Митохондриальная ДНК может передаваться по отцовской линии

Рис. 1. Митохондрия в электронном микроскопе. Фото с сайта thoughtco.com

До недавнего времени считалось, что митохондрии наследуются потомками только от матери. Авторы новой статьи в PNAS исследовали пациентов с подозрением на митохондриальные заболевания и обнаружили в их клетках смесь отцовских и материнских митохондрий. Механизмы такого наследования пока неизвестны, но сам факт его существования может оказаться крайне полезным для клинической диагностики.

Митохондрии — это бывшие бактерии, поселившиеся внутри предка современных эукариот в обмен на обеспечение его энергией (подробнее см. в новостях Теория симбиогенеза 50 лет спустя: параллельной эукариотизации, скорее всего, не было, «Элементы», 22.11.2017 и Кишечную палочку научили встраиваться в клетки дрожжей и работать митохондрией, «Элементы», 30.10.2018). С тех пор они растеряли большинство своих генов — у митохондрий человека их осталось всего 37 — однако генетикам известен целый ряд заболеваний, которые определяются мутациями митохондриальной ДНК. Подобно большинству других генетических заболеваний, митохондриальные болезни проявляются системно, а их симптомы разбросаны по всему организму (например, синдром диабета и глухоты). Сильнее всего от нехватки энергии страдают мышцы и нервы, поэтому митохондриальные болезни часто проявляются как миопатии или нейропатии (например, синдром Лея или нейропатия Лебера). Лечение в большинстве случаев пока не разработано, удается лишь иногда справиться с отдельными симптомами.

Один из возможных путей борьбы с митохондриальными заболеваниями — технология «ребенка от трех родителей». Большинство митохондрий (а еще совсем недавно считалось, что вообще все) переходят к ребенку от матери, так как при оплодотворении сперматозоид привносит в яйцеклетку только ядро и одну из центриолей. Следовательно, если мать больна митохондриальным заболеванием, спасти ребенка можно с помощью донорских здоровых митохондрий. Поэтому можно, например, пересадить ядро яйцеклетки матери в цитоплазму яйцеклетки донора (удалив ее собственное ядро, конечно же), а затем оплодотворить in vitro полученный гибрид сперматозоидом отца. В мире уже живет несколько детей, родившихся в результате применения этой технологии. Но ее эффективность доказана не окончательно: в некоторых случаях часть митохондрий с мутациями может попадать в гибридную яйцеклетку и размножаться в ней.

И вот, благодаря статье группы ученых из научных учреждений США, Китая и Тайваня, опубликованной в журнале PNAS в понедельник, оказалось, что наследование митохондрий может происходить не исключительно по материнской линии, и самые разные люди могут оказываться гибридами. Такое состояние, при котором в клетке соседствуют органеллы с различиями в последовательностях ДНК (в том числе — от разных родителей), называют гетероплазмией. Ее раньше обнаруживали у дрожжей, мышей и овец, но с человеком ситуация оставалась неясной. Только в одной работе 16-летней давности был описан случай пациента, у которого достоверно обнаружили отцовскую митохондриальную ДНК, но почему-то только в мышечной ткани (M. Schwartz, J. Vissing. Paternal inheritance of mitochondrial DNA). С тех пор никаких свидетельств наследования митохондрий по отцовской линии добыть не удавалось.

Авторы обсуждаемой статьи исследовали пациентов генетической клиники с подозрением на митохондриальные заболевания. Первый пациент (они называют его А) страдал усталостью, мышечной слабостью и болями — характерная для митохондриальных болезней симптоматика. У одной из его сестер была задержка речи, у деда — сердечный приступ, а у матери — нейропатия, однако ни в одном случае врачи не заподозрили митохондриальных причин. В процессе секвенирования ДНК оказалось, что у пациента А нет никаких характерных мутаций, но необычайно высокий уровень гетероплазмии: 21 вариант последовательности встречался примерно в 60% митохондрий клетки, и еще 10 вариантов — 40%. Такая же ситуация обнаружилась и у ближайших родственников пациента А: сестер и матери (рис. 2). Получается, что мать пациента А унаследовала митохондрии от обоих родителей, а потом передала всю эту смесь детям (без участия митохондрий их отца). Секвенирование митохондриальных ДНК других членов семьи А показало похожую картину. Еще в двух ветвях того же семейства матери унаследовали митохондрии от обоих родителей, а затем передали эту гетероплазмию детям без участия отцов.

Рис. 2. Генеалогическое древо пациента А (отмечен стрелкой). Обозначения: квадрат — мужской пол, круг — женский пол, ромб — пол неизвестен, перечеркнутые фигуры — умершие родственники. Черным показаны люди, унаследовавшие митохондрии от обоих родителей, штриховкой — люди, унаследовавшие смесь митохондрий, но только от матери. Римскими цифрами обозначены поколения. Цифры под фигурами — нумерация родственников. Изображение из обсуждаемой статьи в PNAS

Позже авторы статьи обнаружили еще двух пациентов с похожими семейными историями. Пациент В — взрослый мужчина с задержкой развития, хронической усталостью, диабетом и врожденным пороком сердца. Пациент С — взрослая женщина с синдромом Гийена-Барре (аутоиммунное поражение нервной системы), хронической усталостью, рассеянными болями и эпизодическими приступами лихорадки. В их семьях прослеживается похожая картина наследования (рис. 3): некоторые дети наследуют от каждого из родителей по комплекту митохондрий (закрашены черным). Если эти дети женского пола, то дальше они передают потомству только смесь родительских митохондрии (закрашены штриховкой), к ним не присоединяются митохондрии мужа. Если же эти дети мужского пола, то их дети часто тоже получают смесь митохондрий от обоих родителей.

Рис. 3. Генеалогические деревья пациентов В (слева) и С (справа), эти пациенты указаны стрелками. Обозначения те же, что и на рис. 2. Цифры внутри фигуры — количество братьев или сестер. Треугольник — выкидыш. Изображение из обсуждаемой статьи в PNAS

Понять, как такое возможно, помогают современные представления о процессе оплодотворения. Сперматозоид сливается с мембраной яйцеклетки, «впрыскивая» внутрь ядро, центриоль и неизбежно — небольшую часть цитоплазмы. Каждая клетка содержит множество митохондрий — сотни или тысячи, в зависимости от размера. Поэтому небольшое количество митохондрий может попасть в яйцеклетку вместе с цитоплазмой сперматозоида. Так происходит у многих живых организмов, но, как правило, отцовские митохондрии после этого из зиготы исчезают. Это может происходить разными способами: например, при помощи аутофагии (как у нематоды C. elegans) или пищеварительных вакуолей — лизосом (как у мышей). Как именно отцовские митохондрии погибают в зиготах человека, мы до сих пор не знаем. Но можно предположить, что какая-то мутация делает их устойчивыми к этому процессу — и тогда они начинают передаваться потомкам. Такая формулировка — «мутация, которая помогает выживать митохондриям отца» — помогает объяснить то, что мы видим в указанных на рис. 2 и 3 родословных: если мутацию наследует мальчик, то он с большой вероятностью передает свои митохондрии детям, если мутацию наследует девочка, то она передает только собственные митохондрии (то есть смесь митохондрий своих родителей).

Правда, здесь есть еще одна важная деталь. Сперматозоид сильно меньше яйцеклетки, и даже если бы все его митохондрии попали внутрь при оплодотворении, они составили бы меньше процента от всех митохондрий зиготы. Тем не менее, у пациентов из обсуждаемой статьи находят десятки процентов отцовских митохондрий. Значит, помимо способности выживать в цитоплазме яйцеклетки, они должны приобрести способность активно размножаться, чтобы составить конкуренцию материнским митохондриям и потеснить их позиции. Таким образом, речь идет, скорее всего, о выгодном сочетании нескольких мутаций.

Было бы преждевременным утверждать, что эта работа произвела революцию в генетике митохондриальных заболеваний, не говоря уже о построении митохондриальных деревьев и поиске митохондриальной Евы. Все же речь идет только о трех подтвержденных случаях, и можно предположить, что подобный тип наследования встречается достаточно редко и едва ли вносит существенный вклад в эволюционный процесс. Однако это повод отнестись внимательнее к диагностике и лечению митохондриальных болезней. Как минимум, при получении ребенка от трех родителей полезно учитывать, что у него может оказаться уже не двойной, а тройной комплект митохондрий.

Источник: S. Luo, C. A. Valencia, J. Zhang, N.-C. Lee, J. Slone, B. Gui, X. Wang, Z. Li, S. Dell, J. Brown, S. M. Chen, Y.-H. Chien, W.-L. Hwu, P.-C. Fan, L.-J. Wong, P. S. Atwal, T. Huang. Biparental Inheritance of Mitochondrial DNA in Humans // PNAS. 2018. DOI: 10.1073/pnas.1810946115.

Полина Лосева