Впервые синтезированы «молекулярные крендели» — квазикатенаны и квазиротаксаны

Рис. 1. Схематичное отображение геометрии «молекулярных кренделей» — квази[1]катенана (2) и квази[1]ротаксана (3). Оба эти соединения можно получить из одного и того же исходного вещества (5), в структуре которого присутствует один четвертичный атом углерода. При замыкании связанных с четвертичным атомом углерода цепей (на схеме пары таких цепей обозначены синим и красным) в отсутствие направляющего протекание реакции молекулярного шаблона (его структура приведена на рис. 2) образуется вещество хорошо известной ранее спироциклической структуры (1). Шаблон, фиксируя положение «красных» цепей, способствует образованию квази[1]катенана. Размещение на концах цепей объемных фрагментов, препятствующих циклизации второй петли (синие шарики на схеме), и проведение циклизации без шаблона дает циклическое соединение, содержащее два заместителя (4) (см. Химическая номенклатура) у одного атома углерода. Проведение реакции в присутствии молекулярного шаблона позволяет синтезировать квази[1]ротаксан (3). Переходы между веществами (1) и (2), а также (3) и (4) невозможны ни в одном из направлений. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature Communications

Химики из Амстердамского и Утрехтского университетов смогли синтезировать новый класс органических молекул. Полученные структуры состоят из двух колец, продетых друг в друга, имеют один общий атом углерода и напоминают традиционные немецкие крендели. Новые соединения смогут найти самостоятельное применение в качестве потенциальных фармакологически активных соединений, а отточенные при их получении методы и приемы сделают возможным лабораторный синтез «пептидов-лассо».

Пять лет потребовалось исследовательской группе профессора Яна ван Марсевена (Jan van Maarseveen) из Амстердамского университета для разработки и успешной проверки метода синтеза, который может оказаться полезным для получения так называемых пептидов-лассо. В результате проверки метода был получен новый класс синтетических соединений — квази[1]катенаны. Название, происходящее от латинского слова catena — «цепь», означает, что полученные соединения состоят из двух переплетенных, как звенья цепи, макроциклов, имеющих один общий атом углерода (на это указывает цифра 1 в квадратных скобках), по форме напоминая крендель. «Квази»катенанами молекулярные крендельки назвали, чтобы подчеркнуть их отличие от «настоящих» катенанов — «соединений без химической связи», в которых два и более цикла механически сплетены как звенья цепи, но общих атомов не имеют. В 2016 году за разработку методов направленного синтеза катенанов и других «молекул без химических связей», ротаксанов, Жан-Пьеру Соважу, Фрейзеру Стоддарту и Бернарду Феринге была вручена Нобелевская премия по химии с формулировкой «за проектирование и синтез молекулярных машин». (Подробнее о Нобелевской премии по химии 2016 года можно прочитать в статьях Нобелевская премия по химии — 2016 и Молекулярные машины.)

Пептиды-лассо (lasso peptides; см. J. D. Hegemann et al., 2015. Lasso Peptides: An Intriguing Class of Bacterial Natural Products), подходы к синтезу которых и планировал Ян ван Марcевен с сотрудниками, представляют собой небольшие цепочки, содержащие от 15 до 24 аминокислотных остатков и отличающиеся скромной для пептидов молекулярной массой — от 1500 до 2500 Да (дальтон). Эти цепочки состоят из двух пептидных фрагментов — молекулярной «веревки» и обвивающей ее молекулярной «петли».

Впервые пептиды-лассо были выделены из микроорганизмов Streptomyces griseoflavus в 1994 году. Дальнейшие исследования показали, что они вырабатываются и многими другими бактериями. Для бактерий пептиды-лассо служат «химическим оружием», с помощью которого они защищаются от других микроорганизмов. Это обстоятельство, естественно, побудило многих ученых попытаться использовать сами пептиды-лассо и результаты их синтетических модификаций, проведенных в лаборатории, в качестве антибиотиков, защищающих не только бактерий, но и людей. Известно, что некоторые пептиды-лассо угнетают рост резистентных к действию антибиотиков энтерококков и золотистого стафилококка (см. Y. Li et al., 2015. SpringerBriefs in Microbiology, глава Lasso Peptides).

Однако за двадцать с лишним лет исследователям так и не удалось разработать стратегию, позволяющую воспроизвести уникальную структуру пептидов-лассо в лаборатории. Причиной неудач было сложное строение веществ, которые могли бы рассматриваться как синтетические аналоги пептидов-лассо. С одной стороны, синтез систем, в которых одна пептидная петля нахлеснута на другую (как в случае катенанов) или надета на «веревку с заглушками на концах» (как у ротаксанов), осуществляли с получением целевых соединений с выходом не менее 80% (то есть образуется 80% от максимального числа молекул конечного продукта реакции, что для органической химии довольно много) таких вынужденно связанных молекул еще в начале XXI века. С другой стороны, пептиды-лассо отличаются от катенанов и ротаксанов тем, что в них «петля» и «веревка» соединены химическими связями. Поэтому прием, который использовали для синтеза ротаксанов, — «продевание» молекулярной нити через «полупетлю», выполняющееся с применением молекулярного шаблона, с последующим замыканием серповидной полупетли в обычную петлю — для получения «молекулярных лассо» не работал.

Поняв, что «нобелевский» метод неприменим для лабораторного синтеза пептидов-лассо, химики из Амстердама решили пойти другим путем. Они использовали исходное вещество, которое одновременно было заготовкой и молекулярной веревки, и молекулярной петли (см. структуру 5 на рис. 2). Таким веществом стала молекула, содержавшая четвертичный атом углерода, с которым были связаны две пары молекулярных заместителей.

Рис. 2. Молекулярные структуры вещества (5), послужившего исходным в синтезе квази[1]катенана и квази[1]ротаксана; молекулярного шаблона (6), необходимого для направленного замыкания цикла; объемной группы (11), входящей в состав квази[1]ротаксана. Рисунок из обсуждаемой статьи в Nature Communications

Одна из этих пар служила заготовкой для образования петли (красные фрагменты на обоих рисунках), а вторая пара (обозначена синим) в присутствии шаблона, управляющего циклизацией, могла давать вторую петлю, при замыкании которой и получался «молекулярный крендель» — квази[1]катенан. Изменение условий проведения синтеза  — прививка к концам одной из цепей исходного вещества объемных групп, препятствующих циклизации, — приводит к тому, что вторая петля не замыкается. Тогда продуктом реакции служит квази[1]ротаксан: вещества этого класса близки по структуре к «пептидам-лассо», пусть и отличаются от них наличием двух больших по размеру органических групп на конце «молекулярной веревки».

Хотя разработанный голландскими химиками синтетический подход — уверенный шаг вперед в разработке лабораторных методов синтеза пептидов-лассо, до окончательного формирования протокола их получения необходимо решить еще ряд задач. В первую очередь нужно подобрать условия размыкания одной из петель в «молекулярном кренделе» или же такое исходное соединение, которое давало бы квази[1]ротаксановую структуру даже в отсутствие объемных «заглушек» на концах заместителей. Хотя практическая ценность полученных в ходе этого этапа работы соединений еще под вопросом, квазикатенаны и квазиротаксаны — это новые классы веществ, покорившиеся химикам-органикам, и, безусловно, они представляют огромный интерес с точки зрения разработки новых подходов синтеза соединений, зачастую обладающих достаточно причудливым строением.

Источник: Luuk Steemers, Martin J. Wanner, Martin Lutz, Henk Hiemstra, Jan H. van Maarseveen. Synthesis of spiro quasi[1]catenanes and quasi[1]rotaxanes via a templated backfolding strategy. Nature Communications. 2017. V. 8. Article number: 15392. DOI: 10.1038/ncomms15392.

Аркадий Курамшин