Человек генетически пьющий
Влечение к алкоголю обусловлено эволюционно
Владислав Солдатов,
ассистент кафедры фармакологии и клинической фармакологии Белгородского государственного национального исследовательского университета
«Коммерсантъ Наука» № 15 (3), июнь 2020
Человек разумный далеко не единственный вид, который потребляет этанол. Многие млекопитающие, птицы и даже насекомые знакомы с дурманящим эффектом перезрелых фруктов. Но наш вид относится к числу тех, кто довольно хорошо переносит этанол и, более того, имеет мотивацию к его потреблению.
В ряду чемпионов по метаболизму алкоголя наши предки оказались около 10 млн лет назад, когда резкое изменение климата привело к дефициту источников питания. Им пришлось стать менее разборчивыми и собирать с земли упавшие плоды не первой свежести. Плоды были вполне съедобными, но повышенное в результате ферментации содержание этанола в них влекло довольно неприятные последствия.
По данным эволюционных генетиков, примерно в это время естественным отбором была поддержана мутация, которая привела к увеличению активности алкогольдегидрогеназы (ADH) — фермента, ответственного за первый этап метаболизма этанола. Общий предок людей, шимпанзе и горилл развил версию ADH в 40 раз более эффективную при метаболизме этанола.
Метаболизм этанола и генетика похмелья
Метаболизм этанола — довольно сложный процесс и идет несколькими путями. Главный путь заключается в расщеплении этанола ADH с образованием ацетальдегида, токсичного продукта, ответственного за синдром вейсалгии (похмелья). Ацетальдегид, в свою очередь, расщепляется альдегиддегидрогеназой (ALDH) до уксусной кислоты, которую клетка хорошо умеет превращать в воду и углекислый газ. Оба фермента имеют сложную структуру и несколько изоформ. Разные изоформы ALDH кодируют два гена, а ADH — целых семь. Для каждого из этих генов и их сочетаний описаны более активные и менее активные варианты.
Соотношение между активностью ADH и ALDH определяет степень опьянения и похмельного синдрома при употреблении фиксированных доз алкоголя. Носители более активных форм ADH быстро превращают этанол в токсичный ацетальдегид, и приятный хмель у них очень скоро сменяется отрезвляющим дискомфортом нарастающей интоксикации. Если же индивиду совсем не повезло и вместе с сильной ADH он является обладателем слабой ALDH, токсическое действие ацетальдегида будет продолжительным и оставит о себе самые неприятные воспоминания. На этом эффекте основано действие дисульфирама — блокатора ALDH, которым «кодируют» лиц с алкогольной зависимостью.
По понятным причинам мутации, ассоциированные с повышением активности ADH и снижением активности ALDH, снижают риск развития алкоголизма. Самый значимый эффект в этом отношении имеет мутация ALDH, приводящая к замене лизина на глутамат в положении 504 (аллель ALDH2*2). Носители такой мутации имеют практически неактивный фермент, и даже самые малые дозы алкоголя приводят к развитию тяжелой вейсалгии, сравнимой с той, которая возникает на фоне дисульфирама. В мире нет зарегистрированных случаев, когда гомозиготному обладателю такой мутации (получившему ее и от отца, и от матери) поставили бы диагноз алкогольной зависимости.
Есть еще два фермента, которые очень важны для расщепления этанола, — цитохром p450 2E1 (CYP2E1) и каталаза (CAT). В отличие от ADH, их функция реализуется в первую очередь не в печени, а в мозге. Такая стратегическая локализация компенсирует маленький суммарный вклад в общий метаболизм этанола, поэтому неудивительно, что полиморфизм генов CYP2E1 и CAT также связан с риском и тяжестью алкогольной зависимости.
Эпигенетика алкоголизма
Эпигенетическое наследование можно определить как совокупность факторов, влияющих на функционирование генетического аппарата, но не затрагивающих непосредственно генетический код. Эпигеном определяет вариацию клеточного фенотипа в пределах одного и того же генома. Например, разительные отличия между клетками мозга и сердца у одного организма продиктованы именно эпигенетической настройкой клеток. Точно так же, если клетка «чувствует», что ей хронически не хватает энергии, она включает гены, усиливающие захват глюкозы и жирных кислот, и, скорее всего, все «потомки» этой клетки будут так же жадно захватывать питательные вещества.
Эпигенетические изменения очень важны при формировании алкогольной зависимости индивида: именно благодаря им происходит нейроадаптация, и мозг привыкает к работе в условиях повышенной концентрации этанола. Эпигенетический портрет особенно ярко формируется в период пренатального развития, так что воздействие алкоголя во время беременности также может иметь большое значение в формировании будущей зависимости. Некоторые исследования подтверждают, что дети, матери которых злоупотребляли алкоголем во время беременности, имеют больше шансов не только на возникновение пороков развития, но и на то, чтобы попробовать алкоголь в подростковом возрасте. Этот эффект может быть объяснен и другими факторами: социальными — дети копируют поведение родителей или генетическими — матери передают детям гены алкоголизма.
Более четкие данные, как употребление алкоголя родителями влияет на формирование зависимости у потомства, были получены в 2014 году исследователями из США. Они в течение пяти недель подвергали мышей эпизодическому воздействию паров этанола, после чего скрещивали их с особями, не подвергавшимися воздействию алкоголя. Оказалось, что самцы, рожденные от отцов, подвергавшихся воздействию этанола, имеют меньшую склонность к потреблению алкоголя в тесте свободного выбора «алкоголь — вода» и хуже его переносят. Фактически исследование показывает, что отцы могут эпигенетически передавать черты, связанные с потреблением алкоголя. Прием этанола до зачатия приводит к снижению пристрастия к алкоголю у потомства. Такое явление имеет вполне обоснованный биологический смысл: отцы «готовят» отпрысков к тому, что в мире, где они родятся, присутствует большое количество нейротоксичного яда, от которого лучше держаться подальше.
Самцы, рожденные от отцов, подвергавшихся воздействию этанола, имеют меньшую склонность к потреблению алкоголя
Классически эпигенетика рассматривает половые клетки как чистый лист, и только после образования зиготы (родоначальницы всех клеток будущего организма) на нем появляются отметки «этот ген включить», «этот выключить», «этот сделать послабее». Однако кое-какие надписи на половых клетках все же имеются. Эти надписи появляются в течение жизни родителя и передаются его потомкам, заранее определяя некоторые их черты. Такой механизм наследования получил название «трансгенерационный». По всей видимости, отцы-мыши так и передали отпрыскам измененную реакцию на алкоголь.
Разрушение мифа об «огненной воде»
Защитные аллели ADH значительно более распространены среди жителей Восточной Азии. В этой связи дисульфирамоподобная реакция на спиртные напитки даже получила название «азиатский прилив». До сих пор нет точных сведений, объясняющих такой генетический фон азиатов, но доказано, что широкое распространение мутаций, усиливающих ADH, произошло относительно недавно.
Еще одна мутация со схожим эффектом (аллель ADH1B*3) распространена только среди афроамериканцев и в некоторых индейских племенах. Кстати, долгое время считалось, что именно среди коренных американцев снижена частота встречаемости защитных от алкоголизма аллелей. Эта гипотеза берет начало из истории о стремительной алкоголизации индейцев, после того как европейцы завезли на американский континент «огненную воду». Однако популяционная генетика не подтвердила эти данные, сейчас стало понятно, что дело скорее в том, что у индейцев до колонизации отсутствовала культура потребления крепких напитков.
Психическая и физическая алкогольная зависимость
Формирование алкогольной зависимости — сложный многоуровневый процесс. Во-первых, снижение тревоги и эйфория, которую вызывает алкоголь, приводят к формированию условного рефлекса и формируют мотивацию к употреблению спиртного (психическая зависимость). Во-вторых, будучи нейротоксином, этанол нарушает слаженную работу нервных клеток и вынуждает мозг адаптироваться к работе в условиях алкогольной интоксикации.
Подобное приспособление (нейроадаптация) — вполне оправданная реакция, но проблема в том, что когда-то концентрация этанола снижается, а мозг уже перестроил работу на новый лад. И нервная система оказывается в ситуации человека, который вынужден с помощью бинокля читать книгу, находящуюся на расстоянии вытянутой руки. Мотивация к употреблению алкоголя становится способом снизить возникший физиологический стресс (физическая зависимость).
Гены вознаграждения за рюмку и ген пьяного дебошира
Нервные клетки общаются между собой с помощью химических сигналов. Каждый нейрон посылает соседям сигнал нейромедиаторами, а другие нейроны воспринимают их через рецепторы в синаптической щели (место контакта двух нейронов) и снижают или увеличивают активность. Если не слишком углубляться в нейрохимические изменения, то можно выделить четыре ключевые нейромедиаторные системы, которые вовлечены в формирование алкогольной зависимости.
Во-первых, знаменитые серотонин и дофамин — важнейшие участники систем вознаграждения и мотивации. Через системы дофамина и серотонина работают антидепрессанты и многие наркотики. Эти системы отвечают за положительные эмоции при употреблении алкоголя и других психоактивных веществ, а также за формирование поведения, направленного на поиск новых доз. По преобладанию серотониновых или дофаминовых нарушений нейробиологи выделяют алкоголизм первого и второго типов.
Еще два медиатора — гамма-аминомасляная кислота (ГАМК) и глутамат — отвечают за снижение тревоги и умственных способностей при применении этанола. ГАМК — основной тормозной медиатор мозга, а этанол способствует усилению его эффекта. Через рецепторы ГАМК работают многие транквилизаторы и противоэпилептические препараты. Глутамат же, напротив, основной возбуждающий медиатор, этанол снижает его высвобождение.
Полиморфизмом гена дофаминового рецептора DRD2 влияет на предрасположенность к алкогольной зависимости. Мутации, которые снижают активность дофаминового рецептора 2-го типа, приводят к меньшему насыщению фиксированными дозами этанола и побуждают к повторному его употреблению. Мыши, лишенные этих рецепторов, значительно реже отказываются от находящихся в свободном доступе растворов этанола и сахара.
Риск алкоголизма увеличивают и мутации в гене SERT. Этот ген кодирует белок, ответственный за обратный захват серотонина нейронами и снижение его концентрации в синаптической щели. Другой ген со схожей функцией, MAO-A, кодирует белок, расщепляющий дофамин и серотонин. Полиморфизм данного гена связан со многими нейропсихическими расстройствами, включая склонность к алкоголизму.
Кстати, один из вариантов данного гена, названный «геном воина», связан с антисоциальным поведением, и европейские адвокаты часто используют этот факт в суде, чтобы оправдать подзащитного. Для мутаций, связанных с работой систем ГАМК и глутамата, также выявлены ассоциации с риском алкоголизма, возрастом первого опьянения и уровнем реакции на алкоголь (гены GABRA1, GABRA6, ADH3, EAAT2).
Давний знакомый
Археологические данные указывают, что приготовление и употребление алкогольных напитков возникло не позднее неолита — когда человек перешел от собирательства к земледелию, в широкий обиход вошла керамическая посуда, в которой можно было готовить ферментированные напитки. Дальнейшая история потребления алкоголя пронизывает все цивилизации от Месопотамии до древнего Египта, античной Греции и Римской империи, достигая пика в XV–XVII веках.
На рубеже позднего Средневековья и раннего Нового времени, когда широкое внедрение методов дистилляции совпало с перенаселением и массовой антисанитарией, потребление «воды жизни» было способом снизить риск кишечных инфекций. В эпоху Возрождения подобная мотивация была не так актуальна, но культура потребления алкогольных напитков поддерживалась сформировавшимися социокультурными нормами и представлениями об алкоголе как о даре Бога. И в дальнейшей истории человечества вплоть до наших дней, несмотря на все сухие законы и понимание связанного с алкоголизмом социально-экономического ущерба, алкоголь — спутник человека.
Прочие наследственные факторы
Помимо описанных генов весомый вклад вносят также многие другие: KLB, GCKR, AUTS2, SGOL1, SERPINC1, CHRM2, KCNJ6, PECR, IPO11. Их список продолжает пополняться, но важно, что эффект большинства из них выявляется только в конкретных популяциях, например только у европейцев или только у азиатов. Кроме того, роль в риске развития алкогольного пристрастия могут играть другие наследуемые факторы, не связанные с одним геном. Например, размер печени или конституция тела, которые в какой-то мере определяют переносимость алкоголя.
В целом генетики оценивают генетическую детерминированность алкогольной зависимости примерно в 50%. То есть вклад генетики примерно равен вкладу окружающей среды (культурные особенности, низкий уровень жизни, психотравмирующие обстоятельства и т. п.). И разумеется, не существует какого-то одного гена, который со стопроцентной вероятностью приковывал бы своего хозяина к рюмке.
Археологические данные указывают, что приготовление и употребление алкоголя возникло не позднее неолита — когда человек перешел от собирательства к земледелию. Фото: Коммерсантъ / Александр Петросян