Ожирение и рак: о чем «говорят» экзосомы?

Лев Берштейн, доктор медицинских наук,
Анастасия Малек, кандидат медицинских наук,
НМИЦ онкологии им. Н. Н. Петрова МЗ РФ (Санкт-Петербург)
«Природа» №6, 2018

Трудно найти человека, который хотя бы раз не задумался о своем весе, особенно при его избытке. Это беспокойство вызвано не только естественной заботой о своем внешнем виде, но и психологическим давлением, которое оказывают на нас разнообразные СМИ, окружающие родственники, друзья, коллеги. Все они дружно вещают: «Избыточный вес опасен». Согласимся с этим утверждением, оставив в стороне споры о «парадоксе ожирения» и об очевидном вреде чрезмерного дефицита массы тела, и попытаемся разобраться, с чем связана опасность ожирения, в частности применительно к проблемам онкологии.

Прежде всего напомним, какую массу тела полагают недостаточной, нормальной или избыточной. Для этого введен так называемый индекс массы тела (ИМТ = m/h², где m — масса тела, кг; h — рост, м), который хотя и не может служить идеальным маркером ожирения (даже когда превышает, по классификации ВОЗ, отметку в 30 кг/м²), но позволяет по крайней мере предварительно оценить ситуацию.

Для начала остановимся на сведениях, поставляемых эпидемиологией злокачественных новообразований и клиническими наблюдениями, — в обоих случаях обобщаются данные о значительных по объему группах пациентов. Оказалось, что во многих странах Европы и Северной Америки суммарная онкологическая заболеваемость выше в популяциях людей (и женщин, и мужчин) с ИМТ ≥ 30, чем с ИМТ ≤ 30. Если перейти от эпидемиологической статистики к клиническим наблюдениям, важно уточнить, что при некоторых формах рака повышение ИМТ может быть связано с худшим прогнозом (выживаемостью), а избыточная прибавка массы тела, если ее не ограничивать, может на фоне противоопухолевого лечения (например, химиотерапии, сопряженной с выключением менструального цикла, или некоторых вариантов гормонотерапии) препятствовать достижению благоприятных результатов. Конечно, далеко не все в этих и подобных примерах однозначно. Так, избыточный вес как фактор риска рака молочной железы «ведет себя», по сути, противоположным образом в репродуктивном и постменопаузальном возрасте. Следовательно, пытаясь объяснить это, необходимо учитывать роль не только ожирения, но и других факторов, и не стоит само ожирение «рисовать одной краской»^*.

В течение последних трех-четырех лет мы исследуем связь избыточного веса с патологией, которая характеризуется, увы, очень быстрым ростом заболеваемости, — раком эндометрия (тела матки), при этом сосредоточились именно на «многокрасочности» ожирения. Действительно, ожирение гетерогенно, поэтому невозможно оценить последствия его влияния, опираясь лишь на величину ИМТ и недостаточно используя молекулярно-генетические и иные методы анализа [1].

В проводившейся работе на примере рака эндометрия делался акцент на существование двух типов ожирения: «стандартного», которое сопровождается гормонально-метаболическими нарушениями (в частности, инсулинорезистентностью) и «нестандартного», или «метаболически здорового», — без упомянутых метаболических сдвигов. На начальном этапе исследования было впервые установлено, что больные раком эндометрия с «метаболически здоровым» ожирением моложе пациенток со «стандартным» избытком веса, причем у последних заболевание оказалось на более далеко зашедшей стадии, а также был более выражен синтез в опухоли онкобелка, кодируемого геном HER-2/neu. Кроме того, выяснилось, что относительная доля больных раком эндометрия с «нестандартным» ожирением в последние два десятилетия постепенно снижается, приводя ко все большему преобладанию больных с метаболическими нарушениями и с более выраженной агрессивностью опухолевого процесса.

Клетки жировой ткани большого сальника у больных раком эндометрия [2]. В результате иммуногистохимического исследования этих клеток выявлены выраженный синтез ароматазы — фермента, трансформирующего андрогены в эстрогены (а), CD68 — маркера провоспалительной активности макрофагов (б) и короноподобные структуры — маркеры воспаления, ассоциированного с макрофагами (в). Увел. × 400

Известно, что у больных раком эндометрия уже на ранних этапах канцерогенеза нередко выявляется в опухолевой ткани тела матки мутантный ген белка PTEN (от англ. phosphatase and tensin homolog deleted on chromosome 10) — одного из ключевых онкосупрессоров и регулятора бурого жира (предполагается, что бурая жировая ткань «ограничивает» развитие ожирения). Учитывая эти сведения, на следующем этапе работы мы исследовали у наших пациенток клетки жировой ткани (адипоциты) большого сальника (omentum majus), расположенные относительно недалеко от матки. Судя по накопившимся к тому времени данным, адипоциты в этом оментальном депо занимают промежуточное положение между белой и бурой жировой тканью. Мы выяснили, что больных раком эндометрия со «стандартным» ожирением отличает от пациенток с другим его фенотипом достоверно более высокая экспрессия в оментальном депо ароматазы (фермента, трансформирующего андрогены в эстрогены) и CD68 (маркера провоспалительной активности макрофагов). В совокупности со всем сказанным эта особенность может быть одним из звеньев в реализации менее благоприятного течения онкологического заболевания у больных со «стандартным» ожирением. Более того, оказалось, что и при «стандартном», и при «метаболически здоровом» ожирении в оментальном жире возрастает экспрессия типичного маркера бурого жира — митохондриального белка UCP1, причем происходит это пропорционально увеличению стадии заболевания [2]. Это позволило приписать изученному жировому депо как минимум бивалентную роль, поскольку отнесение его к «белому» (висцеральному) жиру в большей степени может оправдать предрасположенность женщин со «стандартным ожирением» к формированию «выгодного» для прогрессирования заболевания варианта рака эндометрия.

Наконец, в результате проведения завершающего этапа этого исследования удалось выяснить, что у больных раком эндометрия со «стандартным ожирением» носительство определенных вариантов гена FTO (именуемого иногда «геном ожирения») коррелирует с более продвинутой клинической стадией заболевания, а выраженное системное повреждение ДНК (при оценке по характеристикам так называемых комет мононуклеаров) — с худшей дифференцировкой опухоли.

В итоге у нас есть основания утверждать, что связи между фенотипом ожирения и особенностями опухолевого процесса, обнаруженные у больных раком эндометрия, важны как в фундаментальном, так и прикладном отношении. Полученные результаты и выводы о большем, чем ранее предполагалось, разнообразии молекулярно-биологических типов этого злокачественного новообразования заслуживают последующего анализа для поиска подходящих средств воздействия.

Помимо сказанного, как в отношении самого ожирения, так и его различных вариантов, важную роль играют особенности эпигенетики этого процесса [3]. Давно известно, что жировая ткань не только служит энергетическим депо, но и активно определяет гормональный и метаболический статус, участвуя в биосинтезе стероидных гормонов, секреции адипокинов и во многих других, в том числе менее изученных процессах. С учетом этой регуляторной функции жировой ткани следует напомнить, что за последние годы понятие эндокринной регуляции существенно расширилось и дополнилось представлением о механизмах «дистанционных» межклеточных коммуникаций. В частности, после открытия и признания важности феномена «везикулярного межклеточного транспорта»^** в фокусе исследований регуляторной функции жировой ткани оказались мембранные микровезикулы, секретируемые адипоцитами. Эти везикулы попадают в кровоток, циркулируют в составе плазмы, «акцептируются» клетками различных тканей, становясь своего рода многокомпонентными, или комплексными, «гормонами».

Среди различных по размеру, составу и биогенезу микровезикул наиболее подробно изучен класс экзосом — самых маленьких (80–130 нм) из известных мембранных везикул. Формируются они в клетках специфическим путем — в составе так называемых мультивезикулярных телец — и выходят во внеклеточное пространство после слияния этих телец с клеточной мембраной. По биохимическому составу экзосомы во многом близки секретирующим их клеткам, а кроме того, содержат белковые молекулы, участвовавшие в процессе формирования этих везикул, в частности тетраспонины CD63 и CD9. Этот факт позволяет отделять экзосомы от других типов микровезикул. Экзосомы переносят различные структурные и сигнальные белки, липиды и нуклеиновые кислоты, преимущественно различные формы РНК (мРНК, длинные некодирующие РНК, короткие регуляторные молекулы — микроРНК) [4]. Недавно выяснилось, что существенную часть циркулирующих в организме микроРНК составляют экзосомальные микроРНК адипоцитарного происхождения [5]. Примечательно, что блокирование их синтеза в клетках жировой ткани (особенно бурого жира) приводит к развитию жировой дистрофии, углеводному дисбалансу, нарушению синтеза факторов роста в клетках печени, при этом наблюдаемые у лабораторных животных нарушения могут быть исправлены путем трансплантации им «здоровой» жировой ткани [5]. Это свидетельствует о ее важной роли в поддержании нормального состава и регуляторной функции экзосомальных микроРНК в системном кровотоке.

Патологические последствия дисбаланса экзосомальных микроРНК, возникающего в результате избыточного содержания жира в теле или нарушения соотношения белого и бурого жира, пока изучены недостаточно, но предположение об их значимости представляется вполне обоснованным. В частности, в современной литературе обсуждаются возможные терапевтические эффекты от повышения в составе «нормального коктейля» экзосом плазмы фракции адипоцитарных экзосом [6] и последствия их воздействия на процессы хронического воспаления и длительной гипоксии [7]. Значимость этих процессов в этиологии различных онкологических заболеваний, включая опухоли гормонозависимых тканей, доказана уже давно, а вовлечение экзосом в их реализацию лишь подтверждает такое заключение.

В настоящее время к известному перечню «канцерогенов опосредованного действия» все чаще присоединяют ожирение. Механизмы ассоциированного с ним проопухолевого эффекта выясняются постепенно, и не исключено, что они связаны и с адипоцитарными экзосомами [8, 9]. Выяснение этого вместе с уже известными данными должно помочь сформировать основу для создания новых патогенетически обоснованных методов профилактики и, возможно, даже терапии рака.

Работа выполнена при поддержке Российского фонда фундаментальных исследований (проект 15-04-00384).

Литература
1. Берштейн Л. М., Коваленко И. Г. «Метаболически здоровые» лица с ожирением и метаболические признаки ожирения у лиц с нормальной массой тела: что за этим стоит // Проблемы эндокринологии. 2010; 56(3): 47–51. DOI: 10.14341/probl201056347-51.
2. Berstein L. M., Iyevleva A. G., Mukhina M. S. et al. Features of omental adipose tissue in endometrial cancer patients with ‘standard’ or ‘metabolically healthy’ obesity: associations with tumor process characteristics // SpringerPlus. 2016; 5(1): 1900. DOI: 10.1186/s40064-016-3582-6.
3. Slomko H., Heo H. J., Einstein F. H. Minireview: Epigenetics of obesity and diabetes in humans // Endocrinology. 2012; 153(3): 1025–1030. DOI: 10.1210/en.2011-1759.
4. Малек А. В., Самсонов Р. Б., Кьези А. Перспективы разработки методов диагностики и мониторинга онкологических заболеваний на основе анализа экзосом, секретируемых опухолевыми клетками // Российский биотерапевтический журнал. 2015; 14(4): 9–18.
5. Thomou T., Mori M. A., Dreyfuss J. M. et al. Adipose-derived circulating miRNAs regulate gene expression in other tissues // Nature. 2017; 542(7642): 450–455. DOI: 10.1038/nature21365.
6. Martinez M. C., Andriantsitohaina R. Extracellular Vesicles in Metabolic Syndrome // Circ. Res. 2017; 120(10): 1674–1686. DOI: 10.1161/CIRCRESAHA.117.309419.
7. Huang-Doran I., Zhang C. Y., Vidal-Puig A. Extracellular vesicles: novel mediators of cell communication in metabolic disease // Trends Endocrinol. Metab. 2017; 28(1): 3–18. DOI: 10.1016/j.tem.2016.10.003.
8. Choi C. H. J., Cohen P. Adipose crosstalk with other cell types in health and disease // Exp. Cell Res. 2017; 360(1): 6–11. DOI: 10.1016/j.yexcr.2017.04.022.
9. Lin R., Wang S., Zhao R. C. Exosomes from human adipose-derived mesenchymal stem cells promote migration through Wnt signaling pathway in a breast cancer cell model // Mol. Cell Biochem. 2013; 383(1–2): 13–20. DOI: 10.1007/s11010-013-1746-z.

^* Подробнее см.: Берштейн Л. М. Эндокринная функция жировой ткани, или Как Вас теперь называть, мистер Ж.? // Природа. 2005. № 3. С. 9–14. — Примеч. ред.

^** Подробнее см.: Корнилова Е. С. Лауреаты Нобелевской премии 2013 года. По физиологии или медицине — Дж. Ротман, Р. Шекман и Т. Зюдоф // Природа. 2014. № 1. С. 83–87. — Примеч. ред.