Нобелевка за тепло, холод и механическую силу

Павел Балабан
Член-корреспондент РАН
Институт высшей нервной деятельности и нейрофизиологии РАН
«Троицкий вариант» №21(340), 19 октября 2020 года

Оригинал статьи на сайте «Троицкого варианта»

Павел Балабан

Нобелевскую премию 2021 года в области физиологии и медицины получили Дэвид Джулиус (David Julius), профессор Калифорнийского университета в Сан-Франциско (США), и Ардем Патапутян (Ardem Patapoutian) из Scripps Research (La Jolla, Калифорния, США) за «открытие рецепторов температуры и осязания». Это краткое определение совсем не отражает сути научной работы лауреатов, особенно учитывая, что в общих чертах механизмы болевой рецепции и осязания уже были неплохо изучены к началу 1990-х годов.

На самом деле работа лауреатов была связана с чисто фундаментальными исследованиями молекулярных механизмов восприятия тепла, холода и механической силы. Полученные ими новые факты имеют огромное значение для понимания того, как человек и животные могут чувствовать различные внешние стимулы, почему перец «обжигает», а ментол «охлаждает».

Поставив перед собой задачу понять молекулярные механизмы болевой рецепции, в частности, почему капсаицин — жгучий компонент перца чили — вызывает боль, Дэвид Джулиус с коллегами применил передовые на конец 1990-х годов подходы.

Уже было давно известно, что боль вызывает открытие ионных каналов и деполяризацию в сенсорных нейронах, приводящую к генерации потенциалов действия и поступлению информации в центральную нервную систему. Команда Джулиуса проанализировала огромное количество библиотек ДНК сенсорных нейронов и последовательно экспрессировала в клетках культур тканей гены-кандидаты. Такой подход позволил достаточно четко определять чувствительность к капсаицину in vitro, что и увенчалось открытием рецептора, который относился к уже известному семейству «transient receptor potential», и в итоге был назван TRPV1.

Рис. 1. Молекула капсаицина избирательно активирует белковый рецептор TRPV1, образующий ионный канал. Этот же белок реагирует на высокую температуру болевого диапазона (из пресс-релиза Нобелевского комитета)

При тестировании реакции на температуру оказалось, что эти же рецепторы реагируют на температуру в болевом диапазоне, т. е., по сути, и являются болевыми рецепторами (рис. 1). Существенно отметить, что для капсаицина и его агонистов (т. е. химических соединений, которые при взаимодействии с рецептором изменяют его состояние, приводя к биологическому отклику) известны места связывания с молекулой TRPV1 (внутриклеточные участки молекулы), однако механизмы температурной чувствительности пока неизвестны. Пока что есть только предположение, что за температурную активацию ионного канала TRPV1 отвечают трансмембранные домены.

Были открыты и новые семейства рецепторов, причем основой для всей области послужили именно исследования молекулы TRPV1. В дальнейших исследованиях были описаны и рецепторы холода (и их гены), которые отвечали за действие ментола, приводящее к субъективному ощущению холода.

В этих исследованиях независимо участвовала и группа Ардема Патапутяна. Исследования этой группы ученых постепенно сместились в область изучения того, как давление может вызывать боль, какие молекулярные механизмы лежат в основе этой важнейшей для выживания организма рецепции. Им удалось найти клеточную линию, особенностью которой являлась хорошо измеряемая электрическая реакция на давление.

Путем последовательного блокирования экспрессии многих десятков генов-кандидатов, команде Патапутяна удалось найти ген, кодирующий ранее не описанный рецептор давления, который назвали Piezo1 (от греч. πιέζω (piézō) — давлю, сжимаю). Этот механочувствительный белковый рецептор образовывает ионный канал, что было доказано позже, и является одним из самых больших рецепторов в животном мире. Оказалось, что этот класс рецепторов давления присутствует не только у животных. Гомологичные рецепторы оказались и у растений.

Особенностью этих рецепторов является то, что давление действует не прямо на белковую молекулу, а изменяет физические свойства фосфолипидной части мембраны клеток, что, в свою очередь, меняет конформацию белковых субъединиц рецептора давления и открывает ионный канал (рис. 2).

Рис. 2. Изучение реакции клеток в культуре ткани на давление механическое смещение мембраны и регистрацию электрической реакции клетки при последовательной блокаде генов-кандидатов привело к открытию семейства рецепторов давления (из пресс-релиза Нобелевского комитета)

Понимание принципов работы механорецепторов, присутствующих во всех органах человека, открывает новые пути компенсации патологий для многих областей медицины. Значимость этих работ заключается в создании фундаментальной основы для адресной регуляции активности исследованных рецепторов, необходимой при многих патологиях.

В России работы в области изучения молекулярных механизмов рецепции активно ведутся во многих институтах РАН. В частности, в Институте биофизики клетки РАН, Институте физиологии РАН, Институте эволюционной физиологии и биохимии РАН и др. Так, биохимики из ИБХ РАН, физиологи из ИВНД и ИФ РАН, физики из МГУ им. М. В. Ломоносова показали возможность экспрессии генов сверхчувствительных терморецепторов змей семейства TRPV у млекопитающих, продемонстрировали возможность избирательного управления активностью отдельных нейронов и нервных сетей с помощью генетически кодируемых терморецепторов, что открывает путь адресного воздействия на патологически активированные/пролиферирующие клетки (эпилепсия, опухолевые клетки).

Исследования в этой области требуют совместной работы физиологов, физиков, химиков, математиков, так как необходимо не только зарегистрировать активность рецепторов, но и иметь возможность управлять температурой в жидкости с высокой точностью, создавать новые генетические конструкты.

Комплексные фундаментальные медицинские исследования являются приоритетом в настоящее время, так как без понимания механизмов взаимодействия живых систем на молекулярно-клеточном уровне, механизмов генетического контроля физиологии клетки невозможно найти источник патологии и определить пути компенсации патологических отклонений, используя резервы организма.

Признанным приоритетом в фундаментальной науке в настоящее время являются комплексные исследования путей управления работой мозга на молекулярном, клеточном и системном уровнях. Исследования Дэвида Джулиуса и Ардема Патапутяна относятся именно к этой области.

Ключевые публикации:
1. Caterina M.J., Schumacher M.A., Tominaga M., Rosen T.A., Levine J.D., Julius D. The capsaicin receptor: a heat-activated ion channel in the pain pathway. Nature 1997:389:816–824.
2. Tominaga M., Caterina M.J., Malmberg A.B., Rosen T.A., Gilbert H., Skinner K., Raumann B.E., Basbaum A.I., Julius D. The cloned capsaicin receptor integrates multiple pain-producing stimuli. Neuron 1998:21:531–543.
3. Peier A.M., Moqrich A., Hergarden A.C., Reeve A.J., Andersson D.A., Story G.M., Earley T.J., Dragoni I., McIntyre P., Bevan S., Patapoutian A. A TRP channel that senses cold stimuli and menthol. Cell 2002:108:705–715.
4. Coste B., Mathur J., Schmidt M., Earley T.J., Ranade S., Petrus M.J., Dubin A.E., Patapoutian A. Piezo1 and Piezo2 are essential components of distinct mechanically activated cation channels. Science 2010:330: 55–60.
5. Woo S.-H., Lukacs V., de Nooij J.C., Zaytseva D., Criddle C.R., Francisco A., Jessell T.M., Wilkinson K.A., Patapoutian A. Piezo2 is the principal mechonotransduction channel for proprioception. Nature Neuroscience 2015:18:1756–1762.