Репликаторы: место жизни во Вселенной

Интервью Бориса Штерна с Евгением Куниным
«Троицкий вариант» №24(392), 28 ноября 2023 года

Оригинал статьи на сайте «Троицкого варианта»

Stable Diffusion

Продолжаем серию интервью про жизнь во Вселенной беседой главного редактора ТрВ-Наука Бориса Штерна с ведущим научным сотрудником Институтов здравоохранения США, членом Национальной академии наук США и Американской академии искусств и наук Евгением Куниным о происхождении, распространении жизни и вероятности этого события. Видеоверсию можно посмотреть на YouTube-канале «Троицкого варианта».

Поскольку тема сама по себе необъятна, мы сосредоточимся на одном аспекте: каково место жизни во Вселенной — то есть можем ли мы сказать что-то о том, насколько распространена она вне Земли? Вряд ли можно дать конкретный ответ на этот вопрос, тем не менее мы рассчитываем прояснить проблему и нащупать хоть какие-то зацепки. Возможно, из этих интервью со временем получится книга, во всяком случае, мы будем стараться сделать связный комплекс интервью с несколькими экспертами.

Борис Штерн

— Сегодняшнего гостя «Троицкого варианта» не надо представлять — всемирно известный биолог Евгений Кунин. Начнем с самого начала: с определений, что такое жизнь и эволюция, как они могут стартовать... Я физик, и для меня биология с ее молекулярным языком — темный лес, поэтому я могу ошибаться в терминологии. Заранее прошу прощения. Итак, правильно ли я понимаю, что эволюция стартовала, в каком-то смысле став началом жизни, после того, как появился процесс размножения неких систем, являющихся изменчивыми (допускающими возможность ошибки) и наследственными (передающими ошибки в следующие поколения)? Термин, который я слышал в этом контексте, — репликатор. Евгений, верно ли я понимаю общую картину?

Евгений Кунин

— В основном, Борис, общую картину вы понимаете правильно, а чтобы не наводить эзотерику на плетень, нужно просто сказать, что наши с вами молекулы ДНК являются теми самыми репликаторами, а у многих вирусов это молекулы РНК. А таинственное кроется в том, как всё это возникло...

— Для воспроизводства этих самых молекул работает довольно-таки сложная машинка, так?

— Сложная, это деликатно выражаясь...

— Как она появилась?

— Если бы я знал об этом, то давно бы уже поведал человечеству. Я не в курсе. Но тут нужно сделать много шагов как вперед, так и назад. Машинка — назовем ее репликативным аппаратом — чрезвычайно сложна. Она состоит из большого количества специально адаптированных протеинов, белков. Есть собственно фермент, который соединяет нуклеотиды в эти длинные полимеры, и есть много белков, ему помогающих, — вот совершенная тонко настроенная и сложная каталитическая машина, в сравнении с которой любой рукотворный химический катализатор — совершенный примитив. И дело не в том, что здесь требуется изменчивость, ошибки при репликации. Ошибки-то будут всегда; вы физик, вы понимаете, что ускользнуть от энтропии при большой длине матрицы невозможно. Проблема в том, что эти ошибки нужно контролировать, чтобы их не было слишком много, а ведь сам процесс репликации должен протекать быстро. Тем не менее, в любой клетке уже заложена эта машина, будь то клетка растения, животного или одноклеточной бактерии из нашего кишечника.

Но дело еще и в том, что сами белки, которые отвечают за репликацию генетического материала, тоже должны быть как-то сделаны. И для этого в клетках имеется куда более сложная машина, включающая в себя еще больше молекулярных компонентов — как РНК, так и белков. Я ответственно говорю, что она более сложная, она включает сотни компонентов, которые требуется строго в определенном порядке собрать в трех измерениях, получив, по сути, буквально машины — механизмы с движущимися частями, соединяющими аминокислоты в белки. Затем эти белки должны свернуться, для этого нужна помощь других специальных белков и т. п. Вот вам машина гигантской сложности, состоящая из пары сотен макромолeкулярных компонентов.

Каким образом такая конструкция может возникнуть? Ведь для того, чтобы запустить эволюцию, нужна достаточно точная репликация генетического материала. На этот счет есть довольно неплохая математическая теория, которая показывает, что если уровень ошибок при репликации превышает определенную пороговую величину (примерно 2–3 ошибки на цикл репликации генома), то наследственности попросту не будет. Произойдет накопление ошибок и полный распад.

— Этот порог называется порогом Эйгена, правильно?

— Да-да, иногда он называется порог Эйгена, был такой лауреат Нобелевской премии, известный химик Манфред Эйген, который в конце своей карьеры стал интересоваться проблемой происхождения жизни и разработал достаточно серьезную количественную теорию того, как должны возникать репликативные системы, что от них требуется, чтобы поддерживалась наследственность и не возникало катастрофы ошибок. Теория не очень продвинула нас к реальному пониманию того, как возникла жизнь, но, по крайней мере, обозначила проблему.

— Теперь я бы хотел вернуться, вот к самым первым репликаторам, что это может быть? И тут желательно вспомнить вашу оценку вероятности случайной сборки репликатора 10^–1000.

— Конечно, 10^–1000, если речь идет именно о случайной сборке. Оценка, сделанная, что называется, на салфетке. Но тем не менее тут на сотню порядков ошибиться не страшно, всё равно исключительно невероятное явление. Конечно, как я рассуждаю в той статье 2007 года, на которую вы неявно ссылаетесь, при наличии бесконечного количества вселенных может произойти всё, что угодно.

Тем не менее эта статья все-таки не такой идиотизм, как показалось многим, там говорится несколько более тонко, а именно: нам нужно понять, на каком пороге сложности начинает действовать естественный отбор. Как только он начинает действовать, все эти гипер-супер-астрономические невероятности перестают относиться к делу. Это уже совершенно другой, направленный процесс, и вероятность возникновения сложных систем становится высокой. Конечно, существует вероятность их гибели, вымирания и т. п. Тем не менее как только устанавливается режим естественного (скажем так, дарвиновского) отбора, то вероятность возникновения сложных систем становится весьма высокой. И важнейший аспект понимания происхождения жизни заключается именно в том, чтобы попытаться установить этот порог.

Надо думать о возможности того, что этот порог уже был пройден какими-то чрезвычайно простыми системами. Чем дальше удается как-то «оттолкнуть» этот порог в сторону простых химических систем, тем меньше необходимости в привлечении бесконечного Мультиверса. (Я не обсуждаю вопрос, существует он реально или нет.)

— Сейчас есть какие-то новые идеи относительно того, как может выглядеть этот самый первый репликатор, с которого пошла эволюция? Более простой, чем та оценка, которую вы давали?

— Это очень сложный вопрос, и оценка, которую я давал, основана ведь не на возникновении нынешней клетки со всей ее сложностью. Тогда бы к этой оценке пришлось бы добавить еще тысячу порядков. Там речь шла о чем-то гораздо более простом. А именно, о самореплицирующейся молекуле РНК.

Давайте я сделаю некоторый шаг назад, чтобы восстановить последовательность повествования. Мы говорили об исключительно сложных системах и столкнулись с парадоксом. Парадокс заключается в том, что для точной репликации генетического материала нужна черезвычайно сложная ферментативная система: много белков, которые работают совместно, очень точным и хорошо проработанным образом. Но для того, чтобы такая система возникла в процессе эволюции, нужна точная репликация. Таким образом, возникает проблема курицы и яйца. Получается порочный круг, когда компонент Б не может возникнуть без компонента А и наоборот.

Что с этим делать помимо идеи о том, что в бесконечности может произойти всё и всё может собраться спонтанно? Это не очень конструктивная позиция. Есть более конструктивный подход, заключающийся в идее так называемого РНК-мира.

Рибозим лигазы. Изображение: David Shechner

Раз у нас для того, чтобы возникли белки, уже необходима эволюция, уже необходим достаточно сложный геном, сложный репликатор, значит, нужно было как-то обходиться без белков. А обходиться без белков — это значит ограничиться лишь участием РНК. Без сомнения, в этой идее есть какое-то зерно истины — на то имеется много указаний. РНК — очень интересная молекула: с одной стороны, она полимер нуклеотидов из тех же четырех «букв», про которые все слышали. В результате она может служить геномом. Она кодирует генетическую информацию и у некоторых вирусов служит собственно геномом. А у нас она выполняет многие другие функции, которые тем не менее тоже требуют считывания этой информации, закодированной четырьмя «буквами». С другой стороны, молекулы РНК живут в реальном биохимическом мире и обладают многими каталитическим активностями. Это то, что называется словом рибозимы. Почему рибозимы? Потому что классические ферменты — это белки. Они называются энзимы — это греческое слово. А ферменты на основе РНК, соответственно, называются рибозимы. Эти рибозимы довольно распространены в природе — конечно, не так, как белковые катализаторы, но они играют некоторые важные роли. Например, самое очевидное и самое важное — это рибосома, система трансляции. Акт соединения двух аминокислот — элементарный акт синтеза белка — катализирует именно молекула РНК, именно рибозим, который находится в самом сердце рибосомы. Думаю, что это указывает нам на некую реальность РНК-мира. Есть еще всякие активности, которые очень неплохо катализируюся РНК.

Нуклеиновые кислоты РНК (слева) и ДНК (справа). Roland, 1952 («Википедия»)

Но есть и огромные сложности, которые, в первую очередь, заключаются в том, что до сих пор никто не воспроизвел в лаборатории процесс репликации РНК, катализируемый РНК, — так, чтобы была одна длинная молекула, к ней бы подходила другая, ее связывала, соединяла нуклеотиды и синтезировала ее копию. Никто пока не сумел этого сделать в лаборатории. Есть всякие наметки, всякие попытки, но результата как такового нет.

Даже те молекулы, которые могут это делать весьма неэффективно и понемногу — соединять всего несколько нуклеотидов, но реально не осуществлять репликацию, — это уже весьма сложные молекулы. Они содержат примерно по 150 нуклеотидов, которые должны сложиться определенным образом. В лаборатории это может быть результатом дизайна, но в природе дизайном никто не занимается. Это может быть только результатом отбора — или спонтанного чуда, возникшего на просторах бесконечности.

Так что имеются огромные трудности и общий недостаток понимания. У нас есть концепция РНК-мира. В ней явно что-то есть: на начальных стадиях эволюции РНК играла более значимую роль не только как генетический материал, но и как катализатор, чем это происходит в нынешних клетках. Тем не менее реально воспроизвести эту картину мы пока ни экспериментально, ни теоретически не можем.

Есть ряд других, скажем так, дополнительных идей, возможно, облегчающих возникновение процесса репликации. Вот что хотелось бы тут сказать. Наверное, эффективный процесс селекции в дарвиновском смысле ограничен живыми существами — он имеет место только в биологии. Но это не значит, что за пределами биологии не происходит никаких процессов селекции. Это, видимо, не совсем так. В сущности, любая мало-мальски сложная система, хоть атом, хоть молекула, хоть планетная система, хоть что угодно, является результатом некоторой селекции на стабильность. Все эти сравнительно низкоэнтропийные системы отличаются достаточно высокой стабильностью.

Естественно, в процессе эволюции Вселенной возникает много нестабильных объектов, которые разрушаются, что никто и не замечает. А то, что мы наблюдаем, — это стабильные и иногда достаточно сложные системы, возникающие (как мне это сейчас представляется) в процессе некоторой селекции на персистенцию, на стабильность. Такая селекция была очень важна на стадиях эволюции материи, предшествующих возникновению жизни. Мы представляем это так: еще до всякого возникновения генетического материала в неких благоприятных условиях (об этих условиях стоит поговорить отдельно) возникали мембранные пузырьки — протоклетки. Такая вещь, в отличие от репликазы на основе РНК, легко может быть получена в лаборатории — фосфолипидные мембранные пузырьки. Если давать им субстрат, то они могут расти, могут делиться, давая начало двум дочерним протоклеткам. У этих лишенных генетической основы образований есть какое-то свое существование и возможность отбора на более сложные автокаталитические химические сети, которые функционируют внутри протоклеток, позволяя им быть более стабильными. По крайней мере, такие предположения выдвигаю я — и думаю, что не я один: на стадиях, предшествующих жизни, какой мы ее знаем, существовало что-то такое, и эти протоклетки были инкубаторами для возникновения репликатов. В английском языке системы, которые могут делиться и требуют физической непрерывности с сохранением структуры, называются reproducers — они-то и служили инкубаторами для репликаторов. Кажется чрезвычайно вероятным, что молекулы РНК возникли не как генетический материал, а как катализаторы химических процессов в протоклетках.

В дальнейшем репликация давала большое преимущество тем, кто мог ее осуществлять, и это означало сохранение эффективных катализаторов. Это достаточно общие слова, как и сопровождающие их математические модели, но все-таки мне кажется, что такие модели могут дать более правдоподобное описание того, что происходило перед началом и в начале жизни.

Структура транспортной РНК. Изображение: Yikrazuul («Википедия»)

— Хочу уточнить. Смотрите, в схеме, когда есть протоклетки типа мембран с РНК внутри, где появляется репликатор? Он — молекула РНК, а капля является колыбелью для этой РНК, облегчающей эволюцию?

— Да, правильно. Но трудность возникновения репликаторов всё равно остается весомой проблемой. Как создать молекулу, реплицирующую саму себя и другие молекулы? Представление о протоклетках делает ситуацию менее идеализированной и более реалистичной — с этим можно работать экспериментально, и некоторые работают. И еще белки, белковые ферменты — это очень сложный вопрос. Для того, чтобы их делать, нужно создать сложнейшую систему трансляции в пару сотен молекулярных компонентов — РНК и белков. Пока у вас в системе нет эффективных белков, которые помогают ей выживать и размножаться, очень трудно представить себе факторы отбора, которые поспособствуют возникновению такой фантастически сложной системы. Сейчас мы думаем, что первые белковые катализаторы не синтезировались на рибосомах, а возникали спонтанно. Это не столь уж дико выглядит, потому что аминокислоты спонтанно синтезируются в абиогенных условиях довольно легко, при этом могут возникать пептиды — соединения нескольких аминокислот. Мое представление состоит в том, что на стадии, предшествующей возникновению жизни, большую роль играли комплексы РНК с пептидами. Далее решающие этапы эволюции состояли в возникновении механизмов воспроизведения тех и других. Если представить ситуацию таким образом — о существовании абиогенных не синтезируемых на матрицах РНК и пептидов, которые тем не менее помогали выживанию протоклеток, — то по крайней мере появляется фактор отбора, способствующий возникновению всех сложных систем.

— Если вы говорите о спонтанном появлении белков, то, вероятно, в деле снова замешана очень низкая вероятность...

— Тут так: о спонтанном возникновении белков я не говорю, а говорю о спонтанном возникновении коротких пептидов. Тут вероятность куда выше, это дело не самое сложное. Особенно если существуют какие-то протоклетки, которые могут концентрировать аминокислоты. Они довольно легко возникают в горячих источниках, при разрядах молний или схожих явлениях, когда происходит вброс энергии. Например, в метеоритах и в окрестностях вулканов аминокислоты встречаются часто. Если есть протоклетки, которые могут их концентрировать, то образование двух-трех пептидных связей — тоже дело не очень сложное. Здесь уже не нужно оперировать чудовищными вероятностями. А крупные, настоящие белки, конечно, спонтанно возникать не могут.

— То есть в дело уже вступает отбор?

— Да, конечно. Но по крайней мере сейчас я стараюсь думать и строить модели в направлении понимания отбора до собственно жизни, на негенетическом уровне, до репликации генетического материала — как мне кажется, иначе это объяснить чрезвычайно сложно.

— Немножко вернемся назад. Первый репликатор мог быть исключительно на основе РНК, которая, в принципе, способна к самокатализу, а белки появились позже?

— Правильно. Но я сильно подозреваю, что еще на начальных стадиях, когда синтеза белка на матрицу РНК не существовало, абиогенные пептиды играли в этих процессах существенную роль.

— Вот что хочется прояснить. Под эволюцией у нас интуитивно понимается растущая сложность всех структур. Есть ли какой-то понятный принцип, из которого следует, что раз стартовала дарвиновская эволюция, то она будет вести именно к усложнению и не зайдет в тупик? Допустим, появился простой репликатор, сожравший все ресурсы и не давший образоваться репликаторам более сложным, и таким образом эволюция попала в тупик...

— Очень хороший вопрос. Один ответ на него заключается в антропном принципе. Вполне возможно, что в других частях Вселенной эволюция действительно пошла по такому банальному пути, но тогда мы бы с вами там не сидели и не обсуждали эти проблемы. Это дешевый, но не бессмысленный ответ. Я подозреваю, что он имеет отношение к жизни. Но есть и другие ответы. Эволюционирующие системы — системы обучающиеся. Очень интересные аналогии возникают в процессе машинного обучения с применением искусственного интеллекта. Они дают интересные примеры, позволяющие нам лучше понять биологическую эволюцию. Системы обучаются, давая новые уровни организации, и сложность возрастает. Конечно, в ходе эволюции есть и очень нетривиальные переходы, скажем, возникновение эукариот. Это произошло в результате эндосимбиоза, когда один простой организм проник в другой (это еще вопрос, какой в какой), один прокариот проник внутрь другого и не был сожран своим хозяином, а стал эндосимбионтом. За счет этого и возникли эукариоты. Я подозреваю, что в таких процессах большую роль играют случай и антропный принцип — там, где подобное не произошло, изучать пути происхождения жизни некому.

С другой стороны, многоклеточные организмы намного сложнее одноклеточных. Казалось бы, создать многоклеточный организм непросто, но тем не менее такой переход от одноклеточной формы жизни происходил десятки раз, доходя до разных уровней сложности. Это показывает, что многоуровневое обучение — расслоение эволюционирующих систем на множественные уровни, приводящие к повышению сложности, — процесс закономерный. Не то, чтобы этo происходило каждый день, но в ходе эволюции этот процесс позволяет усложняющимся организмам занять экологические ниши, недоступные организмам более простым.

Так что я думаю, что замыкание эволюции на каком-то сравнительно примитивном уровне вполне возможно. Тем не менее процесс усложнения тоже закономерен. Он, кстати говоря, ведет к стабилизации экологических систем на некотором уровне — известный феномен. Экосистема с большим количеством видов до какого-то предела стабильнее системы, в которой видов меньше, — вот почему вымирание видов и снижение биологического разнообразия столь тревожно. Так что беспокойство, с одной стороны, обосновано, а с другой (по крайней мере, это сейчас мне так представляется) — процессы возникновения сложностей тоже закономерны.

— Правильно ли я понял: закономерность заключается в том, что сложность позволяет осваивать новые экологические ниши, давая новые возможности и новые просторы для экспансии...

— Думаю, к реальности это близко.

— Кстати, не люблю упования на антропный принцип, хотя физики делают это очень часто. Приведу пример: во Вселенной энергия вакуума составляет 10^–120 от величины, которая кажется естественной. Если считать ее случайной величиной, надо сразу накинуть 120 порядков — было «опробовано» 10¹²⁰ разных вариантов Вселенной, в одной из которых столь удачно родились мы, потому что повезло с малой энергией вакуума. На самом деле в истории уже был один такой пример, когда хотелось привлечь антропный принцип: почему наша большая Вселенная так хорошо сбалансирована? Здесь речь шла о случайном «попадании» с точностью примерно 10^–60, требующем 10⁶⁰ попыток. А потом вопрос решился с помощью теории инфляции, и антропный принцип оказался здесь не нужен. Мое общее впечатление: прежде, чем апеллировать к антропному принципу, надо попробовать все рациональные объяснения: он являет собой нечто вроде капитуляции. Хотя мы видим, что в определенных аспектах он точно должен работать (скажем, в плане пригодности нашей Вселенной для жизни), но чрезмерное упование на него не приводит ни к чему хорошему. В этом отношении я спорил с Андреем Линде про энергию вакуума. Прежде, чем привлекать антропный принцип, надо хорошо подумать (хотя пока ничего не придумали). Может быть, в биологии дела обстоят точно так же? Мы видим очень редкие, на первых порах даже невероятные явления — не надо ли, прежде чем притягивать антропный принцип, попытаться найти объяснение, сильно повышающее вероятность происходящего?

— Совершенно верно. Вы практически цитируете мою статью 2007 года¹, уверен, что не намеренно. Я писал, что антропный принцип — последнее убежище; нужно пытаться сдвинуть оценку, но только честными способами (никакого intelligent design, не приведи господи!). Нужно понять, каким образом эффективные механизмы отбора могли возникнуть на ранней, простой стадии эволюции. Это основной вопрос, относящийся если не ко всей биологии, то к проблеме происхождения жизни. Не знаю, кто может любить антропный принцип — любить его нельзя, — но это не значит, что он никогда не относится к делу.

— Но на него часто уповают.

— Нам с вами спорить абсолютно не о чем, у меня абсолютно такая же точка зрения: к антропному принципу обращаться нужно лишь при отсутствии других объяснений и всегда понимая (как в случае с инфляционной космологией), что может возникнуть совершенно рациональное, разумное объяснение, которое оттолкнет антропный принцип куда-то ниже.

— Вернемся к репликаторам. Наверняка люди в лабораториях пытаются создать репликатор или какую-то модель, хотя бы примитивную. Есть ли какие-то продвижения, хотя бы маленькие успехи на этом пути?

— Конечно, продвижение есть. Каждый год или, по крайней мере, каждую пару лет в каком-нибудь хорошем журнале типа Nature или Science сообщается о каком-то новом рекорде: скажем, удалось отобрать, причем не просто сконструировать, а именно отобрать (используя проточные химические системы, где происходит какая-то селекция) РНК-полимеразу на основе РНК, которая сделала более длинные молекулы, чем раньше, и в каких-то более реалистичных условиях. И т. п. Успехи есть, но дo той достаточно эффективной РНК-полимеразы, не содержащей белков, которая сможет преодолеть порог Эйгена, нам как до Марса — очень далеко. Надо заметить, что эти эксперименты проводятся, как правило, в условиях, не очень приближающихся к протобиологическим — на каких-то носителях, в каких-то проточных камерах — в чисто химических системах, где всё это может работать лучше.

Есть и другие серии экспериментов, где люди пытаются работать с протоклетками — с фосфолипидными пузырьками, в которых происходят какие-то реакции, они при этом делятся. Там тоже есть какой-то уровень селекции. Это, как мне кажется, на сегодня максимально перспективное направление из всех существующих.

В то же время нужно учитывать, что поддержка исследований по происхождению жизни не очень велика — все-таки они при всей своей невообразимой фундаментальной важности имеют мало практического применения, и получить на них приличный грант довольно сложно. В результате исследования несколько ограничены — чего-то добиться удается лишь нескольким весьма продвинутым лабораториям.

— Действительно, странно. Казалось бы, вещь фундаментальная, раздел интересен, мировоззренческая важность огромна...

— Абсолютно, но все-таки, скажем, на вакцины дают куда больше денег, чем на исследования происхождения жизни. Какая-то справедливость в этом есть...

— Тогда всю современную физику надо закрывать: она тоже чисто мировоззренческая, и практического применения несет немного.

— В этом-то проблемы и кроются, особенно когда речь идет об эксперименте. Теория все-таки дешевая.

— На этом закончим наше интервью. Надеюсь, в серии оно не будет последним. Огромное спасибо! В том, что вы сказали, есть много новых откровений, для меня в том числе.

— И вам спасибо! Очень хотелось бы поговорить еще. До встречи!

¹ Koonin E. V. The cosmological model of eternal inflation and the transition from chance to biological evolution in the history of life // Biol Direct 2, 15 (2007). DOI: 10.1186/1745-6150-2-15.