Разборные гранулы регулируют развитие мозга

Динамичные РНК-белковые гранулы регулируют своевременную дифференцировку клеток головного мозга, влияя на их морфологию и функцию. А. Клетки-предшественники радиальной глии (RGC) единовременно синтезируют матричные РНК, характерные для различных типов нейронов коры головного мозга, например, нейронов глубоких (DL neuron) и верних слоёв (UL neuron). Однако синтез белка отложен во времени, а РНК временно упакована в процессинговые тельца (PBs). Высвобождение матричной РНК из PBs и их последующая трансляция приводят к дифференцировке клеток. На схеме также представлены промежуточная клетка-предшественник (IPC), предшественник олигодендроцита (oPC), а также зрелые глиальные клетки — астроцит (Astrocyte) и олигодендроцит (Oligodendrocyte). В. На врезке (круглая рамка) показан процесс сигнал-индуцированной разборки РНК-белковых гранул. При разборке гранул происходит высвобождение матричной РНК с последующим локальным синтезом белка. Этот процесс определяет морфологию клеток мозга и формирование функциональных связей между ними. Формирование древа и синаптических контактов нейрона, миелинизация аксонов олигодендроцитами, а также формирование аксонемы астроцитов зависят от регуляторных функций РНК-белковых гранул. Транспортные гранулы (TGs) способствуют транспорту РНК в отдалённые участки клетки. Стресс гранулы (SGs) формируются в клетке в ответ на клеточный стресс. (Иллюстрация предоставлена авторами)

РНК-белковые гранулы — это динамичные клеточные структуры, которые управляют синтезом белка в нужное время и в нужной части клетки. В созревающем мозге они обеспечивают своевременное и локальное производство белков, контролируя образование нейронов и глиальных клеток, регулируя созревание морфологии клеток и помогая клеткам переживать неблагоприятные условия. Нарушение работы этих гранул из-за мутаций ведёт к тяжёлым патологиям развития головного мозга.

Во многих клетках существуют РНК-белковые гранулы, видимые в световой микроскоп. Эти гранулы, не окружённые мембраной, состоят из РНК, РНК-связанных белков, ферментов и многих других компонентов. Формирование гранул происходит благодаря процессам, обусловленным в основном белками, способными к самоагрегации. В центре гранул молекулы РНК и белков более конденсированы. На периферии же молекулярный состав гранул более разрежен и динамично обменивается с цитоплазмой. РНК-белковых гранул существует большое разнообразие и по составу, и по функциям, и по локализации внутри клетки. Из наиболее хорошо описанных цитоплазматических гранул можно выделить процессинговые тельца, транспортные гранулы, стресс гранулы. К функциям таких гранул относят подавление синтеза белка внутри гранул, РНК хранение и транспорт в отдалённые участки клетки и многие другие функции. Таким образом, формирование РНК-белковых гранул помогает клетке регулировать синтез белка во времени и пространстве (Заглавная иллюстрация). При поступлении сигнала происходит модификация белков гранул и изменение их свойств агрегации, что приводит к разборке гранул и высвобождению матричной РНК для трансляции белка. Следовательно, динамичная сборка и разборка РНК-белковых гранул напрямую связана с их функциональностью.

Влияние РНК-белковых гранул на синтез белка способно регулировать процессы нейроразвития. Так в клетках-предшественниках необходимая для дифференцировки разных типов нейронов мРНК транскрибируется, но синтез соответствующих белков отложен во времени. При этом ключевую роль играют процессинговые тельца — гранулы, которые хранят эту мРНК, “замораживая” процессы трансляции на время. Предполагается, что это позволяет клеткам-предшественникам экономить время для быстрой и своевременной дифференцировки клеток. Соответственно, если в сборке или разборке этих гранул происходит сбой (например, из-за мутаций в белках, входящих в их состав), то в развивающемся мозге может нарушиться баланс между количеством клеток-предшественников, новообразованных нейронов и глиальных клеток.

РНК-белковые гранулы также позволяют переносить необходимые компоненты, включая РНК и компоненты рибосом, в отдаленные участки клеток нейронов и глии для локального синтеза белка. Такие гранулы называются транспортными гранулами. Иногда в состав транспортной гранулы входит лишь одна копия матричной РНК, что, вероятно, позволяет более точно регулировать синтез необходимого белка. Морфология, а также связанность клеток мозга напрямую зависят от локального синтеза нужных белков, который регулируется, в том числе, динамикой РНК-белковых гранул. От функции РНК-белковых гранул зависит строение древа нейронов, формирование их контактов, а также созревание морфологии сопутствующих глиальных клеток — астроцитов и олигодендроцитов. Интересно, что сборка и разборка этих гранул регулируется разнообразными сигналами, такими как электрическая активность нейронов, межклеточными контактами и другими. Под воздействием стимула может происходить транспорт гранул к активному межнейронному контакту, модификация их белков, разборка гранул и высвобождение матричной РНК с последующим локальным синтезом белков, которые позволяют мозгу меняться и адаптироваться.

Во время клеточного стресса, обусловленного, например, инфекцией, клетка формирует особый тип РНК-белковых гранул — стресс гранулы. Синтез белка в значительной степени подавляется в стресс гранулах, и они упаковывают РНК на хранение, что позволяет клетке перенаправить энергию на восстановление гомеостаза. Во время эмбрионального развития клеточный стресс — не редкость, и функциональные стресс гранулы в таком случае помогают клетке пережить неблагоприятные условия.

Появляется всё больше исследований, указывающих на связь мутаций белков, входящих в состав РНК-белковых гранул, с патологиями нейроразвития человека. Такие патологии проявляются задержкой интеллектуального развития, задержкой развития речи, расстройствами аутистического спектра, синдромом дефицита внимания и гиперактивности, эпилепсией и другими патологиями. Один из предполагаемых механизмов заключается в том, что мутации ключевых белков гранул зачастую приводят к нарушениям процессов их сборки и разборки. Неудивительно, что несвоевременное высвобождение матричной РНК из гранул или, наоборот, нарушение их формирования ведут к изменениям в синтезе белков и, как следствие, к тяжёлым последствиям для развития головного мозга. На мышиных моделях таких патологий часто наблюдается дисбаланс в количестве различных типов нейронов и глиальных клеток, а также их клеток-предшественников. Более того, происходят изменения в морфологии нейронов: нередко отмечается упрощение дендритного древа и изменение количества и зрелости их шипиков. Изучение функций РНК-белковых гранул и целенаправленная регуляция их динамики закладывают основу для разработки перспективных терапевтических стратегий лечения расстройств нейроразвития, связанных с нарушениями в работе этих гранул.