Остеосаркома у 76-миллионолетнего центрозавра подтверждена палеогистологически

Реконструкция скелета центрозавра (Centrosaurus apertus). Пораженная остеосаркомой малоберцовая кость выделена оранжевым. Справа — фото этой кости. Изображение из обсуждаемой статьи в The Lancet Oncology

От рака страдают не только люди, но и животные. Это касается и древних позвоночных, но у палеонтологов было слишком мало соответствующих находок, а результаты их исследований были неоднозначными. Но недавно канадские и японские ученые достоверно установили, что у обитавшего на территории современной Канады в конце мелового периода (около 76 млн лет назад) рогатого динозавра Centrosaurus apertus была остеосаркома малоберцовой кости. Характер поражения кости динозавра очень похож на хорошо изученные случаи остеосаркомы человека. Это открытие однозначно показывает, что динозавры могли болеть раком.

Онкологические заболевания являются одной из основных причин смерти в мире. Но от них страдают не только люди, но и другие животные. Некоторые разновидности рака даже могут передаваться от особи к особи. Самые известные примеры — трансмиссивная венерическая опухоль собак и лицевая опухоль тасманийского дьявола, но есть и более экзотические. Так, недавно была описана передача рака между моллюсками, которые к тому же относятся к разным видам (см. Моллюски разных видов могут заражать друг друга раком, «Элементы», 27.10.2016). Разработка методов борьбы с онкологическими заболеваниями ведется во многих медицинских и научных учреждениях, и то и дело появляются обнадеживающие результаты (о многих из них «Элементы» рассказывали). Несмотря на это, изучение «животного» рака (речь, конечно, не только о лабораторных животных) тоже может принести ценную информацию и подсказать ученым новые идеи.

Не менее важно в этом смысле и изучение рака на основе палеонтологического материала — это может помочь лучше понять его природу: когда и у каких групп живых организмов он появляется, как развивался с точки зрения эволюционной истории жизни на Земле. Ясно, что рак мягких тканей или крови вряд ли оставит следы, но вот рак костной ткани вполне может быть обнаружен в ископаемых остатках даже несмотря на то, что в процессе захоронения и фоссилизации кости тоже сильно повреждаются, — все-таки этот твердый носитель иногда доходит до нас в относительно хорошем состоянии. Диагностика костных палеопатологий осложняется еще и редкостью и уникальностью новообразований на ископаемом материале, но, тем не менее, такие примеры уже были известны, хотя их и мало, а степень доказанности онкологического «диагноза» в каждом случае вызывает вопросы.

Одна из древнейших злокачественных опухолей была обнаружена у темноспондильной амфибии Parotosuchus sp. из нижнетриасовых отложений (возрастом 243–245 млн лет) местонахождения Федоровка в Кировской области (Ю. Н. Соловьев и др., 2001. Новообразование покровных костей черепа раннетриасовой амфибии). Патологическое разрастание фрагмента черепной крыши интерпретировали, как вероятную паростальную саркому.

Что касается рептилий и, в частности, динозавров, то в научной литературе есть сообщения о единичном случае метастатического злокачественного новообразования у гадрозавра, выявление которого основано на радиологическом и макроскопическом морфологическом исследовании. Повреждение было подозрением на саркому Юинга, но этот диагноз не удалось подтвердить по палеогистологическим данным. Не получилось также установить и изначальный источник поражения. У самых крупных известных динозавров из группы зауропод описаны только доброкачественные новообразования, при этом патологии подтверждены макроскопическим, радиологическим и гистологическим анализами. Возможный случай остеосаркомы был зарегистрирован у родственной черепахам триасовой рептилии Pappochelys rosinae (Y. Haridy et al., 2019. Triassic Cancer—Osteosarcoma in a 240-Million-Year-Old Stem-Turtle), но в этой работе были проведены только макроскопическое и рентгенографическое исследования.

Остеосаркома — это крайне злокачественное новообразование костей. У людей болезнь отличается быстрым течением и, как правило, ранним формированием метастазов. В подавляющем большинстве случаев поражаются трубчатые кости конечностей, а основной метод лечения — полная или частичная ампутация. Заболеваемость среди людей составляет 3–4 случая на миллион в год. От остеосаркомы страдают не только люди: у собак и кошек это самый распространенный тип злокачественной костной опухоли. При всем этом пока мы еще очень мало знаем о том, что провоцирует эту форму рака и какие генетические изменения ей свойственны. Также плохо изучена эволюционная история остеосаркомы. Все это ограничивает продвижения в разработке новых методов ее таргетной терапии.

Недавно в журнале The Lancet Oncology вышла статья коллектива ученых из Канады и Японии, в которой описан первый надежно установленный случай остеосаркомы у жившего во второй половине мелового периода растительноядного цератопсового динозавра Centrosaurus apertus из формации Dinosaur Park Formation (провинция Альберта, Канада), возраст которого составляет 77,0–75,5 млн лет. Однозначный диагноз был поставлен специалистами в области онкологии опорно-двигательного аппарата и патологии человека по рентгенографическому и гистологическому анализам, а также путем непосредственного сравнения с подтвержденным случаем человеческой остеосаркомы и малоберцовой кости центрозавра без новообразования. Несмотря на то, что нептичьи птицетазовые динозавры (к которым относится центрозавр) гораздо ближе к современным птицам и рептилиям, чем к людям, сравнение остеосаркомы человека и опухолевого образования динозавра не является недостатком работы, потому как микроанатомическое и гистологическое строение опухоли костной ткани у животных и людей мало отличается. Зато, учитывая передовые методы диагностики и высокоспециализированный опыт ученых в области медицины человека, это сравнение имеет очень высокую ценность.

Правая малоберцовая кость Centrosaurus apertus. Резкое утолщение на правом конце — опухолевое новообразование, определенное в обсуждаемой работе как остеосаркома. Фото с сайта nypost.com

Материалом для исследования послужили патологическая и нормальная (то есть не пораженная) малоберцовые кости центрозавров, собранные из одного костеносного уровня. Образец патологической кости человека был получен с одобрения врачей после ампутации конечности выше колена у 19-летнего мужчины, у которого была диагностирована обычная остеосаркома высокой степени злокачественности по результатам основной биопсии, взятой из идентифицированного рентгенографически поражения проксимального отдела малоберцовой кости. Макроскопическое исследование патологии малоберцовой кости человека показало наличие опухоли с центром в костномозговой полости, связанной с разрушением коры и большим количеством мягких тканей. Комплексное рентгенологическое (рентгеновское, МРТ и КТ) исследование выявило в кости треугольник Кодмана, окружающий проксимальный метадиафиз (то есть часть кости, состоящую из метафиза и диафиза) малоберцовой кости, с большим количеством мягких тканей по окружности. Как и при других остеосаркомах человека, опухоль не была полностью кальцифицирована, при этом по всему ее телу отмечались рассредоточенные костные островки, имеющие в основном округлую морфологию. Таким образом, структура аномального неопластического образования кости и характер проникновения были достаточными для постановки диагноза остеосаркома.

Исследованная патологическая кость центрозавра принадлежала взрослой особи. Опухоль занимает примерно треть ее длины. Проксимальный сегмент отсутствует, что указывает на то, что кость могла быть разделена опухолью на две части еще при жизни животного. Потенциально это указывает на псевдоартроз, хотя этот диагноз не может быть подтвержден из-за неполноты кости. Компактная костная ткань, покрывающая опухоль, в некоторых областях очень тонкая, что указывает на формирование неокортекса. Кроме того, видны многочисленные большие отверстия от крупных сосудов, сформировавшихся при ангиогенезе опухоли. Рентгеновская компьютерная томография с высоким разрешением малоберцовой кости динозавра также показывает треугольник Кодмана, что свидетельствует о проникновении опухоли через кору и ее дальнейшем наружном разрастании. Признаки грубого корового и костномозгового поражения с полным разрушением самой коры напоминают остеосаркомы высокой степени злокачественности. Морфология первичной опухоли полупористая, то есть она подобна губчатой кости. Склеротические области внутри поражения напоминают аномальное образование новой костной ткани.

Гистологические особенности остеосарком центрозавра и человека. Вверху изображены малоберцовые кости центрозавров: патологическая (слева) и здоровая (справа). Также показаны шлифы, полученные с поперечных срезов костей. На трехмерной реконструкции (C) желтым цветом показана опухоль, а красным — костномозговая (медуллярная) полость (medullary cavity). Длина масштабных отрезков — 5 см. D — патологическая костная ткань (neoplastic bone) левой малоберцовой кости человека (увеличение в 200 раз). E — патологическая и здоровая костная ткань (normal host cortex) левой малоберцовой кости человека (увеличение в 200 раз). Изображения образцов человеческой костной ткани получены по срезам толщиной 5 мм. Рисунок из обсуждаемой статьи в The Lancet Oncology

В итоге получилось, что и общий вид описанной малоберцовой кости центрозавра, и ее рентгенологическое и гистологическое исследования показывают значительное сходство с остеосаркомой человека (и это — несмотря на отсутствие сохранившихся структур мягких тканей).

Ученые рассмотрели несколько альтернативных объяснений такой деформации кости, но все они были исключены: перелом был отклонен из-за аномального расширения кости значительно дальше области самого поражения, несмотря на более нормальную кору в этом месте и отсутствие в центральной области характерного повреждения от перелома; от остеомиелита отказались из-за отсутствия костеобразующего характера поражения; неокостеневшая фиброма была отклонена из-за сильно дезорганизованной кости и отсутствия четко определенной переходной зоны; остеохондрома также не была подтверждена.

Таким образом, полученные результаты указывают на наличие явной остеосаркомы, отвечающей всем обсуждаемым критериям с точки зрения морфологического, рентгенологического и гистологического подтверждения этого диагноза. Обширная опухолевая инвазия по всей кости предполагает, что животное страдало от рака, который сохранялся в течение значительного периода жизни и что он мог воздействовать и на другие системы организма. Остеосаркома на аналогичной поздней стадии у человека без лечения определенно стала бы фатальной. Пока сложно сказать, был ли рак причиной смерти центрозавра, или же он погиб вместе со своими сородичами (кости обнаружены в массовом захоронении), по какой-то другой причине — например, из-за сильного наводнения. Нужно внимательно изучать тафономию местонахождения. Зато теперь окончательно ясно, что от злокачественных новообразований страдали разные группы мезозойских наземных позвоночных — как амфибии, так и рептилии.

Источник: Seper Ekhtiari, Kentaro Chiba, Snezana Popovic, Rhianne Crowther, Gregory Wohl, Andy Kin On Wong, Darren H. Tanke, Danielle M. Dufault, Olivia D. Geen, Naveen Parasu, Mark A. Crowther, David C. Evans. First case of osteosarcoma in a dinosaur: a multimodal diagnosis // The Lancet Oncology. 2020. DOI: 10.1016/S1470-2045(20)30171-6.

Антон Ульяхин