В поисках «волшебной пули»

Борис Жуков
«Что нового в науке и технике» №9, 2005

Нередко приходится слышать: мол, почему это наука придумала столько способов убивать людей, а вот с раком ничего поделать не может? Боюсь, однако, что задачи, с которыми сталкиваются разработчики противораковой терапии, конструкторам оружия пока не по плечу. Это всё равно как если бы им предложили создать оружие, способное перебить захвативших здание террористов (причем непременно всех до единого), не повредив находящимся там же заложникам.

Около ста лет назад химик и биолог Пауль Эрлих ввел в научный жаргон понятие «волшебная пуля». Он называл им свою мечту — препарат, который при введении в организм больного сам найдет и убьет возбудителя болезни, не нанося ущерба пациенту. Эрлих обессмертил свое имя тем, что создал такие «волшебные пули» — сульфаниламиды, первые в истории медицины эффективные антибактериальные препараты (к которым относится, в частности, всем известный стрептоцид). Они и появившиеся несколько позже антибиотики совершили переворот в лечении инфекций.

Но враг, которого они поражают, — это чужеродный организм. Его ферменты, химические реакции, лежащие в основе его жизнедеятельности, сильно отличаются от наших, и можно попытаться подобрать вещество, безвредное для нас, но смертоносное для него. Кроме того, его не обязательно истреблять до последней клетки — важно убить основную массу, а с немногими уцелевшими справится наша иммунная система.

А что прикажете делать, когда нас атакуют наши собственные клетки? Им нужно для жизни то же самое, что и нам; всё, что ядовито для них, будет отравой и для нас. И любая из них, уцелев, может дать начало новой опухоли, быстро сводящей на нет все наши усилия.

Долгое время единственным лечением рака было хирургическое удаление опухоли. Скопление переродившихся клеток вырезали обычно с большим запасом здоровой ткани, часто весь пораженный орган (молочная железа, яичник и т. д.) удалялся целиком. И тем не менее такие операции давали лишь короткую отсрочку от смерти: к тому времени, когда больной попадал под нож хирурга, из опухоли, как правило, уже начинали мигрировать клетки. Разыскать, куда они делись, можно было только после того, как из них вырастали вторичные опухоли. Нужны были избирательные лекарства, а для их создания надо было найти нечто, чем сорвавшаяся с катушек клетка отличается от здоровой.

Одно отличие бросалось в глаза: раковая клетка непрерывно делится. Между тем с первых шагов радиобиологии было известно, что именно делящиеся клетки особенно чувствительны к радиации. С 50-х годов прошлого века в арсенал клинической онкологии прочно входит лучевая терапия — воздействие на пораженный участок тела электромагнитным излучением (жестким рентгеном либо гамма-лучами) или потоком частиц. В каком-то смысле оправдался принцип гомеопатии «лечить подобное подобным»: радиация губит бурно делящиеся клетки, поскольку во время копирования их генетический аппарат оказывается доступным для повреждающих агентов. То есть клетка оказывается уязвимой для лучевой терапии потому же, почему она оказалась уязвимой для мутаций, приведших к злокачественному перерождению. Но в отличие от гомеопатии в лучевой терапии применяются дозы, намного превышающие болезнетворные, и наносимые им повреждения оказываются несовместимыми с жизнью клетки.

Но лучевая терапия — воздействие локальное, клетки, мигрировавшие из основной опухоли, под него, как правило, не попадают. Кроме того, почти все виды излучения поглощаются в поверхностных слоях тканей. Поэтому облучение эффективно в основном для лечения новообразований в коже и других покровных тканях. Бывают, конечно, особые случаи. Например, для гормона, вырабатываемого щитовидной железой, необходим йод, и его концентрация в этом органе на порядок выше, чем в любой другой ткани. Поэтому при раке щитовидной железы больному скармливают радиоактивный изотоп йода, который сам концентрируется в нужном месте и поражает там беззаконные клетки. Но в большинстве случаев подвергнуть лучевой терапии опухоли внутренних органов — задача непростая.

Зато от этого ограничения свободны химические вещества-цитостатики, применение которых в клинике началось почти одновременно с лучевой терапией — во второй половине 40-х годов. Первое поколение цитостатиков было просто ядами, избирательно поражавшими интенсивно делящиеся клетки. С таких препаратов начиналась химиотерапия рака, ставшая сегодня самой обширной областью клинической онкологии.

Но ведь в организме постоянно делятся не только раковые клетки. Все, наверное, слыхали, что «от химиотерапии вылезают волосы». Всё правильно: цитостатики губительны для клеток волосяных луковиц, которые должны все время делиться, чтобы обеспечить рост волоса. Конечно, когда речь идет о жизни и смерти, можно несколько месяцев и без волос походить. Но как быть с кожей, верхний слой которой непрерывно отмирает и слущивается и должен так же непрерывно обновляться? Под удар попадает и кроветворная ткань — красный костный мозг: эритроциты человека живут всего около четырех месяцев, и чтобы их не становилось меньше, клетки-предшественники должны делиться, как заведенные. Впрочем, эритроциты даны человеку с огромным запасом, а вот резкое снижение числа лейкоцитов, тоже очень сильно страдающих от цитостатиков и облучения, может привести к гибели больного. Поэтому химиотерапию обычно применяют курсами, между которыми делают перерывы, чтобы дать организму возможность восстановить пострадавшие ткани. (Понятно, что при этом передышку получают и уцелевшие опухолевые клетки.) В особо тяжелых случаях, когда требуются очень высокие дозы цитостатиков, кроветворная ткань погибает полностью, и после выведения препарата из организма больному ее приходится подсаживать извне — либо донорскую, либо заблаговременно заготовленную собственную. Один из онкологов в сердцах сравнил химиотерапию с применявшимся в средние века лечением сифилиса парами ртути, которые почти в равной мере травили и спирохет, и их жертву. Если вспомнить, что первый из цитостатиков был производным боевого отравляющего вещества — знаменитого иприта, это сравнение покажется не таким уж преувеличенным.

«В последние годы в лекарственном лечении злокачественных опухолей произошли грандиозные изменения, — говорит заведующая отделением химиотерапии Российского онкологического научного центра РАМН Вера Горбунова. — На смену цитостатикам пришли так называемые таргетные препараты, т. е. лекарства направленного действия, созданные на основе новых представлений о процессе канцерогенеза, разработанных в предыдущие десятилетия фундаментальной наукой».

Одна из групп таких препаратов — моноклональные антитела, иммунные белки, способные связываться с конкретными молекулами: рецепторами к факторам роста, тирозинкиназами (ферментами, активирующими внутриклеточные механизмы подготовки к делению) и т. д. Не убивая опухолевую клетку непосредственно, они фиксируют ее на той или иной стадии клеточного цикла, прерывая цепь бесконечных делений и в конце концов доводят мятежную клетку до апоптоза. Конечно, курс лечения надо время от времени повторять, но человек может жить годы и годы. А в некоторых случаях целью терапии становится не продление жизни больного (пусть даже и неопределенно долгое), а полное излечение.

Впрочем, арсенал средств традиционной терапии — лекарственной и лучевой — в эти годы тоже пополнялся новыми средствами. Еще совсем недавно диагноз «хорионэпителиома» означал смертный приговор — эта опухоль, развивающаяся из остатков плаценты, т. е. у молодых женщин, стремительно метастазирует. Но оказалось, что она очень чувствительна к препарату метотрексату — настолько, что современный международный стандарт для специализированных онкологических клиник включает требование нулевой смертности от хорионэпителиомы. Печально знаменитый мелкоклеточный рак легкого отступил перед рядом новых препаратов (в число которых, кстати, входит нитрозометилмочевина, сама являющаяся сильным канцерогеном). Раки кожи, если их начать лечить до появления метастазов, могут быть полностью побеждены современной лучевой терапией. А на стене кабинета директора НИИ детской онкологии висят многочисленные свадебные портреты бывших пациентов, попавших к нему в первые годы своей жизни со страшными диагнозами.

Стоит упомянуть и дающую очень многообещающие результаты так называемую нейтрон-захватную терапию. Эта сравнительно новая технология отличается от традиционной гамма-лучевой терапии в лучшую сторону — при ней узкий пучок тепловых «медленных» нейтронов, выведенный от реактора, поглощается атомами редкоземельных элементов, которые при этом начинают испускать вторичное излучение, разрушающее, в свою очередь, клетки раковой опухоли (для этого перед облучением в опухоль вводится препарат, содержащий бор или гадолиний). Нейтроны действуют только на клетки опухоли, насыщенные этими элементами, поэтому здоровые клетки практически не страдают — вторичное излучение распространяется всего на несколько микрон. Кроме того, для нейтрон-захватной терапии достаточно одного сеанса.

И все же в большинстве случаев побежденная, казалось бы, опухоль возвращается снова и снова. Причем препараты, остановившие однажды ее развитие, второй раз, как правило, не срабатывают. «Основная проблема злокачественной опухоли — в том, что там неодинаковые клетки. У них разбалансирован геном, и там есть уроды на все случаи жизни. И потому какой бы препарат мы ни применяли, всегда найдется десяток резистентных клеток. Они понемногу размножаются, и возникает опухоль, уже устойчивая к этому методу лечения», — говорит руководитель лаборатории методов скрининга канцерогенов НИИ канцерогенеза РОНЦ, доктор медицинских наук Геннадий Белицкий.

Правда, среди лекарств нового поколения есть группа препаратов, которым все-таки удается обойти эту подлую особенность раковых клеток. Еще в 1971 году американский медик Джуда Фолкмен обратил внимание на то, что быстрый рост опухоли и образование метастазов начинаются только после того, как внутрь новообразования прорастают кровеносные сосуды. В 80-е годы исследователям удалось расшифровать химические сигналы, с помощью которых опухоли притягивают к себе капилляры, а в 90-е сотрудник Фолкмена Майкл О"Рейли выделил и идентифицировал два вещества, подавляющих этот эффект. Сегодня число ангиостатиков — препаратов, блокирующих рост сосудов, — измеряется многими десятками, и для некоторых из них доказано отсутствие снижения эффективности при многократном применении. Дело в том, что эти вещества действуют не на злокачественные клетки, а на вполне здоровые клетки сосудов, у которых нет ни генетической нестабильности, ни бурного размножения — черт, позволяющих раковым клеткам уходить из-под действия препаратов. У ангиостатиков есть и еще один плюс: во взрослом здоровом организме нужда в прокладке новых капилляров возникает только при беременности или регенерации поврежденной ткани. Во всех остальных случаях применение ангиостатиков может повредить лишь опухоли, которая, лишившись кровоснабжения, не только прекращает дальнейший рост, но словно бы усыхает до куда более скромных размеров.

Ангиостатики сегодня широко применяются в клинике, но уже ясно, что и они не стали той «волшебной пулей», которая решила бы проблему рака в целом. Противник онкологов слишком изменчив и многолик, и всеми победами над ним мы обязаны не только технологиям и методам, но и обычному везению.

«Сейчас все успехи в лечении опухолей связаны с тем, что каждая опухоль имеет свои особенности, играя на которых, можно вырубать один их класс за другим, — говорит Геннадий Белицкий. — Но я думаю, что в ближайший десяток лет проблема будет решена радикально».