Феромоны млекопитающих: типы, принципы функционирования, эволюция

Рис. 1. Феромоны играют важную роль в социальном поведении млекопитающих. (Фото с сайта www.shutterstock.com/ru/image-photo/ginger-cat-sniffs-black-tail-his-1776075251)

В статье приведен обзор исследований обонятельной системы млекопитающих: что такое феромоны в применении к млекопитающим? каковы их функциональные типы? Показано, что обонятельная система млекопитающих неоднократно претерпевала сужение и расширение ее возможностей, используя имеющийся «под рукой» генетический и биохимический материал. Отдельно авторы освещают «загадку нашей эры» о влиянии веществ типа феромонов на поведение человека.

Химическая коммуникация является наиболее древним способом обмена информацией между живыми организмами. Для подавляющего большинства видов млекопитающих анализ запаховых раздражителей является определяющим в организации сложных форм поведения. Таких животных относят к макросматикам, а обоняние для них – основной канал информации о потенциальных брачных партнерах, пище, потенциальной опасности и др. Лишь отдельные виды млекопитающих относят к микросматикам. Вследствие приспособления к специфическим экологическим условиям, например переходу к жизни в воде, произошла вторичная утрата обоняния или существенное снижение его остроты. Традиционно все пахучие вещества разделяют на химические сигналы/феромоны и обычные одоранты. Первые являются компонентами запаха тела человека или животных и могут участвовать во внутривидовой и межвидовой химической коммуникации.

В обонятельном анализаторе большинства млекопитающих выделяют два главных отдела: основную обонятельную систему (ООС) и дополнительную обонятельную систему (ДОС). В ООС сенсорные нейроны воспринимают запаховые сигналы – одоранты и передают информацию в первичный обонятельный центр – основную обонятельную луковицу (ООЛ), откуда сигнал поступает дальше во вторичные сенсорные центры в первичной обонятельной коре. В основной обонятельной выстилке экспрессируются: большое семейство обонятельных рецепторов (ORs), воспринимающих летучие соединения, обычные одоранты и феромоны, а также семейство рецепторов, ассоциированных со следовыми аминами (trace amine-associated receptors – TAARs), участвующих в детекции межвидовых химических сигналов в системе «хищник-жертва». Еще одно крошечное семейство хеморецепторов в основном обонятельном эпителии, кодируемое генами MS4A, не относится к каноничным обонятельным рецепторам суперсемейства GPCRs. Рецепторы MS4A отвечают на стимуляцию биологически значимыми одорантами, в том числе феромонами и пищевыми жирными кислотами. У млекопитающих существуют значительные межвидовые различия по площади, занимаемой обонятельной выстилкой в носовой полости, вплоть до полного ее отсутствия у ряда видов, приспособившихся к обитанию в водной среде (например, у зубатых китов). К ключевым органам дополнительной обонятельной, или вомероназальной, системы относят вомероназальный, или Якобсонов, орган (ВНО), дополнительную обонятельную луковицу (ДОЛ) и вомероназальную амигдалу. В выстилке ВНО экспрессируются рецепторы семейства V1 и V, участвующие во внутривидовой химической коммуникации. Относительно недавно в выстилке ВНО у мышей идентифицировали новое семейство рецепторов, названных формил-пептидными рецепторами – FPRs, участвующими в детекции инфицированных особей. Функцию ВНО, впервые появляющегося у наземных позвоночных, главным образом связывают с рецепцией веществ типа феромонов. Однако прохождение сигнала по путям ДОС и путь феромонального сигнала как такового не всегда совпадают. Вомероназальные сенсорные нейроны реагируют и на некоторые обычные одоранты, не обладающие феромональной активностью. В рецепции ряда веществ феромональной природы важную роль играет ООС, а также следует отметить комплементарность и синергизм обеих систем в анализе некоторых химических сигналов и феромонов. ВНО также имеет морфологические особенности у разных млекопитающих. Гистологически ВНО приматов имеет сходство с ВНО овцы, хорька, свиньи и козы, но не грызунов. При этом ВНО редуцирован у многих морских млекопитающих и летучих мышей, обезьян Старого Света и человека. У низших приматов и обезьян Нового Света есть ВНО и ДОЛ, но в ходе эволюции, при переходе к обезьянам Старого Света, эти органы становятся рудиментарными приблизительно 23 млн лет назад. У грызунов сенсорные рецепторные нейроны обнаружены не только в основной обонятельной и вомероназальных выстилках, но и в дополнительных сенсорных структурах носа – септальном органе и ганглии Грюнеберга. Однако эти обонятельные органы, по всей видимости, лишь ограниченно распространены даже среди видов макросматиков – например, они не найдены у собаки. В формирование запаховых ощущений, помимо собственно обонятельной системы, вносит значительный вклад система тройничного нерва. Большинство одорантов кроме запаховой составляющей имеют и тригеминальную (вызывают раздражение, ощущение жжения или покалывания).

К основным механизмам эволюционных преобразований хеморецепторов основной обонятельной и вомероназальной выстилки можно отнести появление и исчезновение генов, опосредованное событиями дупликации и псевдогенизации. Видоспецифичные репертуары каноничных генов OR млекопитающих, различающиеся количеством интактных генов и псевдогенов, формируются за счет множественных событий “рождения и смерти” генов. Снижение доли интактных генов ORs у ряда видов млекопитающих носило независимый характер в различных таксономических группах; в ряде случаев прослеживается тенденция возрастания доли псевдогенов, сопряженная со снижением сложности структурной организации обонятельного анализатора. Межвидовые различия в репертуарах ORs млекопитающих, вероятно, отражают специализацию обонятельной функции в экологическом аспекте. Было экспериментально показано, что индивидуальная генетическая вариабельность ORs в определенной степени определяет обонятельную чувствительность к ряду веществ внутри популяции. Непосредственно объем пула генов ORs вида, по всей видимости, напрямую не связан с обонятельными способностями. Межвидовые различия могут быть также обусловлены генетическими и структурными факторами, влияющими на количественную экспрессию генов хеморецепторов. Число генов обонятельных рецепторов ORs и генов рецепторов следовых аминов TAARs в основном положительно коррелирует. По сравнению с ORs, гены вомероназальных рецепторов VRs в целом более видоспецифичны и, по-видимому, претерпевают более быструю эволюционную смену репертуара, что указывает на важную роль рецепторного аппарата ВНО во внутри- и межвидовой коммуникации. У многих видов млекопитающих количество интактных генов V1R положительно коррелирует с анатомической сложностью ВНО. За небольшими исключениями млекопитающие, использующие тесные убежища и ведущие ночной образ жизни, обладают большим количеством функциональных генов рецепторов V1R. Единичное количество генов V1R, а также их псевдогенизация наблюдается у обезьян Старого Света и человека, обладающих редуцированным ВНО. Функциональные гены V2R, которые, возможно, играют роль в индивидуальном распознавании особей, среди млекопитающих были найдены только у грызунов, зайцеобразных и низших приматов. Также у грызунов произошло de novo расширение и диверсификация семейства генов FPR, которые, вероятно, участвуют в обнаружении патогенов. Еще один мало исследованный тип рецепторов основной обонятельной выстилки млекопитающих – MS4A – демонстрирует эволюционно консервативный паттерн, что потенциально указывает на важную сенсорную роль.

Термин “феромон” был введён более полувека назад немецким биохимиком Петером Карлсоном и швейцарским энтомологом Мартином Люшером для обозначения выделяемых насекомыми во внешнюю среду веществ, которые воспринимаются особью того же вида и вызывают у нее специфическую реакцию или процесс развития. Ранее эту функциональную группу соединений относили к так называемым гомойогормонам, и введение термина во многом было необходимо для того, чтобы вывести феромоны из поля эндогенных регуляторов физиологических функций – гормонов. Первым феромоном, для которого была определена химическая структура, стал половой аттрактант тутового шелкопряда Bombyx mori бомбикол. По сей день достаточно часто встречается употребление термина “феромон” именно в значении “афродизиак” несмотря на то, что исходное определение было сформулировано гораздо шире. Открытие ряда эффектов феромонального характера у домовых мышей способствовало стремительному распространению термина “феромон” на другие систематические группы животных и, в первую очередь, на млекопитающих. Однако социальное поведение млекопитающих в ответ на внешние сигналы не столь жестко детерминировано, как у насекомых, и может зависеть от целого набора параметров, например, от контекста и предшествующего ольфакторного опыта. Кроме того, млекопитающих от насекомых отличает бoльшая пластичность нервной системы. Например, индивидуальный ольфакторный опыт может в значительной степени изменить чувствительность к одорантам и даже индуцировать чувствительность к отдельным веществам и смесям, к которым исходно они не были чувствительны. Вслед за классическим определением феромона по функциональному признаку были выделены группы феромонов-праймеров и феромонов-релизеров. Феромоны-релизеры вызывают немедленный поведенческий ответ. Например, андростенон, обнаруженный в слюне хряка, вызывает принятие позы лордоза у свиней. Праймер-феромоны запускают долговременные физиологические реакции, преимущественно гормональные. Например, тестостерон-зависимые компоненты мочи самцов домовой мыши 2-sec-бутил-4,5-дигидротиазол (SBT) и 2,3-дегидро-exo-бревикомин (DHB), выступая в роли праймер-феромонов, вызывают эструс у самок мышей и ускорение полового созревания у неполовозрелых самок. Тем не менее следует отметить, что деление феромонов на праймеры и релизеры является достаточно условным, поскольку одно и то же вещество или смесь веществ в разных ситуациях может выполнять обе функции. Так, вышеупомянутые 2-sec-бутил-4,5-дигидротиазол и 2,3-дегидро-exo-бревикомин в сочетании с мочой даже кастрированных самцов домовых мышей работают как феромоны-релизеры, вызывая агрессию у самцов своего вида. Кроме того, эндокринный ответ на некоторые праймер-феромоны может происходить очень быстро, в течение буквально нескольких минут. Наконец, праймер-эффекты, запускаемые обонятельными стимулами, могут сменяться в долгосрочной перспективе релизинг-эффектами. Следует также отметить достаточно обширную группу химических сигналов, которые несут значимую информацию об индивидууме, но не имеют очевидного праймер- или релизинг-эффекта. Это, прежде всего, информация о видовой принадлежности, поле, репродуктивном статусе, возрасте, социальном статусе животного, посылающего химический сигнал (рис. 1). Для такого рода сигналов был предложен термин “сигнальный феромон”. Сигнальные феромоны следует отличать от индивидуального запаха особи (“запахового одортипа”), поскольку последний является индивидуальной характеристикой каждого животного и не отвечает термину “феромон” по определению, хотя существование индивидуальных запахов как таковых не исключает наличие набора универсальных веществ в пределах конкретного вида млекопитающих. Наконец, термин “модуляторный феромон” был предложен для химических сигналов человека, оказывающих значимое воздействие на настроение или эмоциональное состояние реципиента, но по сей день этот термин не получил широкого признания.

Химическая идентификация структуры феромонов показала, что нет общего принципа, определяющего возможность использования данной молекулы в качестве сигнала. Спектр сигналов ограничен лишь многообразием молекул, которые организм в принципе может синтезировать, а также воспринимать и анализировать. Феромоны могут иметь различную химическую структуру, которая в значительной мере определяется специфическими экологическими условиями среды обитания конкретного вида, а также функциональным назначением феромона. Репертуар феромонов млекопитающих формировался под влиянием естественного отбора: если конкретное соединение, используемое для внутривидовой коммуникации, обеспечивало особи преимущества в репродукции или поддержании жизнеспособности, то отбор шел в направлении повышения чувствительности к данному соединению и совершенствованию способов его распознавания. Наиболее важными характеристиками феромонов являются полярность и размер молекул, поскольку именно эти признаки определяют растворимость в воде и летучесть соединений. У сухопутных млекопитающих феромоны тревоги или феромоны-аттрактанты, выполняющие функцию привлечения полового партнера, как правило, небольшие летучие молекулы, что позволяет реципиенту сигнала детектировать его на значительном расстоянии от источника. В качестве примера можно привести (метилтио)метантиол (MTMT), который присутствует в моче самцов мышей и привлекает внимание самок. Напротив, феромоны, передающие информацию о конкретных особях, скорее всего, будут относительно нелетучими. Например, белки или пептиды надежно связаны с продуцентом сигнала и не распространяются на сколь-либо значительное расстояние. Пептидные и белковые феромоны широко используются в химической коммуникации млекопитающих. Ситуация отличается в водной среде, где растворимость является наиболее важным фактором, и даже относительно высокомолекулярные пептиды и белки могут играть роль аттрактанта. Однако следует отметить, что общность метаболических путей для различных видов животных налагает определенные структурные ограничения: в итоге одно и то же вещество может быть использовано в качестве феромона разными видами. Видовая специфичность в таком случае может быть обеспечена контекстом или видоспецифическим соотношением компонентов феромональной смеси. Так, половой феромон слона (Z)-7-додецен-1-ил ацетат одновременно является и компонентом половых аттрактантов более 126 видов насекомых.

В настоящее время описана химическая структура целого ряда феромонов млекопитающих, но среди них нет ни одного феромона человека, несмотря на наличие обоснованных экспериментальных данных, подтверждающих тот факт, что люди выделяют и воспринимают феромоны. Дискуссия о феромонах человека привлекает внимание широкой научной общественности на протяжении последних десятилетий. В частности, в специальном выпуске журнала Science вопрос о возможном влиянии веществ типа феромонов на поведение человека был вынесен в качестве одной из 100 загадок нашей эры, направляющих движение фундаментальных научных исследований (Anonymous, 2005). По прошествии более десятилетия вопрос о феромонах человека остается открытым.

За последние десятилетия в научной литературе, посвященной физиологии и генетике обоняния, неоднократно высказывались возражения классическим представлениям об отнесении человека к группе микросматиков, т.е. млекопитающих со слабо развитым обонятельным анализатором и ничтожной ролью запахов в повседневной жизни. Многочисленные сравнительные поведенческие исследования, выполненные на различных видах млекопитающих и человеке, показали, что чувствительность к запахам напрямую не связана с объемами рецепторного пула и нейроанатомического субстрата. Наконец, авторитетный журнал Science опубликовал результаты исследования разрешающей способности обоняния человека, основанные на данных о возможностях людей дифференцировать многокомпонентные смеси (Bushdid et al., 2014). Исследователи показали, что человек способен качественно различать до триллиона запахов, а это во многом превосходит количественные оценки разрешающей способности для зрительного и слухового анализаторов человека. Почему же несмотря на значительный прогресс в области биологии и химии феромонов млекопитающих, по сей день не расшифрована химическая формула ни одного феромона человека? По аналогии с исследованиями на животных на протяжении десятилетий шел безрезультатный поиск лигандов к вомероназальным рецепторам, поскольку вомероназальная система является более специализированной для детекции и анализа феромонов, а человеку приписывалось существование функционального ВНО. На сегодняшний день отсутствие функционального ВНО у взрослого человека является общепризнанным фактом и не подвергается сомнению. Полноценный ВНО прослеживается только в процессе эмбрионального развития человека, а у взрослых присутствует лишь в редуцированном состоянии. Против возможности функционирования ВНО у взрослого человека приводится множество аргументов. Рудимент ВНО не содержит сенсорных нейронов, а выстилающий его эпителий по своей ультраструктуре ближе к дыхательному эпителию, чем к нейроэпителию. В ВНО человека не обнаружен маркер зрелых рецепторных нейронов – ольфакторный маркерный белок (OMP), который является ключевым участником регуляции обонятельных процессов на уровне нейрона. Рудимент не имеет нейрональных проекций, к тому же у взрослых людей, как и у обезьян Старого света, отсутствует дополнительная обонятельная луковица. У человека не функционирует ряд важных элементов рецепторного каскада. В состоянии псевдогенов находятся гены, кодирующие ионные каналы TrpC2, необходимые для трансдукции вомероназального сигнала, а также большинство генов, кодирующих вомероназальные рецепторы. Если у мышей доля функциональных генов V1R около 60%, то у человека менее 5%. В эволюционном плане человек не представляет собой исключения: функциональный ВНО отсутствует и у других представителей узконосых обезьян. Но равнозначно ли отсутствие функционального ВНО отсутствию у человека анатомического субстрата для рецепции химических веществ типа феромонов? Принимая во внимание современные представления о синергизме и конвергенции двух главных отделов обонятельной системы млекопитающих, на этот вопрос можно уверенно дать отрицательный ответ. Рецепция внутривидовых химических сигналов у человека вполне может быть опосредована рецепторами, расположенными в основной обонятельной выстилке.

Исследование релизер-феромонов человека крайне затруднено по причинам этического характера, а также далеко не всегда возможен строгий контроль за проведением эксперимента. В настоящее время единственной научно обоснованной работой по поиску феромонов-релизеров у человека является исследование группы Бенуа Шааля из Франции, в которой показан стереотипный видоспецифический поведенческий ответ младенцев на секрет желез Монтгомери кормящей матери, который не зависел от постнатального обонятельного опыта и от того, является ли кормящая мать его родной (рис. 2). Наличие хорошо воспроизводимой и контролируемой тест-реакции открывает возможности поиска кандидатов на роль феромонов. Исследованиями той же самой группы в свое время был выделен феромон молока кроликов 2-метил-бут-2-еналь.

Рис. 2. Младенцы демонстрируют стереотипную реакцию на запах секрета желез Монтгомери кормящей матери. При этом их ответ не зависит от предшествующего ольфакторного опыта и степени родства с кормилицей (Doucet et al., 2009;Schaal, Al Aïn, 2014). (Фото с сайта www.shutterstock.com/ru/image-photo/mother-breastfeeding-her-baby-on-great-60762043)

Исследования праймер феромонов человека также немногочисленны. Для человека известен феномен менструальной синхронии, впервые описанный Мартой МакКлинток, в котором можно усмотреть аналогии с хорошо известными эффектами у животных. У женщин, проживающих в одной комнате в общежитии в условиях слабой вентиляции, или у близких подруг наблюдается синхронизация менструальных циклов за период в четыре месяца. Данный эффект был многократно воспроизведен другими независимыми исследовательскими группами с использованием убедительной статистики. Авторы высказали гипотезу о роли химических сигналов в реализации описанного эффекта, поскольку предъявление экстрактов выделений из подмышечных впадин женщин-доноров запаха приводило к изменению сроков менструаций у реципиентов запаховых сигналов. Исследованиями Джорджа Прети с соавторами было показано, что в зависимости от фазы менструального цикла донора химических сигналов, сроки наступления менструации у реципиента могут быть ускорены или, наоборот, задержаны Был описан предполагаемый физиологический механизм наблюдаемого эффекта: секрет, собранный в овуляторную фазу цикла, вызывал усиление пульсации лютеинизирующего гормона (ЛГ) у реципиента сигнала, тогда как секрет, собранный у донора в фолликулярную фазу цикла, вызывал уменьшение пульсации ЛГ (Shinohara et al., 2001). Однако вопрос об эволюционной роли синхронизации циклов у женщин остается открытым.

Исследования роли обонятельных сигналов мужчин в регуляции менструальных циклов женщин также единичны. Исследованиями нашей группы показано, что экстракт из секрета подмышечных впадин мужчин вызывает значительное сокращение длины только аномально длинных менструальных циклов у женщин, и не влияет на длину нормальных регулярных менструальных циклов и аномально коротких. Мы наблюдали увеличение частоты и амплитуды ЛГ пиков в слюне только в том случае, когда реципиенты сигнала были в фолликулярной фазе менструального цикла; предъявление экстрактов в лютеиновую фазу менструального цикла не влияло достоверно на частоту пульсации, но уменьшало среднюю амплитуду пиков. В настоящее время нейробиология феромонов человека является стремительно развивающейся областью знаний, благодаря усовершенствованным методам исследований и достижениям главным образом в области молекулярной генетики.

Несмотря на значительный прогресс в изучении тонкой структуры и механизмов функционирования хемосенсорных систем, понимание природы феромонов млекопитающих и нейрональных механизмов, лежащих в основе феромональных эффектров, остается фрагментарным. Дальнейшие разработки в этой быстро развивающейся области потребуют кооперации зоологов и экологов, физиологов и нейробиологов, молекулярных биологов и генетиков, а также специалистов в области аналитической химии и эволюционной биологии. Подавляющее большинство феромонов млекопитающих идентифицировано для грызунов и главным образом для домовой мыши. Учитывая видоспецифичность феромонов, различие репродуктивных стратегий у разных видов и в целом различия в организации сложных форм поведения, следует избегать экстраполяции полученных закономерностей на грызунах на другие виды млекопитающих. В ближайшем будущем прогресс в понимании химической коммуникации млекопитающих будет в значительной мере определяться усовершенствованием молекулярно-генетических подходов, поскольку по сей день для большинства обонятельных и вомероназальных рецепторов лиганды не определены.