«Как работает иммунитет». Главы из книги

Миф шестой: мозг — обособленный орган. Действие иммунной системы на него не распространяется

Человеческий мозг часто называют сложнейшей системой во Вселенной, а с его работой связано огромное количество мифов. Принято считать, что мозг не нуждается в иммунной системе, потому что этот орган обособлен.

Мозг, как и некоторые другие ткани и органы — роговица глаза, яички, щитовидная железа — называют иммунопривилегированным органом из-за того, что от основных компонентов иммунной системы он обособлен с помощью гематоэнцефалического барьера. Этот барьер в том числе ограждает ткани органа от контакта с кровью, в которой содержатся клетки и молекулы иммунитета. Иммунные реакции в иммунопривилегированных органах происходят несколько иначе, чем в остальном организме. Поскольку мозг очень чувствителен к различным повреждениям, его иммунный ответ ослаблен.

Что нам известно о работе иммунной системы в мозге?

Как и другие ткани и органы, мозг состоит из клеток. Нейроны — это нервные клетки с одним длинным отростком (аксоном) и множеством коротких отростков (дендриты). Нейроны генерируют и распространяют электрические сигналы.

Приблизительно половина клеток мозга представлена клетками глии. Они не передают нервные импульсы, а обеспечивают нейроны всем необходимым для функциональной активности — так, например, астроциты удерживают нейроны в определенном положении и снабжают нейроны питательными веществами. Астроциты, к слову, называют «клетками-няньками». Олигодендроциты обеспечивают изоляцию нервных волокон для того, чтобы увеличивать скорость проведения электрических сигналов. Эти клетки заворачивают волокна в миелин — специальное изолирующее вещество. Без миелина нервный импульс идет по аксону в разы медленнее. Уже упомянутая микроглия происходит из стволовых клеток крови, которые попадают в мозг на ранних этапах развития. Клетки-микроглии — это изолированные макрофаги мозга, которые участвуют в удалении ненужных, лишних нейронов и нервных окончаний. Эти процессы очень важны при созревании мозга. Кроме того, клетки микроглии защищают ткани органа от инфекционных агентов. При фагоцитозе («поедании») инфекционного агента микроглия вырабатывает сигналы, вызывающие воспаления в отдельных участках головного мозга.

Раньше считалось, что присутствие иммунной системы в мозге было ограничено клетками микроглии. Но сегодня наука располагает данными о том, что эта точка зрения была ошибочной.

В 2015 году группа ученых из Вирджинского университета во главе с Джонатаном Кипнисом обнаружила в оболочках мозга мыши «лимфатический дренаж» — систему, которая представлена каналами, собирающими лимфу и спинномозговую жидкость от мозговых оболочек. Исследователи предположили, что подобный механизм может функционировать в мозге человека. Доказательства этой гипотезы появились в 2017 году. Доктор Дэниэл Рэйх провел вместе со своей научной группой серию экспериментов с использованием магнитно-резонансной томографии и выявил лимфатические сосуды в мозговых оболочках обезьян и людей. Другое исследование показало, что иммунные клетки в мозге могут улучшать течение нейродегенеративных заболеваний, в том числе и болезни Альцгеймера. Ученые обнаружили, что у страдающих Альцгеймером макрофаги и T-хелперы сокращают число амилоидных бляшек — скоплений неправильно сформированного пептида бета-амилоида. Амилоидные скопления — основной патогенный фактор при развитии заболевания Альцгеймера. Они мешают передаче нервных импульсов, что в конечном итоге приводит к гибели нейронов и нейродегенерации.

Помимо клеток иммунитета, важную роль в нормальном функционировании мозга играют и молекулы иммунитета. Так, например, цитокин IFN-γ — сигнальная молекула, которая осуществляет защиту от вирусов — участвует в регуляции социального поведения. Ученые из Вирджинского и Массачусетского университетов выявили взаимосвязь дефицита цитокина с социальными расстройствами и нарушениями нейрональных связей, которые также наблюдались у животных с иммунодефицитом. Это возможно было устранить при введении интерферона в спинномозговую жидкость.

Еще одна сигнальная молекула, которая обладает провоспалительной активностью — IL-1. Она синтезируется в мозге и обладает как локальным так и системным действием — запускает лихорадку, медленно-волновой сон, вызывает подавление аппетита и нейроэндокринный ответ. IL-1 играет важную роль в развитии нейровоспаления. Эта сигнальная молекула запускает воспаление, которое способствует гибели нейронов при нейродегенеративных заболеваниях — рассеянном склерозе, болезни Альцгеймера, болезни Паркинсона, а также при черепно-мозговых травмах и инсультах.

Молекула, составляющая основу комплекса C1 системы комплемента — C1q, участвует в «мечении» ненужных гибнущих нейронов и нервных окончаний, после чего микроглия находит эти структуры и их удаляет. Молекула MHC, с помощью которой происходит распознавание антигена, также участвует в образовании новых связей между нейронами.

Если компоненты и врожденного, и приобретенного иммунитета находятся в мозге, почему иммунный ответ в этом органе ослаблен? Дело в том, что иммунитет в головном мозге работает локально и менее интенсивно, чем во многих других органа из-за его частичной обособленности. Например, здесь дендритные клетки могут захватывать инфекционные агенты, но при этом они не способны передавать информацию о потенциальных вредителях лимфоцитам. Привлечь другие иммунные клетки кроме тех, что уже есть в головном мозге, невозможно из-за препятствий в виде гематоэнцефалического барьера.

---

Миф девятый: иммунитет есть только у позвоночных животных

В этой главе мы рассмотрим как представители разных царств живой природы борются с инфекционными агентами. Они действительно не обладают иммунной системой в том виде, в котором она присутствует у нас. Однако те методы защиты, которыми пользуются животные, грибы и растения довольно эффективны — они позволяют продолжать существование в среде биологических угроз. В общем, человечеству есть чему поучиться у самых разных организмов.

«Иммунитет» бактерии

Бактериальные клетки — это живые организмы, которые интересны паразитическим микробам и вирусам в качестве потенциальных мест обитания. В бактериях патогены могут питаться, размножаться и распространяться при помощи инфицирования здоровых клеток.

Существуют особые вирусы, которые поражают преимущественно бактериальные клетки — бактериофаги. Предположительно эта группа вирусов — самая древняя и многочисленная. Генетическая информация бактериофагов хранится в капсиде.

Капсид прикрепляется к «хвосту» — полой трубке, состоящей из белков. Когда вирус находит бактерию, он фиксирует свое положение на оболочке с помощью трубки и растворяет мембрану лизоцимом — ферментом, который находится на «хвосте» бактериофага. После этого вирус сокращается и впрыскивает свою генетическую информацию внутрь бактериальной клетки. Таким образом происходит заражение бактерии, и она начинает воспроизводить вирусные нуклеиновые кислоты и белки. Это единственная возможность для бактериофага оставить потомство. Разумеется, вмешательство бактериофага нарушает жизненный цикл бактерий, поэтому в процессе эволюции они приобрели защиту от вирусов. На поверхности бактерий присутствуют ферменты, которые расщепляют вирусные ДНК и РНК. В тех случаях, когда патогену удается обойти защиту, в клетках запускается апоптоз — механизм «самоубийства», который препятствует дальнейшему размножению вирусов.

Кроме того, бактерии обладают системой редактирования генома CRISPR-Cas9. Их ДНК состоят из коротких палиндромных повторяющихся нуклеотидов, которые расположены группами. Они отделены друг от друга спейсерами — участками ДНК-вирусов, с которыми бактерия уже сталкивалась. Эти участки ДНК остаются после того, как вирус заражает клетку, поскольку вирусные ДНК обязательно должны встраиваться в цепочку ДНК хозяина для размножения. После того, как вирусный код «считался» с ДНК и в форме РНК отправился дальше на рибосому, белок Cas9 «узнает» вирусные последовательности и удаляет их, препятствуя синтезу вирусных продуктов. Ученые обратили внимание на механизм работы белка Cas9 и начали использовать его в том числе и в генной терапии, удаляя поврежденные гены. CRISPR-Cas9 также применяют для редактирования генома клеток, зараженных ВИЧ. Группа исследователей во главе с доктором Вэньхуэй Ху из Медицинской школы Льюиса Каца Университета Темпл (Филадельфия, США) показала на трех моделях in vivo, что при использовании системы CRISPR-Cas9 удается значительно сократить размножение вирусных частиц ВИЧ в лимфоцитах.

Бактерии вынуждены бороться друг с другом за экологические ниши. Для этого они производят антимикробные вещества. Конкуренция стимулирует появление новых антибиотиков — молекул, с помощью которых можно эффективно уничтожать соперников. Чем совершеннее антибиотик, тем выше эволюционное преимущество бактерии. Кстати, в 1940-х годах из почвенных бактерий микробиолог и биохимик Зельман Ваксман с коллегами впервые получили антибиотики актиномицин и стрептомицин. Сегодня многие антибиотические препараты содержат цитотоксические вещества, основой для которых стали выделенные из бактерий антимикробные молекулы небелковой природы. Кроме них бактерии производят короткие белковые молекулы — антимикробные пептиды или бактериоцины. Поскольку эти вещества способны убивать бактериальные клетки, они в перспективе могут стать основой для новых видов антибиотиков.

Бактериоцин низин используется в качестве консерванта при производстве мясных продуктов, сыров, напитков и других продуктов питания. Его синтезирует бактерия Lactococcus lactis. Этот пептид подавляет рост грамположительных патогенных бактерий. Низин зарегистрирован как пищевая добавка номер E234. Некоторые исследователи полагают, что низин может быть терапевтическим агентом, пригодным для лечения инфекций.

«Иммунитет» грибов

Грибы — это гетеротрофные организмы, которые сами не могут производить питательные вещества. О противоборстве грибов и бактерий известно уже довольно давно. Эти организмы заселяют сходные экологические ниши, соперничая друг с другом за ресурсы. Как раз наблюдение за такого рода противостоянием принесло человечеству пенициллин. Грибы производят самые разные противомикробные вещества, например, лактат, ацетальдегид, некоторые спирты и те вещества, которые не позволяют жить бактериям там, где уже поселился гриб.

Помимо этих веществ, грибы производят ферменты, расщепляющие чужеродные ДНК и РНК; протеиназы, разрушающие белки; антимикробные пептиды — короткие белковые молекулы, способные убивать бактериальные клетки. Выяснилось, что грибы обладают рецепторами, которые могут распознавать угрозу и реагировать на нее соответствующим образом, запуская иммунный ответ.

Вопросов, связанных с защитой грибов от потенциальных угроз, намного больше, чем ответов. Например, до сих пор не понятно, как грибы, вступая в симбиоз, не погибают от тесного контакта с водорослями в составе лишайников. Как они сосуществуют с другими организмами и за счет чего могут противостоять внешним угрозам? Ответ на этот и многие другие вопросы ученым еще предстоит найти.

«Иммунитет» простейших

О защитных механизмах этих микроскопических организмов известно не очень много. Больше наука знает о том, какие инфекции вызываются простейшими, многие из которых ведут паразитический образ жизни.

Например, дизентерийная амеба Entamoeba histolytica вызывает амебиаз — тяжелую кишечную инфекцию, сопровождающуюся сильнейшим воспалением тканей толстого кишечника, формированием язв. Эта амеба внедряется в ткани кишечника и разрушает клетки, серьезно их поражая. Дело в том, что эти простейшие способны синтезировать молекулы, которые являются чрезвычайно токсичными не только для клеток кишечника, но и для бактерий. Речь об амебопорах. Эти пептиды создают поры в мембранах других клеток. Подобным образом функционируют натуральные киллеры (NK-клетки) и Т-киллеры — они вырабатывают гранулизины (NK-лизины), эволюционно родственные по отношению к амебопорам. С помощью гранулизинов и происходит уничтожение клеток-мишеней.

«Иммунитет» растений

Растения — высокоорганизованные многоклеточные организмы, которые состоят из различных специализированных тканей, органов и клеток. При этом защитная система растений не включает в себя «иммунные» клетки. Функции иммунитета в растительных клетках выполняют системы двух типов рецепторов — распознающие молекулярные паттерны патогенов и NBS-LRR белки, запускающие нейтрализацию микробов. Эти рецепторы подобны тем, которые есть и у грибов, и у животных. Они распознают молекулярные комплексы патогенов и запускают реакции, позволяющие этот патоген уничтожить. Если микробу все-таки удалось преодолеть первичный барьер и проникнуть внутрь растительных тканей, то запускается второй, более мощный механизм. Специальные молекулы — так называемые NBS-LRR белки растений — распознают различные патогены и запускают в зараженных клетках реакции, приводящие к их нейтрализации — образование активных форм кислорода, интенсивная работа кальциевых насосов и другие. Слаженная работа двух систем приводит к уничтожению патогена, проникшего внутрь растения.

Кроме этого растения борются с патогенами при помощи антимикробных веществ. Это самые разные вторичные метаболиты растений: тиогликозиды, содержащиеся в горчичных маслах; аллицины, присутствующие в луке и чесноке; беталины, входящие в состав свеклы; различные спирты — ментол, гераниол и другие; алкалоиды — капсаицин из жгучего перца; гомохелидонин, входящий в состав чистотела; бензойная кислота, синтезируемая брусникой и клюквой; и многие другие метаболиты. Все эти вещества, являющиеся представителями разных классов природных соединений, обладают антибиотическими свойствами и способны напрямую убивать бактериальные клетки.

Еще один способ защиты растений — это защита с помощью антимикробных пептидов. Например, тионинов, циклотидов и дефенсинов. Они способны образовывать поры в бактериальных клетках. Примечательно, что многие из этих пептидов похожи по химической структуре на антимикробные пептиды других живых организмов: насекомых и позвоночных животных. От вирусов растение защищается с помощью малых интерферирующих РНК, которые «мешают» воспроизводиться вирусным РНК, предотвращая таким образом их распространение.

«Иммунитет» беспозвоночных животных

Уникальность беспозвоночных заключается в том, что у этой группы животных нет компонентов приобретенного иммунитета — лимфоцитов, антител и иммунологической памяти. И, тем не менее, эти животные выживают среди патогенов. Для борьбы с иммунными агентами животным достаточно врожденного иммунитета.

Прежде всего у беспозвоночных животных есть иммунные фагоцитирующие клетки — предки наших нейтрофилов и макрофагов. Они не только поглощают патогены, но и вырабатывают множество антимикробных веществ — различных пептидов и белков, а также эти клетки продуцируют активные формы кислорода и азота. Для распознавания угрозы беспозвоночные пользуются толл-подобными рецепторами (TLR), которые распознают молекулярные паттерны патогенов. Защиту от вирусов обеспечивают интерферирующие РНК, которые также встречаются и у растений. Кроме того, беспозвоночные животные активно вступают в симбиоз с различными бактериями, предотвращающими их колонизацию патогенными микроорганизмами. Так, например, глубоководные окисляющие серу бактерии могут населять клетки губок, моллюсков и круглых червей, помогая им усваивать этот важный химический элемент.

К сожалению, у ученых нет общей картины того, как устроены защитные механизмы беспозвоночных. Есть ли у них способы защиты от вирусов, которые препятствуют попаданию вирусных частиц внутрь клеток? Почему иммунный ответ на собственные клетки организма и паттерны симбиотических бактерий не запускается? Все эти и многие другие вопросы пока остаются без ответов.