Зачем мужчинам эстроген

Вероника Благутина
«Химия и жизнь» №2, 2015

Эстрадиол, наиболее известный гормон группы эстрогенов, часто называют «женским гормоном». Однако он вырабатывается и в мужском организме, и мужчинам тоже необходим.

Художник В. Любаров

Об эликсире долголетия человечество мечтало всегда, и один из ярких эпизодов в истории этой мечты связан с гормонами. В 1889 году известный французский физиолог Шарль Броун-Секар сделал в парижском Биологическом обществе сообщение о том, что после подкожного впрыскивания вытяжки, полученной из свежих яичек собак и морских свинок, он ощутил прилив сил, голова его заработала лучше и физиологические функции организма заметно активизировались. Доклад и последовавшие за ним статьи имели огромный резонанс. Предприимчивые люди немедленно начали продавать сомнительные смеси, которые вызывали у желающих омолодиться воспаления и прочие осложнения, при этом обещанный эффект был незначительным либо совсем отсутствовал. Тем не менее опыты Броун-Секара заложили основу современной эндокринологии и, в частности, гормональной терапии, которую сегодня применяют при самых разных заболеваниях.

Другую технологию гормонального омоложения, получившую широкую известность, уже в начале ХХ века разработал Ойген Штейнах в венском Институте экспериментальной биологии. Так называемая органотерапия предполагала вазэктомию (перевязку или удаление семявыносящих протоков) и имплантацию тканей яичек. Эта технология была чрезвычайно популярной, и до самой Второй мировой войны в Вену вереницей тянулись жаждущие молодости и мужской силы. В 1934 году операции подвергся 69-летний Уильям Батлер Йейтс, знаменитый ирландский поэт, который не скрывал, насколько доволен результатом, — по его собственным словам, процедура восстановила не только творческий потенциал.

Медицина шагнула далеко вперед с тех пор, как Броун-Секар в первый раз ввел себе омолаживающее зелье, но люди по-прежнему мечтают об эликсире молодости и долголетия. Купить такой эликсир нетрудно, достаточно набрать в поисковой строке... хотя лучше не пробуйте, потом не отвяжетесь от рекламы. Если говорить о гормональных средствах, их репутацию в Америке, например, эксплуатируют продавцы таблеток и гелей, обещающих решить малопонятную проблему «низкого Т», то есть снижения уровня тестостерона (основного андрогена, который вырабатывают мужские яички).

Андрогены действительно дают мужскому телу энергию, из-за чего, собственно, синтетические андрогены сегодня принимают спортсмены и те, кто занимается бодибилдингом. Эти препараты помогают наращивать мышцы — впрочем, не без последствий, поскольку многие андрогены в организме превращаются в другие гормоны с собственными эффектами, которые могут быть долгосрочными, вредными и необратимыми. Корректировка уровня андрогенов влияет и на другие аспекты здоровья, поскольку биохимические пути половых гормонов пересекаются.

Обычно тестостерон называют «мужским гормоном», поскольку это преобладающий половой гормон у мужчин. Мы также знаем, что основной «женский гормон» — это эстрадиол, который вырабатывают в основном яичники. Однако не все знают, что и у мужчин, и у женщин есть оба гормона, и тестостерон, и эстрадиол. Кстати, именно Ойген Штейнах и его коллега Генрих Кун в 1937 году впервые продемонстрировали, что в мужском организме могут вырабатываться эстрогены. Они нашли эти гормоны в моче самцов крыс, которым вводили тестостерон, а потом подтвердили, что их содержание растет и у людей, которым делали уколы тестостерона. Надо сказать, что ученая общественность немало удивилась, когда оказалось, что мужской организм может превращать «мужской» гормон в «женский». Штейнаха не раз номинировали на Нобелевскую премию по физиологии или медицине, и, хотя лауреатом он так и не стал, заслуги его бесспорны.

Что бывает без него

Откуда в мужском организме берется женский гормон и что он там делает?

Ключевое соединение, благодаря которому у мужчин образуется эстрадиол, — фермент ароматаза. Он превращает тестостерон в эстрадиол, преобразуя одно из четырех циклоалкановых колец в ароматическое. Ароматазу нашли в тканях мозга мужчин, семенниках, жировой ткани, кровеносных сосудах и коже. Кроме того, во многих клетках мужского организма есть рецепторы эстрогенов, и это означает, что женский гормон выполняет определенные функции, а не появляется, скажем, просто как побочный или промежуточный продукт биохимических реакций. Но что это за функции?

Искать ответ на вопрос о функции того или иного вещества в организме — дело непростое и небыстрое. Можно сравнить, например, мужчин с нормальным уровнем этого вещества, тех, у которых уровень понижен, и тех, у кого его вообще нет. Также можно измерять концентрацию вещества в крови и наблюдать, что происходит при ее изменении.

Роль эстрогена в мужском организме детально исследуют Эрик Уибоу (Центр по изучению простаты, Ванкувер, Канада) и Ричард Уосерсаг (факультет урологии Университета Британской Колумбии, Ванкувер, и Австралийский центр исследования пола, здоровья и общества Университета Троб, Мельбурн), чью популярную статью на эту тему недавно опубликовал журнал American Scientist. Общая область научных интересов Уибоу и Уосерсага — лечение рака предстательной железы — тесно связана с исследованием половых гормонов и имеет куда большее прикладное значение, чем поиски эликсира молодости.

Независимо от того, девочка вы или мальчик, эстрадиол сыграл важную роль на самом раннем этапе вашей жизни. За определение пола эмбриона отвечает ген sry, расположенный в Y-хромосоме мужчин: этот ген кодирует специальный белок, который направляет развитие эмбриона по мужскому типу. В его присутствии из эмбриональных гонад развиваются семенники, если же его нет — яичники. В мужском эмбрионе уже во время внутриутробного развития семенники вырабатывают гормоны, в первую очередь тестостерон, которые управляют развитием мужских половых признаков — пениса, мошонки, предстательной железы. Гена sry нет, естественно, у эмбрионов девочек — у них нет Y-хромосомы. Но ген может «молчать» и у эмбриона мальчика, например, из-за мутации или полного отсутствия нужного участка в Y-хромосоме. Если этого гена нет или передача гормональных сигналов нарушена по другой причине (например, при синдроме нечувствительности клеток к андрогенам, который ранее назывался синдромом Морриса), то формируются женские гениталии, даже когда индивид имеет половые хромосомы XY

Во время беременности все эмбрионы, независимо от их хромосомного пола, подвергаются воздействию эстрадиола из плаценты матери. (Это воздействие подробно изучено на крысах, одной из любимых моделей эмбриологов.) Развивающийся мозг эмбриона нивелирует его влияние с помощью альфа-фетопротеина, который связывается с эстрадиолом в крови и не дает ему проникнуть через гематоэнцефалический барьер. Напротив, тестостерон, вырабатывающийся в эмбрионе мужского пола, не связан с альфа-фетопротеином и может свободно проникать в мозг. В головном мозге тестостерон ароматизируется в эстрадиол, и, как ни парадоксально, именно он формирует участки мозга эмбриона по мужскому типу. Например, преоптическая область в гипоталамусе, которая контролирует мужское сексуальное поведение, у самцов крупнее, чем у самок.

У приматов в отличие от крыс за дифференциацию мозга по мужскому типу тестостерон отвечает напрямую. Однако, похоже, некоторое количество эстрадиола необходимо и человеку, чтобы получить полностью функциональную мужскую репродуктивную систему. У мужчин с редкой мутацией в гене ароматазы этот фермент неактивен; тестостерона в их организме достаточно, а эстрадиола мало или вообще нет. У таких мужчин фертильность снижена.

Формирование «женских» и «мужских» особенностей головного мозга под воздействием гормонов во время эмбрионального развития во многом определяет дальнейшую судьбу особи. Впервые это продемонстрировали в 1959 году Чарльз Феникс и его коллеги в Канзасском университете. Они вводили беременным морским свинкам тестостерон, а затем, когда дочери этих свинок становились взрослыми, удаляли им яичники и наблюдали их сексуальное поведение. Такие самки, подвергшиеся воздействию тестостерона в эмбриональный период, не проявили выраженного женского сексуального поведения, даже когда им вводили дополнительно эстроген, зато демонстрировали сексуальное поведение мужского типа. И наоборот, когда обычным самкам морской свинки (не обработанным тестостероном в эмбриональном периоде) удаляют яичники, а затем вводят тестостерон, они по-прежнему ведут себя как самки. Это доказывает, что воздействие половых гормонов в процессе развития эмбриона куда более значимо, чем гормональные воздействия на взрослое животное.

Эстрадиол влияет и на развитие других органов. Здесь опять придется вспомнить ароматаза-дефицитных мужчин, у которых нет в организме эстрадиола. Итальянские ученые Винченцо Рокира и Чезаре Карани недавно провели исследование, которое подтвердило, что эстрадиол очень важен для развития скелета (Rochira V., Carani C., Nature Reviews: Endocrinology, 2009, 5, 559–568, DOI:10.1038/ nrendo.2009.176). Ароматаза-дефицитные мальчики не отличаются от сверстников до периода полового созревания, но их скелет продолжает расти и потом, когда они становятся взрослыми. Поэтому для них характерен необычно высокий рост и непропорционально длинные конечности. Многие ароматаза-дефицитные мужчины страдают от боли в костях и деформации коленного сустава.

Менее заметны нарушения в обмене веществ и фертильности, но они тоже есть. Как правило, у этих мужчин нарушен обмен жиров и углеводов, повышенный риск диабета и заболеваний печени, мало сперматозоидов и снижена их подвижность. При лечении эстрадиолом кое-какие нарушения удается скомпенсировать, однако не все. Если эстрадиол назначают после полового созревания, производство спермы не улучшится, а уже выросшие длинные кости не удастся укоротить до нормального размера. Тем не менее при лечении эстрадиолом кости становятся толще и в конце концов перестают расти. Также приходит в норму уровень холестерина, восстанавливаются функции печени и метаболизм сахара. В одном случае после начала эстрадиоловой терапии у больного даже повысилось либидо, хотя, казалось бы, должно быть наоборот.

Итак, очевидно, что эстрадиол мужчинам нужен. Кстати, некоторые аномалии, наблюдающиеся у ароматаза-дефицитных пациентов, совпадают с теми, которые проявляются у мужчин с удаленными яичками. И это вполне логично, поскольку у этих людей не хватает не только тестостерона, но и эстрадиола, который из него образуется.

История знает множество примеров кастрации, осуществленной с самыми различными целями. Наиболее известная — сохранение более высоких тонов голоса у певцов церковных хоров и оперы. (Эта практика распространилась в Европе начиная с середины XIV века и была запрещена только в конце XIX века.) У мужчин, кастрированных до полового созревания, не происходит огрубление голоса во время пубертатного периода, поскольку этот процесс — прямое следствие расширения хряща гортани и удлинения голосовых связок под влиянием тестостерона. У кастратов более мощные голоса благодаря тому, что у них дольше продолжается рост грудной клетки и соответственно увеличивается емкость легких. Многие из них были выше среднего роста и имели более длинные конечности, то есть анатомически напоминали ароматаза-дефицитных мужчин. Причина — та же нехватка эстрадиола, а не тестостерона!

Трудно поверить, но в современном мире кастрация — более распространенное явление, чем в средневековой Европе. При этом транссексуалы, меняющие пол с мужского на женский, и рецидивисты-насильники, которых кастрируют в некоторых странах, — исчезающе малая группа среди всех, кто подвергается «андрогенной депривации». В основном это больные раком предстательной железы, вынужденные принимать гормональную терапию, то есть препараты, блокирующие производство тестостерона. Цель — замедлить рост клеток простаты. (Хирургическую кастрацию применяют гораздо реже: ведь она, в отличие от химического воздействия, необратима.)

Примерно половина таких больных в развитых странах принимает на протяжении того или иного времени препараты, подавляющие выработку половых гормонов. Только в Северной Америке, по оценкам Гарвардского университета, их около 600 000 человек. Конечно, у больных не проявляются в полной мере те же признаки, что у певцов-кастратов, ведь диагноз «рак простаты» ставят, как правило, взрослым мужчинам. Рост, ширина плеч, голос у них не меняются. Однако химическая кастрация имеет многочисленные побочные эффекты, поскольку у пациента подавляется выработка и тестостерона, и эстрадиола. Это сниженное либидо, эректильная дисфункция, уменьшение мышечной массы, приливы, потеря волос на теле, увеличение веса, колебания настроения, усталость, возможно снижение умственной активности. Некоторые из перечисленных эффектов (приливы, повышенный риск остеопороза) идентичны тем, что бывают у женщин во время менопаузы, и причина у них общая — падение уровней эстрадиола. Это хорошая новость: нежелательные эффекты как у мужчин, так и у женщин можно уменьшить, назначив эстрадиол.

Есть данные, что эстрадиол может помочь сохранить либидо, хотя это его действие слабее, чем у тестостерона. Джоэл Финкелстайн и его коллеги из Гарвардского университета провели тщательное исследование, в котором одна группа мужчин с пониженным тестостероном получала только дополнительный тестостерон, а другая — тестостерон и ингибитор фермента ароматазы (то есть у второй группы из тестостерона не образовывался эстрадиол). Половое влечение было меньше у пациентов из второй группы (Finkelstein et al., New England Journal of Medicine, 2013, 368, 1011–1022, DOI:10.1056/NEJMoa1206168).

Половые гормоны в дуэте

Исследования половых гормонов приносят все больше доказательств, что тестостерон и эстрадиол часто действуют совместно, а не альтернативно. Две группы пациентов, участвовавших в одном из таких исследований, — это мужчины, которые получали лечение от рака предстательной железы, подавляющее выработку андрогенов, и транссексуалы, которые принимали гормоны, чтобы превратиться из мужчины в женщину. У тех и других тестостерон в организме практически отсутствовал, но при этом некоторым назначали эстроген, а другим нет (Wassersug, Gray, Psychology, Health & Medicine, 2011, 16, 39–52, DOI:10.1080/13548506.2010.516364). Естественно, субъективная оценка эффекта от лечения в этих двух группах различалась: снижение влечения к женщинам и потерю волос на теле мужчины, лечащиеся от рака, воспринимали с тревогой, а транссексуалы с удовлетворением.

Хотя строго контролируемых исследований в этой области все еще мало, очевидно, что гормональное лечение сильно воздействует на личность и настроение мужчины. Сказать, что они становятся менее агрессивными, — упрощение: история знает евнухов-военачальников и даже наемных убийц. Современные исследования говорят о том, что мужчины, принимая андрогеноподавляющие препараты, делаются более эмоциональными, чаще плачут. Согласно некоторым исследованиям, когда транссексуалы при этом получают эстрадиол, тревога и депрессия у них уменьшаются (хотя есть подозрения, что это может быть эффектом плацебо).

Как и многие женщины в менопаузе, больные раком предстательной железы, лишенные тестостерона, страдают от нарушения сна (что приводит к дневной сонливости и мешает умственной работе), жалуются на усталость. Есть данные, что эстрадиол может улучшить когнитивные функции у женщин. А лабораторные опыты Уибоу и Уосерсага доказывают, что этот гормон способствует активному бодрствованию кастрированных самцов крыс и помогает им восстановить нормальный сон. Возможно, эстроген может помочь и мужчинам в этом плане.

Совсем недавно исследователи начали использовать функциональную магнитно-резонансную томографию (фМРТ), чтобы узнать, как половые гормоны влияют на функции мозга у мужчин. Преимущество метода в том, что он позволяет наблюдать в реальном времени, какие области головного мозга активируются специфическими стимулами или задачами. Исследования, проведенные в Йельском и Вашингтонском университетах, подтверждают, что потеря тестостерона изменяет функции мозга в областях, связанных с памятью и когнитивной активностью. Было бы интересно узнать, нормализуются ли они при назначении эстрадиола в дозах, повышающих его уровень до нормы.

Итак, «женский» и «мужской» гормоны действуют сообща, и некоторое количество эстрогена в организме — норма для здорового мужчины, а больным, лишенным собственного гормона, его следует назначать. Конечно, здесь очень важен вопрос доз. И еще предстоит сделать немало исследований, чтобы разобраться, как именно добавленный извне эстроген влияет на взрослого мужчину.

Безопасны?

Естественно, один из первых вопросов: безопасно ли такое лечение эстрогенами для мужчин?

Когда эра нехирургической гормонотерапии рака простаты только начиналась, пациентам давали высокие дозы синтетического эстрогена диэтилстильбэстрола (DES) для того, чтобы подавить выработку тестостерона организмом. Этот подход работал благодаря обратной связи — высокие концентрации андрогенов или эстрогенов подавляли нормальный сигнал от гипофиза к половым железам, производящим половые гормоны, и собственный тестостерон практически не синтезировался.

В 1960-х годах более 2000 больных раком простаты в США участвовали в исследовании, которое показало, что хирургическая и химическая кастрации (с DES) одинаково эффективны. Однако примерно каждый пятый пациент, принимающий DES, умер от сердечно-сосудистых заболеваний, чаще всего — из-за образовавшегося тромба. Это заставило искать альтернативные препараты для подавления половых гормонов, и в 1980 году появился другой класс синтетических гормонов — агонисты рилизинг-гормона лютеинизирующего гормона (luteinizing hormone releasing hormone agonists, или LHRH agonists). Говоря понятнее — это аналоги гормона, который вызывает высвобождение лютеинизирующего гормона; такой препарат запускает цепочку событий, в конечном счете приводящих к подавлению синтеза тестостерона. При их приеме ниже риск образования тромбов, в последнюю четверть века они стали основными препаратами для лечения прогрессирующего рака предстательной железы.

Многие врачи, помня историю с DES, неохотно назначают мужчинам эстрогены при любых обстоятельствах, хотя формы эстрогенной терапии, существующие сегодня, гораздо менее опасны. Высокий риск образования тромбов при приеме DES был связан со способом приема. Пациентам его назначали в таблетках, и он сразу попадал в печень, минуя общую систему кровообращения, и это повышало уровень факторов тромбообразования в крови. Сегодня эстрогены наносят на кожу или делают внутримышечные инъекции, поэтому риск образования тромбов значительно уменьшается.

Тем не менее нельзя утверждать, что лечение эстрогенами абсолютно безопасно. Некоторые исследования позволяют заподозрить, что эстроген сам по себе может способствовать разрастанию простаты или клеток молочной железы. Пока еще недостаточно доказательств, что эстрадиол провоцирует у мужчин рак простаты. Среди тысяч транссексуалов, превратившихся из мужчин в женщин и получавших высокие дозы эстрогенов, известно только девять случаев этого рака.

Правда, эстрадиол может способствовать росту раковых клеток в культуре, активируя рецептор эстрогена ERα. Но в то же время есть доказательства, что эстроген может подавлять рост клеток простаты, активируя другой рецептор, ERβ. А что и как происходит in vivo, пока никто не знает.

Еще одна грозная опасность — рак молочной железы: некоторые особо агрессивные формы этого рака стимулирует эстрадиол. У мужчин он встречается редко — примерно один случай на 100 000. Случаи рака молочной железы у мужчин, которых лечили эстрогеном, и даже у транссексуалов, принимавших его в высоких дозах, весьма немногочисленны. И все-таки, похоже, у больных раком простаты риск выше (1 из 7000), поэтому всех мужчин, длительно пьющих эстроген, надо регулярно обследовать.

Около десяти лет назад в рамках программы «Инициатива женского здоровья» Национального института здравоохранения США было проведено исследование: насколько эффективна и безопасна гормонозамещающая терапия у женщин в постменопаузе? Исследование остановили досрочно, когда предварительные выводы показали, что в постменопаузе эстрогены женщинам не только не полезны, но, возможно, вредны. Совсем недавно, однако, повторный анализ данных показал, что если приступить к лечению, когда собственный уровень эстрадиола только начинает снижаться (в начале менопаузы или сразу после удаления яичников), то заместительная гормональная терапия может ослабить снижение памяти и уменьшить риск сердечно-сосудистых заболеваний. Если же терапию начать через год после менопаузы, то положительный эффект уменьшается или его совсем нет. Лабораторные исследования самок крыс также подтвердили этот результат: эффективность лечения эстрогеном зависит от того, как скоро его начинают после подавления выработки собственных гормонов.

Существует ли аналогичный «критический период» у представителей сильного пола? Пока непонятно. Два исследования на грызунах показали, что лечение эстрадиолом, начатое через различные промежутки времени после кастрации, в любом случае поднимает сексуальный интерес. Однако разрыв во времени между кастрацией и началом лечения в этих исследованиях был меньше, чем в опытах с самками.

Так или иначе, теперь мы знаем, что функция андрогенов и эстрогенов не только в том, чтобы делать человека мужчиной или женщиной. Конечно, роль тестостерона в жизни мужчины переоценить невозможно, но он правильно работает только в паре с эстрадиолом. Очередное свидетельство гармонии мужского и женского начал в природе, теперь на уровне физиологии и биохимии.

По материалам статьи:
Erik Wibowo, Richard Wassersug. Estrogen in Men. American Scientist, 2014, 102, 6, 452–459, DOI:10.1511/2014.111.452.