение питания способствует похудению. Удивительно другое: дольше прожили не те мыши, которые сильно похудели на своей диете, а наоборот — те, которые похудели меньше всех. Иными словами, признак, положительно коррелирующий с продолжительностью жизни (масса тела в 18 месяцев по отношению к массе тела в 6 месяцев) под воздействием диеты не растет, а снижается. Казалось бы, это должно вести к негативному влиянию диеты на продолжительность жизни. Но мы-то знаем, что диета продляет жизнь! Такие же результаты получились и по массе жировой ткани. Диета уменьшает как абсолютное, так и относительное количество жира, но при этом дольше всех прожили мыши, остававшиеся жирненькими несмотря на диету.

Масса тела в молодости — показатель, отрицательно коррелирующий с долголетием у мышей и некоторых других млекопитающих. В обсуждаемой работе это подтвердилось: мыши с высокой массой тела в 6-месячном возрасте (до посадки на диету) прожили в среднем меньше тех, кто был в 6 месяцев более худощав. Кроме того, оказалось, что интервальное голодание продлило жизнь не всем мышам, а только тем, у кого масса тела в 6 месяцев была меньше средней. Жизнепродляющий эффект ограничения калорий, напротив, не зависел от того, сколько весила мышь в 6 месяцев.

По мнению авторов, полученные результаты противоречат идее о том, что польза ограничительных диет сводится к защите от ожирения со всеми его вредными последствиями.

Из всех изученных показателей самая тесная связь с продолжительностью жизни обнаружилась у величины, которую авторы назвали PhenoDelta. Это разница в весе мыши до и после углубленного обследования, начинавшегося, когда мыши исполнялось 10 месяцев, и продолжавшегося целый месяц. Во время обследования каждую мышь продолжали кормить согласно ее диете. Если измученное тестами и анализами животное сильно худело за этот месяц, у него было мало шансов на долгую жизнь. Дольше всех прожили мыши, минимально похудевшие за время обследования. Эта корреляция была обнаружена во всех пяти группах. При этом влияние ограничительных диет на PhenoDelta было отрицательным. То есть мыши, сидевшие на диете, за месяц обследований худели сильнее, чем контрольные. Этот результат, как и некоторые другие, намекает на то, что секрет долголетия может быть связан со способностью организма противостоять стрессу.

Ограничительные диеты повлияли и на многие другие показатели, связанные с общим состоянием организма и уровнем обмена веществ. Однако большинство этих показателей в рамках эксперимента либо вообще не коррелировали с продолжительностью жизни, либо корреляция была направлена в сторону, противоположную ожидаемой. Например, все диеты снизили уровень глюкозы в крови натощак. Это вроде бы хорошо для здоровья, но связи данного показателя с продолжительностью жизни обнаружить не удалось. Температура тела была в среднем ниже у мышей, сидящих на диете, однако это вряд ли способствовало долголетию, потому что между температурой тела и продолжительностью жизни наблюдалась слабая положительная корреляция (более горячие мыши жили чуть дольше). Похожие результаты получились и по другим показателям, связанным с уровнем метаболизма.

Многие гематологические и иммунологические показатели коррелируют с продолжительностью жизни, и на многие из них повлияла диета, однако два этих множества почти не пересекаются. Иначе говоря, у клеток крови есть много параметров, связанных с продолжительностью жизни, но не зависящих или слабо зависящих от диеты, и много параметров, на которые диета влияет, но с продолжительностью жизни они не связаны. Самым ярким исключением из этого правила оказался показатель RDW (red blood cell distribution width — коэффициент вариации объема эритроцитов). Он растет с возрастом и отрицательно коррелирует с продолжительностью жизни, то есть мыши с более однообразными по размеру эритроцитами живут дольше. Ограничительные диеты, как выяснилось, сильно влияют на этот признак. Но, как и в случае с массой и температурой тела, количеством жира и рядом других показателей, влияние направлено в сторону, противоположную ожидаемой. То есть ограничительные диеты не снижают, а повышают RDW. Это, по идее, должно было бы сокращать жизнь, а не продлевать.

Изощренный статистический анализ полученных данных показал, что все параметры, за которыми ученые следили в ходе эксперимента, способны объяснить лишь 39% влияния ограничительных диет на продолжительность жизни. Остальные 61% остались необъясненными. То есть механизм жизнепродляющего действия ограничительных диет так и не удалось разгадать, несмотря на большое число отслеживаемых параметров.

С теми 39%, которые вроде бы «объяснены», тоже не всё так просто. При ближайшем рассмотрении можно увидеть, что самый большой вклад в «объяснение» вносит показатель PhenoDelta, а на втором месте — RDW. Оба показателя если что и объясняют, то только потенциальное отрицательное влияние ограничительных диет на продолжительность жизни. Наблюдаемое же в действительности положительное влияние становится от этого только еще загадочнее.

Таким образом, исследование не смогло ответить на вопрос, почему ограничительные диеты продляют жизнь мышам. Впрочем, отрицательный результат — тоже результат. Исследование очертило группы показателей, среди которых искомый механизм, по-видимому, искать бесполезно.

В заключительной части статьи описаны результаты генетического анализа. В эксперименте, как мы помним, участвовали генетически разнообразные мыши с различными комбинациями аллелей восьми чистых линий. Авторы генотипировали 929 из 937 мышей, доживших до 6-месячного возраста, и сопоставили генотипы с продолжительностью жизни при разных диетах. Получилось, что генотип сильнее влияет на долголетие, чем диета: первый объясняет 23,6% изменчивости по продолжительности жизни, вторая — только 7,4%. Однако эти цифры справедливы только для молодых мышей. Чем дольше мышь прожила, тем меньше относительный вклад генетики в ее продолжительность жизни, и тем больше вклад диеты. У мышей, доживших до 11-месячного возраста, вклад генов снижается до 17,1%, а вклад диеты возрастает до 8,4%. Для мышей, перешагнувших 17-месячный рубеж, соответствующие цифры — 15,9% и 11,4%.

Эти результаты могут показаться не очень понятными, однако в действительности у них есть довольно тривиальное объяснение. Из многочисленных приведенных в статье цифр и фактов вырисовывается следующая картина. Подопытные мыши получили от восьми предковых чистых лабораторных линий ряд вредных аллелей, повышающих вероятность ранней смерти. Один из них, с наиболее сильным эффектом, расположен на 18-й хромосоме. Он повышает RDW и сокращает жизнь в среднем на 3,7 месяцев. Кому-то из подопытных мышей досталось больше таких аллелей, кому-то меньше. Этим в основном и объясняется влияние генов на продолжительность жизни в изучаемой выборке. Носители плохих генотипов часто погибают молодыми, поэтому с возрастом их доля в выборке снижается. Следствием этой естественной отбраковки плохих генотипов и является наблюдаемое уменьшение влияния генов на продолжительность жизни мышей с возрастом.

Один из практических выводов исследования состоит в том, что влияние ограничительных диет на показатели здоровья и на продолжительность жизни — это две разные области, мало пересекающиеся друг с другом. Диеты вроде бы улучшают ряд показателей здоровья. Например, они снижают глюкозу в крови и повышают гемоглобин. Однако на продолжительность жизни как раз эти показатели значимо не влияют, по крайней мере в изучавшейся популяции мышей. Другие показатели здоровья, такие как RDW или масса жировой ткани в позднем возрасте, коррелируют с продолжительностью жизни, но от ограничительных диет они только ухудшаются. При этом дольше живут те особи, у которых диета повлияла на эти показатели в минимальной степени. Кроме того, исследование показало, что влияние диеты на продолжительность жизни опосредуется индивидуальными особенностями организма. Например, мышам с высокой массой тела в молодости интервальное голодание не продляет жизнь, а их более стройным сверстникам — продляет.

Вряд ли стоит напоминать, что выводы, полученные на мышах, совершенно не обязаны быть справедливыми для человека. К сожалению, на людях такое исследование провести практически невозможно.

Источник: Andrea Di Francesco, Andrew G. Deighan, Lev Litichevskiy, Zhenghao Chen, Alison Luciano, Laura Robinson, Gaven Garland, Hannah Donato, Matthew Vincent, Will Schott, Kevin M. Wright, Anil Raj, G. V. Prateek, Martin Mullis, Warren G. Hill, Mark L. Zeidel, Luanne L. Peters, Fiona Harding, David Botstein, Ron Korstanje, Christoph A. Thaiss, Adam Freund & Gary A. Churchill. Dietary restriction impacts health and lifespan of genetically diverse mice // Nature. 2024. DOI: 10.1038/s41586-024-08026-3.

См. также:
1) Оптимизация рациона пойдет на пользу здоровью людей и планеты, «Элементы», 01.12.2014.
2) Продолжительность жизни зависит от баланса аминокислот в пище, «Элементы», 10.12.2009.
3) Голодание против старения, «Элементы», 27.02.2007.

Александр Марков