Бубонная чума была уже 3800 лет назад

Рис. 1. Эволюционное древо разных штаммов возбудителя чумы (Yersinia pestis). Современные штаммы обозначены черным, относящиеся к первой пандемии — синим, ко второй пандемии — красным, архаичная «легочная» эволюционная ветвь — фиолетовым, а недавно открытая древняя «бубонная» линия, о которой идет речь в статье, — зеленым. Для штаммов, обнаруженных в захоронениях, подписан приблизительный возраст этих захоронений, определенный радиоуглеродным методом. Можно видеть, насколько бурной и сложной была внутривидовая эволюция возбудителя чумы, — впрочем, прошедшее время тут неуместно: она продолжается. Стоит обратить внимание на то, что разные великие эпидемии вызывались разными эволюционными линиями этого микроба, как это и предполагали некоторые проницательные исследователи больше полувека назад (R. Devignat, 1951. Variétés de l'espèce Pasteurella pestis: nouvelle hypothèse). Остальные пояснения — в тексте. Иллюстрация из обсуждаемой статьи в Nature Communications, с изменениями

Исследование древней ДНК показало, что 3800 лет назад жители нынешней Самарской области уже болели бубонной чумой. Раньше предполагалось, что ген, позволяющий чуме переходить в бубонную форму, появился только в конце 1-го тысячелетия до нашей эры. Теперь эта дата отодвинута как минимум на тысячу лет назад. Бубонная чума переносится блохами, а это требует особых адаптаций, которые появились у чумного микроба эволюционно недавно — теперь время их появления уточнено. Кроме того, полученные данные позволяют поставить интересную проблему связи распространения штаммов чумы с миграциями народов бронзового века (в частности, индоевропейцев, относившихся к ямной и срубной культурам).

Потом часть населения получила даром плетеную мебель, а часть — бубонную чуму.
Курт Воннегут, «Колыбель для кошки»

«На вопрос — кто прогрессивнее: чумная бацилла или человек — до сих пор нет убедительного ответа», — говорил классик эволюционной биологии Николай Владимирович Тимофеев-Ресовский. Великий ученый любил афоризмы и, надо полагать, предложил такое сравнение просто ради наглядности. Но почему бы не подумать над ним всерьез?

Конечно, бацилла устроена гораздо проще человека (это придется признать при любом разумном понимании простоты и сложности). Но вот если считать критерием прогресса эволюционный успех, ситуация сразу утратит однозначность. Чумная бацилла — эволюционно молодой вид, на протяжении всей своей короткой истории последовательно распространявшийся по земному шару (чтобы оценить это, достаточно взглянуть на современную карту природных очагов). Он многочислен, и в обозримом будущем ему не грозит гибель, несмотря на все человеческие усилия — задачу полного уничтожения чумы современная медицина даже не берется ставить. А из истории мы все отлично знаем, что чумная бацилла тысячелетиями использовала популяции человека как источник питания, временами нанося им страшный урон. Сейчас это пресечено благодаря антибиотикам и продуманным глобальным эпидемиологическим мерам. Но сама по себе чумная бацилла продолжает процветать — у нее ведь есть и другие хозяева.

Более того, судьбы чумной бациллы и человечества связаны гораздо более причудливо, чем может показаться на первый взгляд. В последние годы, благодаря методам современной биологии, этот клубок взаимоотношений удается понемногу распутать.

Естественная история чумы

На вопрос, откуда вообще взялась чума, сейчас можно ответить вполне точно. Чумная бацилла (Yersinia pestis) является прямым потомком псевдотуберкулезной палочки (Yersinia pseudotuberculosis), гораздо более древней бактерии, которая обычно живет в почве или в разлагающейся органике, но в качестве «дополнительной опции» может иногда вторгаться в организм животных. У человека эта палочка вызывает псевдотуберкулез, болезнь далеко не смертельную и малозаразную (заражаются им обычно через пищу или воду, но не от других людей и не от животных).

Происхождение чумной бациллы от псевдотуберкулезной палочки — событие, случившееся едва ли больше 20 000 лет назад (M. Achtman et al., 1999. Yersinia pestis, the cause of plague, is a recently emerged clone of Yersinia pseudotuberculosis). Это означает, что чумная бацилла в несколько раз моложе нашего собственного биологического вида — человека разумного. Хорошо известно, что 20 000 лет назад анатомически современные люди уже успели заселить не только Старый Свет, но и Австралию. И только после этого внезапно произошла трансформация, превратившая относительно безобидную псевдотуберкулезную палочку в страшного возбудителя чумы.

Биологи знают, что переход к паразитизму, как правило, сопровождается неким упрощением организма. Так обстоит дело и у животных, и у растений, и у бактерий. Превращаясь в чумную бациллу, псевдотуберкулезная палочка потеряла примерно 10% генома, в том числе гены, обеспечивающие многие биохимические процессы и сборку жгутиков (A. McNally et al., 2016. 'Add, stir and reduce': Yersinia spp. as model bacteria for pathogen evolution). Последнее понятно: в отличие от многих других микроорганизмов, чумной бацилле подвижность не нужна. А отказавшись вместе с генами от способности самостоятельно синтезировать ряд полезных веществ, бацилла утратила экологическую гибкость — теперь ей просто-напросто ничего не осталось, кроме как осваивать роль глубоко специализированного паразита, умеющего получать эти вещества в готовом виде от хозяина. Неудивительно, что результат оказался впечатляющим.

Став на этот путь, чумная бацилла приобрела несколько генетических особенностей, которых нет у псевдотуберкулезной палочки и ни у каких других представителей рода Yersinia. У нее появились две новые плазмиды, кодирующие особые белки — факторы вирулентности. Про один из этих факторов известно, что он, воздействуя на синтез и разрушение определенных структурных белков хозяина, облегчает проникновение чумной бациллы в легкие (D. L. Zimmler et al., 2015. Early emergence of Yersinia pestis as a severe respiratory pathogen). Именно так возникает крайне опасная форма чумы — легочная.

Однако в целом человека гораздо чаще поражает бубонная чума, которая, в отличие от легочной, воздушно-капельным путем не передается. Механизм развития этой формы чумы тоже связан с белком, который чумная бацилла приобрела в составе плазмиды. Этот белок называется Ymt (Yersinia murine toxine, «мышиный токсин йерсинии»). Вопреки названию, белок Ymt ответствен не столько за действие на крыс и других млекопитающих, сколько за события, происходящие в организме промежуточного хозяина инфекции — блохи (B. J. Hinnebusch et al., 2002. Role of Yersinia murine toxin in survival of Yersinia pestis in the midgut of the flea vector). Этот белок модифицирует клеточную мембрану бактерии, способствуя ее выживанию в блошиной пищеварительной системе и особенно — размножению в блошином преджелудке (так называется расширение пищевода перед входом в среднюю кишку). Размножаясь внутри блохи, чумные бациллы образуют студенистые пленки, которые вскоре забивают преджелудок компактной массой, лишая блоху возможности питаться. Образуется так называемый чумной блок.

Именно на образовании чумного блока основана уникальная естественная технология возбудителя чумы, сделавшего блох своими невероятно эффективными переносчиками. Пытаясь насытиться, «блокированная» блоха активно кусает оказавшихся на пути млекопитающих (пока не умрет от истощения). При этом она прокачивает их кровь сквозь свой преджелудок туда-обратно — и возвращает ее в кровяное русло вместе с чумными бациллами, которыми преджелудок забит. И в результате жертва получает бубонную чуму (бубоном называется воспаленный лимфоузел, куда бациллы попадают через кровь).

Не будем забывать, что чума поражает отнюдь не только человека. Судя по всему, чумная бацилла потенциально способна использовать как питательную среду практически любое млекопитающее. Во всяком случае, среди ее зафиксированных жертв — не только грызуны и зайцеобразные (о которых это широко известно), но и хищники, парнокопытные, насекомоядные, даманы, сумчатые (K. L. Gage, M. Y. Kosoy, 2005. Natural history of plague: perspectives from more than a century of research). Именно поэтому чума — когда ей дают возможность распространиться по миру — легко образует новые природные очаги, находя себе хозяев из числа разнообразных зверей, никогда раньше чумой не болевших. Таких недавно возникших природных очагов чумы предостаточно, например, в Северной и Южной Америках, куда чума проникла только на рубеже XIX и XX веков, в эпоху так называемой третьей пандемии.

При всем этом чума, которой болеют люди, вызывает у ученых разных специальностей совершенно особый интерес. И не только по очевидным практическим причинам, но и потому, что чума — пожалуй, в большей степени, чем любая другая инфекционная болезнь — была важным фактором, не раз менявшим ход истории. Сейчас будет достаточно привести всего один пример: весьма вероятно, что именно демографическая катастрофа, вызванная первой пандемией чумы, была главной причиной провала планов императора Юстиниана Великого, который в середине VI века попытался восстановить Римскую империю в прежних границах (см. Э. Люттвак, 2010. Стратегия Византийской империи). Если бы не чума, «юстинианова реконкиста» могла бы завершиться гораздо большим успехом, чем в осуществившейся реальности. И тогда история Европы была бы совсем другой.

Но когда же люди начали болеть чумой?

Свидетельства чумных могил

В распоряжении историков, конечно же, имеется великое множество летописных и литературных свидетельств о вспышках чумы. Однако критический подход к источникам часто заставлял вдумчивых исследователей задаваться вопросом: чума это — или какая-то другая болезнь, совпадающая с ней отдельными симптомами? Такие сомнения высказывались даже в отношении знаменитой «черной смерти» XIV века (вторая пандемия чумы). Окончательно решить проблему могла только биология.

В самом конце XX века группа французских биологов, в которую входил знаменитый микробиолог и вирусолог Дидье Рауль (Didier Raoult), всерьез озадачилась проверкой «ретроспективного диагноза» чумы (см. M. Drancourt, D. Raoult, 2002. Molecular insights into the history of plague). Французы рассуждали следующим образом. К моменту, когда человек умирает от чумы, эта болезнь чаще всего успевает перейти в септическую форму, когда кровь заполняется огромным количеством чумных бацилл. В таком случае все ткани, богатые кровеносными сосудами, должны быть одновременно богаты и чумными бациллами тоже. В число таких тканей входит пульпа зубов — а зубы обычно прекрасно сохраняются во всевозможных захоронениях, поскольку дентин, из которого они состоят, очень прочен. Чумные могилы не составляют исключения. В пульпе зубов похороненных в них людей должны оставаться фрагменты ДНК. Вот именно там и стоит поискать генетические маркеры Yersinia pestis. Если они не найдутся — это, разумеется, не докажет ничего, но если найдутся, то тем самым будет строго засвидетельствовано, что данный человек был поражен самой настоящей чумой, вызванной бациллами хорошо известного нам вида.

Этот подход отлично сработал. И для «юстиниановой чумы» (первая пандемия), и для «черной смерти» (вторая пандемия), и для ряда более поздних вспышек (например, имевших место во Франции в XVI–XVIII веках) вскоре было подтверждено, что их виновник — Yersinia pestis собственной персоной. Более того, эти работы дали столько новой информации о генетике чумной бациллы, что оказались очень полезными для исследования ее собственной микроэволюции (см., например: D. M. Wagner et al., 2014. Yersinia pestis and the Plague of Justinian 541–543 AD: a genomic analysis). Но как быть с эпохами, предшествующими первой пандемии чумы, которая началась в VI веке? Здесь ситуация долго оставалась туманной.

В 2015 году была опубликована статья, подписанная солидным международным коллективом, который проверил на «чумные» генетические маркеры пульпу зубов множества скелетов, найденных археологами в захоронениях неолита и бронзового века Евразии (S. Rasmussen et al., 2015. Early divergent strains of Yersinia pestis in Eurasia 5,000 years ago). В нескольких случаях авторам действительно удалось найти в телах древних людей ДНК чумной бациллы. Причем эти находки имеют большой разброс как во времени — от начала 3-го по начало 1-го тысячелетия до нашей эры, — так и в пространстве: Алтай, Южный Урал, Эстония, Польша, Армения. Итак, в те времена и в тех местах люди чумой уже болели.

Более того, исследование ДНК древних штаммов Yersinia pestis принесло сюрприз. Оказалось, что у большинства из них нет гена, кодирующего белок Ymt — тот самый, который нужен для успешного размножения бациллы внутри блохи и для образования чумного блока. Это ген был приобретен чумной бациллой в результате широко распространенного у бактерий горизонтального переноса генов, и произошло это, по-видимому, относительно недавно. Обнаружить его удалось только в самом молодом образце — в ДНК бациллы, заключенной в скелете человека, который жил в Армении в X веке до нашей эры. В более ранних находках, относящихся ко 2-му и 3-му тысячелетиям до нашей эры, никаких следов белка Ymt (вернее, кодирующего его гена) нет. Скорее всего, это означает, что древняя чума не могла переноситься блохами — во всяком случае, таким специализированным способом, как современная бубонная чума, которая обязана своим существованием механизму распространения через чумной блок. Древняя чума не была бубонной, а была только легочной; это подтверждается тем, что фактор вирулентности, нужный для развития легочной чумы, у всех древних штаммов оказался на месте.

Это — не единственное отличие древней Yersinia pestis от современной. Известно, что для по-настоящему успешного размножения чумной бациллы в теле блохи ей надо было не только приобрести ген, кодирующий белок Ymt, но еще и отключить три ранее существовавших гена, действующих на мембранные белки (Y. C. Sun et al., 2014. Retracing the evolutionary path that led to flea-borne transmission of Yersinia pestis). После прекращения работы этих генов бациллы начинают слипаться друг с другом, образуя разрастающиеся пленки, что, собственно, им в новых условиях и требуется. Именно в результате этих изменений образуется чумной блок. Так вот, показано, что у штамма чумной бациллы, жившего в 3-м тысячелетии до нашей эры на Алтае, два из трех упомянутых генов еще работали. Значит, создавать чумной блок этот штамм не мог.

Но и это еще не все. Мы уже упоминали, что чумная бацилла отличается от своего предка — псевдотуберкулезной палочки — полным отсутствием жгутиков. Дело в том, что белки бактериальных жгутиков провоцируют защитные клетки организма млекопитающих на иммунный ответ (F. Hayashi et al., 2001. The innate immune response to bacterial flagellin is mediated by Toll-like receptor). Поэтому такому глубоко специализированному паразиту, как чумная бацилла, жгутики не только не нужны, но и мешают. Известно, что и псевдотуберкулезная палочка при попадании в организм млекопитающего отключает экспрессию гена, кодирующего главный белок жгутиков (флагеллин). Ну, а у чумной бациллы этот ген вообще выведен из строя благодаря мутации сдвига рамки считывания, которая в данном случае оказалась полезной.

Уточнение: это относится к современной чумной бацилле. А вот у чумных бацилл, живших в 3-м тысячелетии до нашей эры, мутации сдвига рамки в гене флагеллина еще не было и жгутиковая система, хотя и будучи уже бесполезной, сохраняла (по-видимому) частичную работоспособность. Это — эволюционно архаичный признак.

Итак, люди болели чумой давно, но все же не всегда. И возбудитель болезни на протяжении человеческой истории менялся. В эпоху расцвета древнего Шумера чума была в основном легочной. Эта форма чумы стремительно передается от человека к человеку и за считанные сутки убивает всех заболевших (первые вылеченные появились только после изобретения антибиотиков). Но как раз эта чрезвычайная смертоносность не дает чуме непрерывно циркулировать в человеческих популяциях. Микроб, который мгновенно убивает всех попавших в зону заражения, лишает себя питательной среды, и вспышка инфекции затухает.

Возникновение бубонной чумы с ее «ноу-хау» передачи посредством чумного блока серьезно изменило ситуацию: теперь чума получила возможность легко перекидываться на человека с других млекопитающих (причем разных), популяции которых могут служить для нее устойчивыми резервуарами. Все великие пандемии чумы были вызваны именно распространением ее бубонной формы. Окончательно искоренить бубонную чуму не могут даже в США: какой бы мощной ни была система здравоохранения этой страны, она неспособна предотвратить эпизодическое (несколько случаев в год) заражение людей от грызунов, среди которых на западе Северной Америки постоянно «тлеют» природные очаги.

Ради вящей точности отметим, что некоторые американцы, пострадавшие от чумы, получили ее не напрямую от грызунов, а от домашних кошек, которые тоже болеют чумой, подхватывая ее от диких животных. А один биолог в штате Аризона вообще заразился чумой от дикой пумы (см. Epidemiology of plague). Здесь напоминает о себе важное преимущество чумной бациллы: ее крайняя неспецифичность, позволяющая легко менять хозяев. А механизм чумного блока — это уловка, помогающая ей буквально перепрыгивать с одного хозяина на другого.

Все эти научные данные выглядят интересными не только с практической стороны — до уничтожения чумы еще далеко! — но и с мировоззренческой точки зрения, ибо они могут помочь развеять некоторые старые предрассудки. Поясним эту мысль примером из литературы. Герой рассказа Хорхе Луиса Борхеса «Письмена Бога» ищет в природе вечную магическую формулу, которая должна дойти до самых отдаленных поколений и которую никакая случайность не сможет исказить. Он понимает, что настолько неизменных вещей на свете очень мало: «Горы с течением времени рассыпаются в прах, реки меняют свои русла, на империи обрушиваются превратности и катастрофы, да и рисунок звезд не всегда одинаков. Даже небосводу ведомы перемены...» Поиск более стойких, менее уязвимых средств записи приводит персонажа к мыслям о преемственности поколений в живой природе, и он читает письмена Бога, раз и навсегда запечатленные в виде рисунка пятен на шкуре ягуара.

Мысль Борхеса, как обычно, многогранна. Сейчас нас интересует только одно отмеченное им в этом рассказе явление, а именно — связанное с краткостью человеческой жизни представление о неизменности окружающей живой природы. Это наивное представление интуитивно близко человеку, а идея, что все вокруг эволюционирует, наоборот, контринтуитивна (именно поэтому даже грамотные люди часто говорят что-то вроде «ну эволюцию же никто непосредственно не наблюдал»). Человеку свойственно невольно рассматривать живую природу как нечто данное раз и навсегда, доставшееся людям в наследство и готовое пережить их, сохраняя вечное постоянство. История чумной бациллы как нельзя лучше показывает ложность этой иллюзии. Чума отнюдь не пришла из неведомых глубин дочеловеческого прошлого. Она возникла, когда человек разумный уже заселил большую часть Земли, и продолжает эволюционировать на наших глазах, со скоростью, вполне сопоставимой со скоростями многих исторических процессов.

Лошадь, колесо, язык... и чума

Совсем недавно, в июне 2018 года, в журнале Nature Communications вышла еще одна статья, подписанная большой группой германских, российских, китайских и швейцарских исследователей и тоже посвященная древним штаммам возбудителя чумы. Авторам удалось обнаружить ДНК чумной бациллы в зубах нескольких древних людей из курганных захоронений в Самарской области, возраст которых — примерно 3800 лет, или 1800 лет до нашей эры.

Рис. 2. Расположение курганного могильника Михайловский II в Самарской области (а) и найденные там скелеты, послужившие объектом исследования (b). Иллюстрации из обсуждаемой статьи в Nature Communications

По меньшей мере в одном случае (если говорить прямо — в останках одного древнего мужчины) геном Yersinia pestis сохранился достаточно хорошо, чтобы исследователи смогли провести анализ факторов вирулентности. Результаты оказались довольно неожиданными. Чумная бацилла, поражавшая жителей окрестностей Самарской Излучины, уже 3800 лет назад — иными словами, в начале 2-го тысячелетия до нашей эры, — обладала функциональным белком Ymt (о котором много говорилось выше). А все три гена, с прекращением работы которых связано образование «чумного блока», у нее были неактивны. Значит, эта бацилла уже была полноценным возбудителем бубонной чумы, обладавшим — насколько можно судить — полным набором «инструментов» для ее специфической передачи.

Таким образом, на самом деле бубонная чума появилась по меньшей мере на тысячелетие раньше, чем можно было думать, исходя из статьи 2015 года. Значит ли это, что новая статья опровергла данные, приведенные в прежней? Нет. Они могут быть верны одновременно. Вполне вероятно, что разные линии возбудителя чумы (и «бубонные», и более архаичные «легочные») какое-то время сосуществовали в разных областях Евразии. Это подтверждается данными, согласно которым большинство возбудителей чумы, поражавших людей в неолите и бронзовом веке, относились к единой — ныне вымершей — внутривидовой эволюционной ветви (A. A. Valtuena et al., 2017. The Stone Age plague and its persistence in Eurasia). Эта древняя эволюционная ветвь была «легочной». В дальнейшем ее вытеснила более молодая «бубонная» ветвь, первые следы которой сейчас и нашлись в самарских могилах.

А что это, собственно говоря, за могилы? С археологической точки зрения они относятся к срубной культуре, которая была распространена во 2-м тысячелетии до нашей эры на степных и лесостепных пространствах между Днепром и Уралом, в том числе и в Поволжье. По современным представлениям, срубная культура — несомненно индоевропейская, скорее всего родственная ираноязычным народам (см. D. Anthony, 2007. The horse, the wheel, and language). Чтобы получить более полную картину, исследователи подвергли анализу не только ДНК чумной бациллы, заключенной в человеческих скелетах, но и ДНК самих людей, которым эти скелеты принадлежали. Можно предположить, что древние индоевропейцы, которые во 2-м тысячелетии до нашей эры активно расселялись по Евразии и которых, несомненно, тоже кусали блохи, оказались для штамма бубонной чумы исключительно удачными «попутчиками». Однако связь эволюции чумы с историей индоевропейских и иных народов — это проблема, которая сейчас только-только намечается.

В любом случае бронзовый век был временем активных миграций и устанавливающихся торговых связей, которые сильно повысили мобильность людей внутри Евразии (это подтверждается как археологическими, так и генетическими данными). Образовавшееся единое пространство оказалось прекрасной средой не только для роста цивилизаций, но и для распространения инфекций. Авторы обсуждаемой статьи указывают, что похожая ситуация возникла в XIV веке нашей эры, когда — во многом благодаря существованию Монгольской империи — географическое пространство Евразии стало гораздо более мирным и единым, чем в большинство предыдущих веков, и пересекавшие это пространство торговые пути послужили отличными проводниками «черной смерти» — второй пандемии чумы.

Чума — важнейший, хотя и очень мрачный, эволюционный спутник человека. Эволюция чумного микроба и история человечества сложным образом переплелись, породив многогранный комплекс явлений, в которых современная наука, по сути, только начинает разбираться. Чума влияла на человека (например, через социальные последствия великих пандемий), но и человек влиял на чуму: с одной стороны, он научился ее лечить, с другой же, невольно помог ей распространиться на новую часть света — Америку (см. Б. Жуков, 2008. Царица грозная чума). Человек и чума — хороший пример комплексной проблемы, для раскрытия всех сторон которой могут пригодиться методы самых разных наук: молекулярной филогенетики, микробиологии, патофизиологии, зоологии, археологии и даже лингвистики. Особенно это касается древних событий, изучать которые трудно, но все же возможно. Успехи, достигнутые в этой области за последние годы (2015–2018), показывают, что тема эта — многообещающая.

Источник: Maria A. Spyrou, Rezeda I. Tukhbatova, Chuan-Chao Wang, Aida Andrades Valtuena, Aditya K. Lankapalli, Vitaly V. Kondrashin, Victor A. Tsybin, Aleksandr Khokhlov, Denise Kuhnert, Alexander Herbig, Kirsten I. Bos & Johannes Krause. Analysis of 3800-year-old Yersinia pestis genomes suggests Bronze Age origin for bubonic plague // Nature Communications. 2018. DOI: 10.1038/s41467-018-04550-9.

См. также:
Надежда Маркина. Из Азии в Европу и обратно: степной коридор для чумы // Троицкий вариант. 2018.

Сергей Ястребов