«Как микробы управляют нами». Отрывок из книги

Глава 8. Аллегро в ми мажор (отрывок)

<...>

Вдоль японских побережий к камням цепляются красно-коричневые водоросли — это порфира, также известная как нори, и она уже больше 1300 лет набивает японские животы. Сначала ее перемалывали в съедобную пасту, потом стали сплющивать в тонкие листы, чтобы оборачивать ими суши. Так делают и в наши дни — нынче нори знают и любят во всем мире. Но с Японией у нее особенная связь: там нори употребляли в пищу в течение многих веков, и японцам переваривать ее проще всего.

Нори, как и другие морские водоросли, содержит уникальные углеводы, которых у наземных растений нет. У нас и у живущих в наших кишечниках бактерий необходимые для их переваривания ферменты отсутствуют. Морским же микробам гораздо проще. Например, бактерии Zobellia galactanivorans, открытые лишь в начале текущего века, водорослями питаются с незапамятных времен. Представьте себе Zobellia несколько столетий назад: сидит себе спокойно, пожевывает водоросли… И вдруг ее мир переворачивается с ног на голову: какой-то рыбак забирает ее ужин вместе с ней самой и готовит пасту нори. Семейство рыбака эту пасту ест и вместе с ней проглатывает бактерию. Она оказывается в совершенно новом для себя окружении: вместо прохладной соленой воды теперь желудочный сок, а на смену ее морским товарищам пришли какие-то странные, незнакомые ребята. Ну что же, Zobellia с ними знакомится и, как это принято у бактерий, обменивается генами.

Эту душещипательную историю мы знаем благодаря Яну-Хендрику Хейеманну Хейеманну: именно он обнаружил ген, явно принадлежащий Zobellia, в бактерии Bacteroides plebeius¹, проживающей в человеческом кишечнике. Это открытие стало настоящей сенсацией: что морской ген мог забыть в кишках у сухопутного человека? Разгадка кроется в горизонтальном переносе. Zobellia не адаптирована для жизни в кишечнике, и ее круиз на нори длился недолго, однако за проведенное там время она вполне могла поделиться с B. plebeius своими генами, в том числе теми, что производят необходимые для переваривания морских водорослей ферменты — порфираназы. Кишечный микроб, который приобрел эти гены, получил возможность использовать углеводы, попадающие в пищеварительную систему вместе с нори, — то есть у него появился новый источник энергии, недоступный для его сородичей. Хейеманн выяснил, что в этом микробе много генов, характерных не для других кишечных бактерий, а именно для морских микроорганизмов. Благодаря постоянному заимствованию у них генов этот микроб научился переваривать морские водоросли².

Впрочем, морские ферменты прикарманивает не только B. plebeius. Японцы едят нори на протяжении стольких лет, что пищеварительные гены, полученные от морских микроорганизмов, прямо-таки цветут на их кишечных бактериях. Однако вряд ли эти миграции происходят до сих пор: нынче повара подвергают нори такой термообработке, что микробам на водорослях уже не покататься. Гурманы прошлых лет ели водоросли сырыми, так что бактерии спокойно попадали в их организмы, а затем уже их микробы, приобретя гены крушащих водоросли порфираназ, переходили по наследству детям этих гурманов. Хейеманн заметил, что признаки такого наследования проявляются и в наши дни. Среди людей, на которых проводились исследования, была питающаяся материнским молоком малышка. Она никогда не пробовала суши, но бактерии в ее кишечнике содержали ген, вырабатывающий порфираназы. В ее организме уже имелось все необходимое для переваривания нори.

Открытие Хейеманна было опубликовано в 2010 году и до сих пор является одной из самых поразительных историй о микробиоме. Японские гурманы, просто поедая водоросли столетия назад, устроили пищеварительным генам потрясающий вояж с моря на сушу. Эти гены горизонтально переместились от морских микроорганизмов к кишечным, а затем вертикально — от одного кишечника к другому. Возможно, на этом их путешествие не закончилось. Поначалу Хейеманн нашел гены, вырабатывающие порфираназы, в микробиомах японцев, а у американцев их не было. Сейчас ситуация изменилась: у некоторых американцев, даже у тех, кто не имеет предков в Восточной Азии, эти гены в геноме отчетливо присутствуют³. Как такое могло произойти? B. plebeius взяла и перепрыгнула из японских кишечников в американские? Или эти гены попали в организм через других морских микробов, решивших украсить собой блюда с морепродуктами? Жители Уэльса и Ирландии давно используют водоросль Porphyra для приготовления традиционного лавербреда — может, именно они перевезли порфираназы через Атлантический океан? Пока ответа на этот вопрос не знает никто. Но, по словам Хейеманна, все говорит о том, что, «попав в организм первого носителя, где бы это ни случилось, гены могут распространиться и по другим организмам».

Это превосходный пример того, насколько горизонтальный перенос может ускорить адаптацию. Людям не пришлось ждать, пока эволюция дарует им ген, подходящий для усвоения углеводов из морских водорослей: достаточно проглотить побольше микробов с этим геном, и вероятность того, что наши бактерии и сами научатся переваривать водоросли, будет очень велика.

Эрик Элм из Массачусетского технологического института, прочитав об открытии Хейеманна, задумался: а сможет ли и он отыскать подобные примеры? Он просмотрел геномы более 2200 видов бактерий в поисках длинных и практически идентичных последовательностей, окруженных совершенно разными генами. Вряд ли такие похожие островки были переданы от материнской клетки к дочерней — скорее всего, здесь был замешан горизонтальный перенос генов, причем недавний. Научная группа Элма обнаружила более 10 тысяч таких отрывков — вот как распространен горизонтальный перенос⁴. Тогда же было показано, что в теле человека такие обмены происходят исключительно часто. Вероятность обнаружения одних и тех же генов у взятых из человеческого микробиома пар бактерий оказалась в 25 раз больше, чем у пар из любой другой среды.

И это абсолютно логично, ведь горизонтальный перенос генов зависит от близости микроорганизмов друг к другу, а наши тела устроены так, что микробы в них собираются тесными кучками. Говорят, что города — центры инноваций, так как люди в них концентрируются в одном месте, что позволяет быстрее делиться идеями и информацией. Аналогично тела животных являются центрами генетических инноваций, ведь чем ближе микробы друг к другу, тем проще им обмениваться генами. Закройте глаза и представьте, как по вашему телу от микроба к микробу перемещаются моточки генов. Все мы являемся своего рода рынками, на которых бактерии обмениваются своими генетическими товарами.

Раз уж у нас в организме столько микробов, значит, их гены наверняка должны попадать в наш геном⁵! Долгое время считалось, что никуда они не попадают, а геном животных — неприступная святыня, защищенная от генетической беспорядочности микробов. В феврале 2001 года эти убеждения немного пошатнулись — был опубликован первый вариант расшифрованного человеческого генома. Из тысяч идентифицированных генов 223 были и у бактерий, зато их не было у других сложных организмов — мух, червей и дрожжевых грибов. Ученые из проекта «Геном человека» написали, что эти гены, вероятно, появились в результате горизонтального переноса генов от бактерий. Однако спустя всего четыре месяца это смелое утверждение опровергли. Еще одна группа исследователей показала, что этими генами, скорее всего, обладали какие-то ранние организмы, чьи потомки в большинстве своем их утратили — так была создана иллюзия горизонтального переноса, но на самом деле его не происходило⁶. Отношение к самому явлению горизонтального переноса из-за этого охладело. Люди начали сомневаться в том, что перенос генов между бактерией и животными вообще возможен.

Недоверие продлилось еще несколько лет. В 2005 году микробиолог Джули Даннинг-Хотопп обнаружила гены вездесущей вольбахии в геноме гавайской мушки Drosophila ananassae⁷. Сначала она решила, что эти гены принадлежали живым вольбахиям, которые зачем-то прятались в мушиных телах. Однако гены остались на своем месте и после обработки дрозофил антибиотиками. Помаявшись несколько месяцев, она поняла, что гены стали неотъемлемой частью ДНК мушки. Потом она обнаружила схожие последовательности в геномах еще семи животных — круглого червя, комара, наездников и других мушек. Вольбахия словно разбрызгала свою ДНК по всему древу жизни! Большинство фрагментов ДНК были довольно короткими, за одним исключением: в геноме D. ananassae присутствовал весь геном вольбахии. Значит, не так давно вольбахия поделилась с этим хозяином всем своим генетическим материалом. В этой мушке оказалось все, чем бактерия является, вся ее генетическая сущность. Из всех примеров горизонтального переноса генов этот — один из самых впечатляющих. Пожалуй, это хологеном в наивысшем своем проявлении: гены животного и микроба соединились в одном существе.

Даннинг-Хотопп опубликовала результаты своего эксперимента с очевидным выводом: гены перемещаются от бактерий и животным. Более того, от самых распространенных симбионтов они переходят к самым многочисленным животным. Признаки горизонтального переноса генов от вольбахии выявлены в геномах 20–50% насекомых — а это очень много! «Считается, что горизонтальный перенос происходит редко и не играет особой роли, но эту точку зрения необходимо пересмотреть», — написала она⁸.

Нет, происходит он, конечно же, не редко⁹. Но действительно ли он важен? Наличие гитары у человека в спальне не делает из него Слэша. Здесь то же самое — наличие в геноме гена ни о чем не говорит, ведь он может просто там находиться и ничего не делать. Скорее всего, большая часть фрагментов ДНК вольбахии и есть обычный балласт, практически не оказывающий влияния на хозяев. Небольшая часть этих генов находится во включенном состоянии, но и это не значит, что они функционируют, — в клетке постоянно происходит какая-то деятельность просто для виду, гены просто так включаются и не используются. На самом деле есть лишь один способ проверить, заняты ли гены чем-то полезным, — узнать, чем именно. В некоторых случаях это возможно.

Галловые нематоды — это микроскопические черви, поражающие растения, да так эффективно, что ежегодно уничтожают около 5% урожая во всем мире. Они, как вампиры, прокусывают клетки корней растений своими ротовыми органами и высасывают их содержимое. Это сложнее, чем кажется: оболочка растительной клетки состоит из целлюлозы и других прочных веществ, так что, прежде чем приняться за вкусный бульон, ожидающий их внутри, нематоды смягчают и разрушают эти барьеры с помощью специальных ферментов. Эти ферменты они создают с помощью заложенных в геноме инструкций — у одного вида может быть более 60 генов для проникновения в растения. Странно, ведь такие гены — удел грибов и бактерий, у животных их вообще быть не должно, тем более в таких количествах. А у нематод они есть.

Гены нематод, позволяющие им проникать в клетки растений, явно бактериального происхождения¹⁰. Они не похожи на гены других нематод, однако подобные им гены есть у микробов, обитающих на корнях растений. В отличие от большинства генов, полученных путем горизонтального переноса, которые не играют никакой роли или чья роль нам пока неизвестна, цель приобретений нематод ясна. Нематоды запускают их в глоточных железах, чтобы создать команду ферментов-подрывников, которую они затем отправляют бомбить корни. На этом основан весь их образ жизни. Без полученных генов паразиты из этих маленьких вампирчиков были бы не ахти.

Никто не знает, откуда у них вообще появились гены бактерий, но на основании того, что нам известно, можно попробовать догадаться. Галловые нематоды — близкие родичи круглых червей, живущих около корней растений и питающихся бактериями. Возможно, представители этих других нематод употребляли в пищу микробов, способных поражать растения, и со временем у них появились гены, позволяющие им делать то же самое. В итоге эти обитатели почвы и любители бактерий на обед стали грозой растений и ненавистными врагами сельского хозяйства.

Кофейный жучок Hypothenemus hampei своими разрушительными способностями тоже обязан горизонтальному переносу генов¹¹. Этот вредитель, напоминающий черную кляксу, обезвреживает кофеин в кофейных зернах с помощью кишечных микробов — мы об этом уже знаем из предыдущей главы. А еще он включил в свой геном бактериальный ген, который позволяет личинкам этого жука пожирать углеводы, содержащиеся в кофейных зернах. У других насекомых ничего подобного нет и никогда не было, даже у родственных кофейному жучку видов, — этот ген есть только у бактерий. Он внедрился в геном ничего не подозревающего жучка, тот передал его другим жучкам, они распространились по кофейным плантациям и вскоре стали сниться в кошмарах любителям эспрессо во всем мире.

Да, у фермеров есть все причины ненавидеть горизонтальный перенос — но и любить тоже. Так, гены, полученные наездниками браконидами, сделали их отличными помощниками в дезинсекции. Самки браконид откладывают яйца в живых гусениц, а вылупившиеся из них личинки этих гусениц пожирают. Чтобы помочь деткам, самки еще и впрыскивают в гусениц особые вирусы для ослабления иммунной системы, так называемые браковирусы. Это не просто союзники наездников — это их часть. Гены этих вирусов вошли в геном браконид и находятся под полным его контролем. Самка наездника при создании вирусов обеспечивает их генами, необходимыми для нападения на гусеницу, но не предоставляет те, что нужны для размножения или перехода к другим хозяевам¹². Браковирусы — настоящие одомашненные вирусы! Для размножения они полностью полагаются на наездников. Можно даже сказать, что они уже не совсем вирусы, ведь они больше похожи на секрет, выделяемый наездником, чем на отдельные организмы. Скорее всего, они произошли от древнего вируса, чьи гены забурились в ДНК предковой бракониды и решили там остаться. Это слияние привело к появлению более 20 тысяч видов браконид, и у всех них в геноме есть браковирусы — это целая династия паразитов с мощнейшим биологическим оружием из вирусов-симбионтов¹³.

Некоторые животные используют гены, приобретенные путем горизонтального переноса, для защиты от паразитов. Это вполне логично — в конце концов, антибиотики мы получаем именно из бактерий. Микроорганизмы воюют друг с другом на протяжении миллиардов лет, а их генетическому оружию, изобретенному за все это время, можно только позавидовать. Семейство генов tae, к примеру, вырабатывает белки, которые протыкают внешние оболочки бактерий и тем самым вызывают смертельные протечки. Эти гены были разработаны микробами для борьбы с другими микробами, но потом они появились и у животных — например, у скорпионов и клещей. Также этими генами могут похвастаться актинии, устрицы, дафнии, морские блюдечки и даже ланцетники — близкие родственники позвоночных, в том числе и нас с вами¹⁴.

Гены семейства tae легко поддаются горизонтальному переносу. Они вполне самодостаточны и не нуждаются в помощи других генов для нормальной работы. А еще они полезны, потому что производят антибиотики. Бороться с бактериями приходится всем живым организмам, так что любые гены, способные в этом помочь, жаловаться на безработицу не будут точно. Если такой ген попадет в иной организм, у него будут все шансы занять высокую позицию в геноме нового носителя. Эти генные прыжки впечатляют еще и потому, что, несмотря на весь наш хваленый интеллект и технологии, мы с большим трудом создаем новые антибиотики — ничего принципиально нового мы не открывали уже несколько десятилетий. А вот животные попроще, такие как клещи и актинии, производят свои: нам требуются годы исследований и экспериментов, а у них раз — и готово, все благодаря горизонтальному переносу генов.

<...>

¹ Hehemann et al., 2010. Кстати, Zobellia названа в честь специалиста по морской микробиологии Клода Зобелла.

² Пол Портье, отстаивавший теорию симбиоза в начале XX века и натерпевшийся в свой адрес клеветы и злословия, утверждал, что свежие митохондрии и другие симбионты попадают в организм с пищей, а уже имеющиеся в теле симбионты с ними связываются и оживают. Не совсем, но ведь близко к истине!

³ Данные не опубликованы.

⁴ Smillie et al., 2011.

⁵ Я не стал включать сюда митохондрии. Они перестали быть свободными бактериями за миллиарды лет до того, как появились первые животные.

⁶ Статья под эгидой проекта «Геном человека»: Lander et al., 2011; опровержение под руководством Джонатана Айзена и Стивена Сальцберга: Salzberg, 2001.

⁷ ДНК вольбахии у дрозофил: Salzberg et al., 2005; ДНК вольбахии у других животных: Hotopp et al., 2007; полный геном вольбахии у D. ananassae: Hotopp et al., 2007.

⁸ Ее так и не услышали. Исследователи, секвенируя геномы животных, специально избавляются от всех бактериальных последовательностей, будучи уверенными, что они являются посторонними. В геноме гороховой тли содержатся гены Buchnera, полученные в результате горизонтального переноса, однако из той версии, что была загружена в базы данных, их убрали. У мушки D. ananassae вообще весь геном вольбахии есть, но узнать об этом, изучив доступный в базах геном, мы не сможем — эти последовательности удалены. К такому неумолимому подходу прибегают не просто так: контаминация генома при секвенировании действительно случается регулярно. Однако из-за этого продолжает процветать неверное мнение о том, что бактериальные гены — всегда посторонние и что от них нужно избавляться, чтобы не нарушить чистоту генома животного. «Возникает порочный круг: проекты по секвенированию геномов не учитывают бактериальные гены, потому что животные не получают гены от бактерий путем горизонтального переноса, а при изучении результатов на предмет ГПГ выясняется, что ГПГ от бактерий к животному не существует», писала Даннинг-Хотопп (Dunning-Hotopp, 2011).

⁹ Даже если кишечная бактерия умудрится внедрить свои гены в одну из клеток вашего кишечника, эти гены исчезнут, как только клетка погибнет. Такой ген может стать частью генома отдельного человека, но частью человеческого генома в целом — нет. В 2013 году Даннинг-Хотопп выяснила, что такие кратковременные союзы образуются на удивление часто (Riley et al., 2013). Она провела анализ не одной сотни геномов человека, взятых из соматических, не участвующих в размножении клеток — например, клеток почек, кожи или печени. Примерно в трети этих клеток она обнаружила ДНК бактерий. Особенно много ее нашлось в раковых клетках — интригующий результат, хотя пока неясно, что он означает. Возможно, опухоли более всего подвержены генным вторжениям, а может, это гены бактерий задействованы в преобразовании клеток из здоровых в раковые.

¹⁰ Danchin, Rosso, 2012; Danchin et al., 2010.

¹¹ Acuna et al., 2012.

¹² В исследовании также принимали участие еще несколько ученых — среди них Жан-Мишель Дрезен, Майкл Стрэнд и Гэлен Берк: Bezier et al., 2009; Herniou et al., 2013; Strand, Burke, 2012.

¹³ Вообще говоря, это случилось дважды. Еще одна группа наездников — ихневмониды — независимо от браконид приручили другой тип вирусов и теперь пользуются ими почти так же, как бракониды браковирусами (Strand, Burke, 2012).

¹⁴ Сет Борденстайн обнаружил, что нечто похожее на историю с геном tae (Chou et al., 2014) произошло и с другим антибиотическим геном, решившим сменить биологическое царство (Metcalf et al., 2014).