Нутряная горечь кофеина

Наталья Резник
«Химия и жизнь» №11, 2017

О кофеине мы, кажется, знаем все. Это самое потребляемое психоактивное вещество на планете, растительный алкалоид; основные его источники — кофе и чай, а также какао и шоколад. И медики его вовсю используют, потому что он стимулирует центральную нервную систему, расширяет сосуды и учащает пульс, а также повышает кислотность желудочного сока, усиливая секрецию соляной кислоты — ее синтезируют особые париетальные клетки.

После такого зачина читатели должны догадаться, что на самом деле наши сведения о кофеине далеко не полны. Вот как он влияет на секрецию соляной кислоты? Полагали, что кофеин стимулирует синтез HCl, взаимодействуя с аденозиновыми рецепторами непосредственно в париетальных клетках или подавляя в них активность фермента фосфодиэстеразы. Фосфодиэстераза гидролизует циклический аденозинмонофосфат (цАМФ); когда ее активность низка, уровень цАМФ высок, а при этом многие процессы в клетке происходят активнее, в том числе синтез и секреция кислоты. Кофеин также может влиять на клетки желудка, выделяющие гистамин или гормон гастрин, а уж они, в свою очередь, усиливают синтез HCl. И наконец, как и всякая пища, кофеин взаимодействует со вкусовыми рецепторами в полости рта. Сигнал от рецепторов уходит в мозг, а оттуда по блуждающему нерву — в желудок, активируя процессы пищеварения.

Кофеин горький. Несколько лет назад международная группа исследователей под руководством профессора Вероники Сомосы, возглавляющей кафедру физиологической химии Венского университета, обнаружила, что секрецию желудочной кислоты стимулируют и другие горькие соединения, в том числе катехин, процианидин В2 и сиринговая кислота. Исследователи предположили, что, если разные горькие вещества обладают одним и тем же эффектом, в стимуляции пищеварения должны участвовать вкусовые рецепторы. И они действительно участвуют, но не так, как ожидали ученые (Proceedings of the National Academy of Sciences, 2017, 114, 6260–6269).

Горечь мы ощущаем благодаря рецепторам семейства TAS2R, расположенным во рту. У человека их 25 типов, пять из них взаимодействуют с кофеином: TAS2R 7, 10, 14, 43 и 46. Кроме того, TAS2R находят в тканях, не имеющих отношения к вкусовым ощущениям: в мозге, в эпителии дыхательных путей, кишечника и желудка. Там они участвуют в нейтрализации и удалении токсинов из носоглотки, трахеи, гортани, бронхов и желудочно-кишечного тракта. Есть также много данных о том, что TAS2R в кишечнике регулирует потребление пищи, пищеварение и насыщение.

Изучая секрецию желудочных кислот, исследователи часто используют культуру клеток опухоли желудка человека HGT-1, которая сохранила многие свойства париетальных клеток. Когда к HGT-1 добавляют горькое соединение, активизирующее соответствующие рецепторы, в среде возрастает концентрация протонов, поскольку рецептор — это ионный насос, и в активном состоянии он выкачивает протоны из клетки. Именно потому, что в распоряжении ученых вместо целого организма была удобная клеточная модель, влияние вкусовых рецепторов на секрецию кислоты долго оставалось вне поля зрения. Но теперь ученые работали не с культурой, а с добровольцами.

В исследовании приняли участие 13 молодых здоровых мужчин нормального телосложения, не куривших и не принимавших антибиотики. С каждым из них провели 11 сеансов определения кислотности желудка. Сначала испытуемый натощак глотал специальную капсулу, которая измеряет рН в просвете желудка и передает результаты измерений по радиоканалу. Специальная аппаратура этот сигнал записывает и обрабатывает. Потом участнику давали выпить раствор пищевой соды NaHCO₃. Кислый рН желудка становится близок к нейтральному, это непорядок, и клетки синтезируют кислоту, чтобы восстановить нормальный низкий рН. Чем активнее идет синтез, тем быстрее снижается рН. Когда испытуемый до или после соды принимает кофеин, скорость изменения рН меняется в зависимости от того, как алкалоид влияет на секрецию соляной кислоты, а капсула все это измеряет.

Кофеин можно принять тремя способами (рис. 1). Если выпить раствор (125 мг кофеина в 150 мл воды), алкалоид взаимодействует с TAS2R, расположенными во рту и в желудке. Можно проглотить капсулу с кофеином, и вещество прореагирует только с желудочными рецепторами. И наконец, раствором кофеина можно прополоскать рот и выплюнуть его, не глотая. В качестве контроля участники исследования пили воду и глотали пустые капсулы. В некоторых случаях кофеин принимали вместе с веществом, маскирующим горечь, — гомоэриодиктиолом (ГЭД). Это растительный флавоноид, выделенный из американского травянистого растения Eriodictyon californicum. Его действие основано на том, что он блокирует часть рецепторов, с которыми взаимодействует кофеин.

Рис. 1. Кофеин по-разному влияет на кислотность желудка в зависимости от того, на какие рецепторы действует. И кофеин, и ГЭД растворены в 125 мл воды. В качестве контроля испытуемые выпивают чистую воду

Исследователи учитывали не только время восстановления кислотности, но и скорость процесса, то есть наклон кривой, показывающей зависимость значения рН от времени (рН/мин). Разница в скоростях при разных способах приема кофеина и в контроле более наглядно демонстрирует действие алкалоида. Прежде всего исследователи обнаружили, что полоскание рта раствором кофеина существенно замедляет секрецию кислоты по сравнению с контролем (рис. 2). Питье раствора тоже ее замедляет, хотя и не столь сильно, в то время как алкалоид, проглоченный в капсуле, который выделяется только в кишечнике, усиливает секрецию. Эффект одинаков вне зависимости от того, принимают ли кофеин через пять минут после соды или за 25 минут до нее (см. рис. 1). Следовательно, когда кофеин действует на TAS2R в ротовой полости, он замедляет синтез HCl и мешает восстановлению кислотности в желудке. Взаимодействие с TAS2R в желудке, напротив, секрецию кислоты стимулирует.

Рис. 2. Прием кофеина изменяет скорость восстановления кислотности желудка по сравнению с контролем

Люди различаются по чувствительности к горечи, эту чувствительность у своих подопечных исследователи измерили. Оказалось, что чем горче кажется кофеин, тем активнее он действует при питье. При этом чувствительность вкусовых рецепторов не влияет на эффект кофеина, принятого в капсулах.

ГЭД снижает ощущение горечи примерно на 20%. Он ослабляет влияние кофеина на секрецию кислоты вне зависимости от способа приема. Исследователи выяснили, что ГЭД взаимодействует с рецептором TAS2R43, который присутствует и во рту, и в желудке. Другие рецепторы TAS2R в клетках желудка тоже есть, исследователи нашли в них мРНК 22 белков из 25, но взаимодействие и с кофеином, и с ГЭД и их влияние на секрецию кислоты доказано пока только для TAS2R43. А доказывали это с помощью клеточных культур с нормальным или мутантным геном рецептора.

И кофеин, и его антагонисты, взаимодействуя с рецепторами TAS2R, вызывают каскад реакций, которые еще ждут подробного описания. Известно, например, что активация кофеином приводит к увеличению уровня цАМФ, а взаимодействие с ГЭД этот уровень снижает. Это в желудке, а что происходит во рту — неизвестно. Скорее всего, при взаимодействии со вкусовыми рецепторами действует какой-то иной механизм регуляции.

Исходя из того, что уже понятно, Вероника Сомоса и ее коллеги предлагают следующую гипотезу. Когда кофеин действует на вкусовые рецепторы, человек чувствует горечь. Это неприятный вкус, он даже отвращение может вызвать, и мозг, получив такой сигнал, решает, что мы это есть и переваривать не будем. При этом ученые ссылаются на работу специалистов Вестминстерского университета, которые показали, что действие кофеина на вкусовые рецепторы ослабляет сигнал, поступающий от мозга к сосудам по блуждающему нерву (Food & Function, 2012, 3, 931–940). Но блуждающий нерв идет и к кишечнику, и к желудку и регулирует пищеварение. Обычно еда или питье возбуждают блуждающий нерв, а кофеин его активность подавляет, и все процессы в желудке замедляются, в том числе и синтез соляной кислоты. Поскольку до сего времени ученые, исследующие влияние кофеина на секрецию HCl, сосредоточились на его взаимодействии с желудочными рецепторами, влияние алкалоида на блуждающий нерв просто оказалось вне поля их зрения.

Как бы ни был горек кофе или зеленый чай, обычно его все же глотают. И тогда включается другой механизм. Мы уже упоминали, что рецепторы TAS2R, расположенные в желудке и кишечнике, призваны защищать организм от токсинов и патогенов. Можно, например, вылить на эту подозрительную субстанцию, непонятно зачем попавшую в желудок, хорошую порцию соляной кислоты, которая дезактивирует или разрушит вредное соединение. В пользу защитной функции TAS2R говорит тот факт, что горькие соединения усиливают транспорт анионов и секрецию жидкости в тканях толстой кишки людей и крыс. Жидкость должна вымывать вредные вещества. Известно также, что рецептор TAS2R38, активированный фенилтиокарбамидом, ограничивает всасывание через слизистый эпителий кишечника. Фенилтиокарбамид — знаменитое вещество, попавшее в учебники, поскольку человечество по отношению к нему делится на два класса. Одни его вкуса не чувствуют, другим он кажется горьким. И вот, в кишечнике есть рецептор, который ограничивает поглощение потенциально опасных горьких веществ.

Результаты Вероники Сомосы и ее коллег свидетельствуют, что эффект кофеина зависит от способа его приема, то есть от локализации TAS2R, на которые он воздействует. Этот феномен никто раньше не описывал. Он имеет важное практическое значение: возможно, кофеин, другие горькие соединения и вещества, маскирующие их вкус, могут оказаться потенциально полезными для регуляции кислотности желудка. Речь в статье идет не о молоке и сахаре, смягчающих горечь любимого напитка, а о веществах, которые взаимодействуют с определенными рецепторами. Некоторые авторы исследования работают в компании, производящей модификаторы вкуса, в том числе ГЭД, поэтому заинтересованы в результатах, в чем честно и признаются.

И наконец, эти данные показывают, что функции вкусовых рецепторов разнообразнее, чем мы полагали.