Неандертальские гены помогли сапиенсам, вышедшим из Африки, перенастроить циркадный ритм

Рис. 1. A — анатомически современные люди (AMH) появились в Африке около 300 000 лет назад. Примерно 70 000 лет назад некоторые из них переселились в Евразию, где к тому времени уже более 400 000 лет эволюционировали неандертальцы, с которыми пришельцы гибридизовались (admixture). B — предки сапиенсов (Human lineage) и неандертальцев с денисовцами (Archaic lineage) разделились около 700 000 лет назад, после чего они жили на разных континентах и накапливали генетические различия (New variation), многие из которых были связаны с регуляцией циркадных ритмов (Civergent circadian evolution). 60 000 лет назад неандертальские гены попали в генофонд сапиенсов в результате гибридизации (Introgressed variation). Некоторые привнесенные неандертальские генетические варианты, связанные с циркадными ритмами, оказались полезными для сапиенсов и распространились под действием отбора (Circadian adaptive introgression). C — важнейшие гены, отвечающие за работу биологических часов, кодируют транскрипционные факторы (овалы), которые взаимодействуют друг с другом и с регуляторными участками генома — энхансерами (E-box), образуя петлю отрицательной обратной связи. Рисунок из обсуждаемой статьи в Genome Biology and Evolution

Анализ древних и современных геномов показал, что у сапиенсов и древних евразийцев (неандертальцев и денисовцев) за время раздельной жизни на разных континентах накопилось много различий в генах, связанных с регуляцией циркадных ритмов. Когда сапиенсы начали заселять высокоширотные регионы, им потребовалась перенастройка биологических часов. В этом сапиенсам помогли неандертальские гены, полученные в результате гибридизации. Поддержанные отбором у сапиенсов неандертальские генетические варианты повышают вероятность того, что их носитель будет «жаворонком». Возможно, это связано с тем, что обладатели раннего хронотипа легче адаптируются к сезонным изменениям светового режима.

Когда сапиенсы около 70 тысяч лет назад вышли из Африки и начали расселяться по просторам Евразии, они столкнулись с непривычным для них режимом освещенности, характерным для более высоких широт, где дни летом длиннее, а зимой короче, чем в Африке. Это, скорее всего, требовало перенастройки внутренних биологических часов (см. Циркадный ритм; Нобелевская премия по физиологии и медицине — 2017, «Элементы», 09.10.2017). Логично предположить, что у местных аборигенов — неандертальцев, с которыми сапиенсы скрещивались 50–60 тысяч лет назад, и денисовцев, гибридизация с которыми происходила позже, — циркадные ритмы были лучше адаптированы к местным условиям. В таком случае неандертальские и денисовские варианты генов, связанных с регуляцией циркадных ритмов, могли оказаться полезными для сапиенсов и распространиться под действием отбора — в отличие от большинства других генов, оказавшихся вредными (см. Между сапиенсами и неандертальцами существовала частичная репродуктивная изоляция, «Элементы», 03.02.2014).

По мере развития палеогенетики и сравнительной геномики появляются данные, косвенно подкрепляющие эти предположения. Например, как рассказано в новости Неандертальские гены влияют на здоровье современных людей («Элементы», 20.02.2016), несколько неандертальских полиморфизмов, распространившихся у внеафриканских сапиенсов и повышающих у современных людей вероятность депрессии, находятся в окрестностях генов, связанных с регуляцией циркадных ритмов. Предполагается, что эти заимствованные аллели, влияющие на адаптацию к смене дня и ночи, сначала были полезны нашим предкам, а вредными стали лишь недавно, в связи с развитием цивилизации и искусственного освещения.

Американские генетики попытались более детально разобраться с предполагаемым влиянием неандертальских и денисовских аллелей на ход биологических часов у современных людей. Для этого они сравнили 2504 современных генома из проекта 1000 Genomes Project с тремя древними геномами, отсеквенированными наиболее качественно (хорватский неандерталец Vindija 33.19, возраст около 52 000 лет; алтайский неандерталец Denisova 5, возраст 122 000 лет; денисовец Denisova 3, возраст 72 000 лет).

Первый вопрос, который поставили перед собой авторы, состоял в том, действительно ли генетический базис циркадных ритмов существенно различается у сапиенсов и древних евразийцев (неандертальцев и денисовцев). Чтобы это выяснить, изучили распределение по геному фиксированных (встречающихся с частотой 100%) производных (derived, то есть не предковых, не таких, как у шимпанзе) аллелей, специфичных для сапиенсов и древних евразийцев. Производный вариант считался специфичным для сапиенсов, если он есть у всех индивидов из проекта 1000 Genomes, а у обоих неандертальцев и денисовца в этой позиции стоит предковый нуклеотид. Если же у всех трех древних евразийцев присутствует производный вариант, а у всех сапиенсов — предковый, то такой аллель считали специфичным для древних евразийцев. Аллели, заимствованные сапиенсами в ходе гибридизации, в такую выборку не попадают. Оказалось, что частота встречаемости фиксированных производных аллелей значимо повышена в кодирующих и регуляторных областях генов, связанных с регуляцией циркадных ритмов (в исследовании учитывалось 246 известных «циркадных» генов).

Одни из выявленных генетических различий влияли на альтернативный сплайсинг циркадных генов, другие — на уровень их экспрессии. Применив недавно разработанную методику, позволяющую выявлять регуляторные различия между древними и современными геномами (см. L. Colbran et al. 2019. Inferred divergent gene regulation in archaic hominins reveals potential phenotypic differences), авторы обнаружили, что уровень экспрессии некоторых ключевых циркадных генов (в том числе CRY1, NPAS2, NR1D1, PER2 и RORA) у неандертальцев и денисовцев был понижен по сравнению с подавляющим большинством современных сапиенсов. Биологический смысл этого не вполне ясен, но есть основания предполагать, что пониженная экспрессия этих генов облегчает перенастройку циркадного ритма при изменениях светового режима.

Таким образом, на первый вопрос был получен положительный ответ. По-видимому, у сапиенсов и неандертальцев с денисовцами, пока они жили на разных континентах, под действием отбора закрепились разные врожденные настройки биологических часов.

Второй вопрос состоял в том, влияют ли неандертальские генетические варианты, попавшие в генофонд внеафриканских сапиенсов в результате гибридизации и не отбракованные отбором (introgressed variants), на циркадные ритмы современных людей. Методы выявления привнесенных аллелей в геномах современных людей быстро развиваются, но все еще остаются несовершенными. Авторы пользовались реестром, полученным при помощи метода Sprime (см. Предки китайцев и японцев скрещивались с двумя разными популяциями денисовцев, «Элементы», 19.03.2018) и включающим 863 539 привнесенных генетических вариантов. Для надежности они также использовали менее длинные списки, подтвержденные сразу несколькими методами, включая самый строгий список из 47 055 аллелей, подтвержденных в шести независимых исследованиях. Впрочем, на основные выводы это не повлияло. Списки привнесенных неандертальских вариантов сопоставлялись с накопленными к сегодняшнему дню огромными массивами данных по генотипам и фенотипам современных людей, такими как UK Biobank.

Полученные результаты позволили дать утвердительный ответ и на этот вопрос тоже. Среди привнесенных неандертальских аллелей, присутствие которых коррелирует с уровнем экспрессии каких-либо генов, резко повышена доля вариантов, влияющих на экспрессию именно циркадных генов. В частности, неандертальские примеси сильно влияют на экспрессию циркадных генов PTPRJ, HTR1B, NR1D2, CLOCK и ATOH7. Скорее всего, многие из этих неандертальских аллелей находились под действием положительного отбора после того, как попали в генофонд сапиенсов. Правда, методы выявления привнесенных аллелей, поддержанных отбором, пока еще тоже несовершенны, но из того, что есть, авторы сумели сделать такой предварительный вывод.

Таким образом, вышедшим из Африки сапиенсам, по-видимому, пригодились многие полученные от неандертальцев аллели, связанные с регуляцией циркадных ритмов.

Самый занятный результат дало сопоставление неандертальских генетических примесей с данными по фенотипическому признаку «хронотип» из базы данных UK Biobank. Под хронотипом в данном случае понимается склонность людей вставать и ложиться раньше или позже. Упрощенно говоря, речь идет о «жаворонках» и «совах». Хронотип человека в основном зависит от среды и воспитания, но в нем есть и врожденная составляющая, которая объясняет, по результатам разных исследований, от 12% до 38% изменчивости по данному признаку (наследуемость в пределах от 0,12 до 0,38). Ранее авторы уже показали, что среди привнесенных неандертальских полиморфизмов повышена доля влияющих на хронотип (E. McArthur et al., 2021. Quantifying the contribution of Neanderthal introgression to the heritability of complex traits). В новом исследовании этот вывод подтвердился на более обширном материале. Кроме того, оказалось, что неандертальские аллели, сохранившиеся в генофонде внеафриканских сапиенсов, как правило, повышают вероятность того, что их обладатель будет «жаворонком». Некоторые из этих аллелей распространены в Европе, но отсутствуют в Восточной и Южной Азии; для других прослеживается широтный градиент частоты (чем дальше от экватора живет популяция, тем чаще в ней встречается данный неандертальский аллель).

Таким образом, получается, что при переселении в более высокие широты сапиенсам почему-то оказались выгодны «жаворонковые» генетические варианты, полученные от неандертальцев. Но почему? Как справедливо отмечают авторы, далеко не очевидно, что в высоких широтах всегда выгодно просыпаться и засыпать раньше, чем в низких. Скорее всего, дело тут в каких-то других фенотипических проявлениях циркадных генов, по отношению к которым «жаворонковость» лишь побочный эффект. Возможное объяснение, предлагаемое авторами, основано на двух корреляциях, выявленных предыдущими исследованиями. Во-первых, у людей существует индивидуальная изменчивость по длительности «естественного», внутреннего суточного цикла, не опосредуемого внешними сигналами, такими как смена дня и ночи. Этот внутренний ритм измеряют, помещая человека в условия постоянной освещенности, когда он не знает, день или ночь на дворе. Средняя продолжительность внутреннего циркадного цикла у людей чуть длиннее астрономических суток — около 24,1 часов, но встречаются индивиды с естественным циклом от 23,5 до 24,7 часов. При этом у жаворонков цикл в среднем короче, чем у сов. Это первая из двух корреляций, о которых идет речь. Вторая корреляция — между длительностью цикла и способностью адаптироваться к изменениям светового режима. Есть основания предполагать, что людям с более коротким внутренним циклом проще подладить свой циркадный ритм к удлинению или сокращению светового дня. Переселенцам в высокие широты такая способность вполне может оказаться полезной. Идея, таким образом, состоит в том, что отбор, действовавший на вышедших из Африки сапиенсов, поддерживал не жаворонковость как таковую, а способность адаптироваться к сезонным изменениям продолжительности светового дня. По стечению биохимических и физиологических обстоятельств (пока еще не очень понятных), эта способность коррелирует с короткоцикловостью, а заодно и с жаворонковостью. Для проверки этого предположения данных пока недостаточно.

Так или иначе, исследование показало, что современные люди с ранним хронотипом отчасти унаследовали свою жаворонковость от неандертальцев (за вычетом африканцев, у которых неандертальская примесь отсутствует или пренебрежимо мала).

Источник: Keila Velazquez-Arcelay, Laura L. Colbran, Evonne McArthur, Colin M. Brand, David C. Rinker, Justin K. Siemann, Douglas G. McMahon, John A. Capra. Archaic Introgression Shaped Human Circadian Traits // Genome Biology and Evolution. 2023. DOI: 10.1093/gbe/evad203.

См. также:
1) Неандертальские гены влияют на здоровье современных людей, «Элементы», 20.02.2016.
2) Генетический вариант, повышающий риск тяжелого протекания COVID-19, унаследован от неандертальцев, «Элементы», 05.10.2020.
3) Тибетцы унаследовали от денисовских людей ген, спасающий от гипоксии, «Элементы», 10.07.2014.
4) Наши предки заимствовали у неандертальцев и денисовцев важные гены для защиты от вирусов, «Элементы», 07.10.2011.

Александр Марков