Молекулярная система смерти готовит посредников

Схема убиквитинирования («поцелуй смерти») и деградации белков убиквитин-протеасомной системой (рисунок из статьи Vernace et al., 2007)

В обзорной статье группы авторов из Института биологии развития им. Н.К. Кольцова рассматривается роль процессов деградации белков в обеспечении пластичности иммунной и нервной систем. Основой согласованного развития и функционирования этих систем являются общие для них элементы (сигнальные молекулы, трансмиттеры, рецепторы, и др.). Убиквитин-протеасомная система играет особую роль в создании и деградации молекул-посредников, т.е. регуляции биохимических процессов взаимодействия систем.

Животные имеют две важные системы, способные к обучению и памяти: нервную и иммунную, от согласованной работы которых зависит выживание организма. На сегодняшний день имеется достаточно свидетельств того, что нервная и иммунная системы осуществляют взаимную регуляцию путем обмена информацией через малые сигнальные молекулы. У позвоночных и беспозвоночных, например у плодовой мушки дрозофилы, клетки крови, а также глиальные клетки, являющиеся основными агентами иммунной системы в центральной нервной системе (ЦНС), обеспечивают защиту и регенерацию нейронов при повреждениях. Нейроны, глиальные клетки и дендритные клетки позвоночных обладают свойствами, характерными для «профессиональных» макрофагов, поскольку содержат на поверхности и секретируют многие иммунные молекулы: систему комплемента, молекулы адгезии, главный комплекс гистосовместимости 1 класса (МНС 1), цитокины. Ключевые этапы развития нервной системы - от прорастания аксона до формирования синапсов - регулируются глиальными клетками, как у насекомых, так и у млекопитающих. Пластичность ЦНС обеспечивается взаимодействием между нейронами и глией, а также клетками иммунной системы, и является основой для формирования специфических нейрональных связей в процессе обучения и памяти.

Клетки ЦНС и иммунной системы, как и все клетки органов и тканей животных, содержат множественные формы протеасом - универсальных протеолитических машин для деградации белковых молекул (убиквитин-протеасомных систем) . Открытие этих мультисубъединичных белковых комплексов принесло ее первооткрывателям в 2004 г. Нобелевскую премию за «поцелуй смерти» (см. рисунок). Протеасомы различаются субъединичным составом, субстратной специфичностью и функциями. Из всего многообразия выделяют два основных пула протеасом: 26S- и 20S-протеасомы. Пул 26S-протеасом регулирует многочисленные клеточные процессы посредством АТФ-зависимого гидролиза убиквитинированных (меченых) белков. Пул 20S-протеасом уничтожает белки, поврежденные окислением, независимо от убиквитинирования и АТФ. У млекопитающих эти пулы протеасом в зависимости от субъединичного состава представлены конститутивными или иммунными протеасомами. Иммунные протеасомы принимают участие в адаптивном Т-клеточном иммунном ответе, пролиферации и дифференцировке клеток, пластичности различных систем организма. Иными словами, набор иммунных субъединиц протеасом формирует информацию, воспринимаемую другими клетками. Основная функция иммунных протеасом заключается в протеолитической генерации эпитопов при деградации чужеродных или аномальных белков. Антигенные эпитопы связываются с молекулами МНС 1 и выносятся на поверхность клетки. Такая «меченая» клетка распознается и уничтожается Т-лимфоцитами (Т-киллерами). Эта функция приобретена позвоночными в ходе эволюции.

Иного рода результат регуляции убиквитин-протеасомной системой показан на примере развития иммунологической толерантности клеток печени. Поскольку организм должен быть толерантен к множеству антигенов, поступающих из желудочно-кишечного тракта, в печени сформировался специфический локальный контроль иммунного ответа. Благодаря определенному субъединичному составу и перераспределению пулов протеасом иммунные клетки перепрограммируются на «принятие» антигенов. Эти эффекты рассматриваются как перспективные для клинической трансплантологии.

Убиквитин-протеасомная система выполняет важные функции как в развивающейся и нормально функционирующей, так и в поврежденной нервной системе у разных животных. Доказано участие протеасом в процессах синаптической пластичности и долговременной пластичности в ЦНС. Деградация белков, по-видимому, играет важную роль на определенном этапе формирования памяти. Оказалось, что в нейронах и глиальных клетках млекопитающих присутствуют иммунные протеасомы. Их высокое содержание характерно для пирамидальных нейронов коры и гиппокампа. Таким образом, функционирование нервной и иммунной систем у многоклеточных организмов от насекомых до млекопитающих регулируется согласованно, с использованием общих механизмов и под контролем убиквитин-протеасомной системы.