Синдром хорошего поведения

Н. Л. Резник
«Химия и жизнь» №3, 2015

Рис. 1. У всех домашних животных есть что-то общее

Отбор наиболее дружелюбных

Человек окружен животными. Собаки и кошки, коровы, свиньи, лошади, крысы и морские свинки, кролики, а также множество других видов одомашнены людьми в разных местах земного шара и для разных целей. За тысячи лет каждый вид разветвился на множество пород, но, несмотря на поразительное разнообразие, все домашние млекопитающие, а также некоторые птицы и даже рыбы обладают наследственными особенностями внешности, физиологии и поведения, которые отсутствуют у диких предков (рис. 1).

Домашние животные не боятся человека, их окраска разнообразнее, чем у диких предков (особенно часто возникают белые пятна), зубы и челюсти меньше, морда шире и короче, уши небольшие или висячие, хвост загибается колечком. У домашних животных изменен уровень адренокортикотропного гормона, они дольше взрослеют, мозг у них меньше, эстральные циклы самок участились и нередко утрачивают сезонность. Многие из этих признаков отметил еще Чарльз Дарвин и назвал их сочетание синдромом доместикации. Не у каждого одомашненного вида есть полный набор, но без нескольких признаков не обходится ни один (см. таблицу). Пусть вас не удивляет, что в ней упомянуты бонобо. Специально их не приручали, однако, по некоторым данным, бонобо отличаются от родственных им шимпанзе, как домашние животные от диких. Скорее всего, это побочный результат менее агрессивного по сравнению с шимпанзе образа жизни.

Разумеется, Дарвин постарался объяснить возникновение синдрома доместикации. Хотя к тому времени уже была опубликована работа Менделя «Опыты над растительными гибридами», признания она не получила. Даже несколько десятилетий спустя многие последователи Дарвина скептически относились к генетике. В 1909 году Илья Ильич Мечников, побывав на торжествах, прошедших в Кембридже в честь столетия со дня рождения Дарвина, писал: «Сэр Рэй Ланкастер, бывший директор Лондонского музея естественной истории, выступив от имени английских натуралистов... определенно высказывался против теории внезапных мутаций, разработанной де Фризом, а также против результатов исследований о наследственности, проводящихся Бэтсоном на основании открытия Менделя, о котором так много говорят в течение последних лет».

Признаки одомашнивания у разных видов животных

Генетика сказала свое слово позже, а в 1868 году Дарвин в книге «Изменение животных и растений в домашнем состоянии» предложил два объяснения синдрома доместикации. Первое заключалось в том, что на домашних животных повлияли условия жизни, более мягкие, чем в дикой природе, особенно достаточное питание. Но это предположение не объясняло, почему доместикация затронула именно данные признаки и именно таким образом. Кроме того, непонятно было, сколько времени должны действовать эти мягкие условия, чтобы признак стал наследуемым. Дарвин предположил, что животные, выпущенные в дикую природу, через некоторое время утратят «домашние» черты. Проверить эту гипотезу ему не удалось: животные на свободе плохо выживали и скрещивались с дикими, а это затрудняло анализ результатов. Но, согласно современным данным, одичавшие домашние животные сохраняют свой маленький мозг не менее 40 поколений.

Второе объяснение заключалось в том, что признаки доместикации появляются в результате межпородной гибридизации или скрещивания между близкими видами. Гибридизация действительно создает новые признаки, но опять-таки непонятно, почему у столь разных видов возникли именно эти сходные особенности. Позже гипотезу проверили экспериментально, и она не подтвердилась.

В последующие годы было много попыток объяснить возникновение доместикационного синдрома. Большинство гипотез, однако, касалось отдельных признаков, а не их совокупности. С генетической точки зрения трудно понять, почему селекция на мясность или молочность вызывает образование белых пятен на шерсти и закручивание хвоста. Очевидно, задачу надо решать комплексно.

В 1950-х годах этой проблемой заинтересовался академик Дмитрий Константинович Беляев. Он предположил, что, отбирая себе помощников, компаньонов или источник молока и мяса, люди прежде всего обращали внимание на поведение животного. Нельзя запрягать лошадь, которая только и ждет, чтобы укусить или лягнуть человека, невозможно пасти стадо, которое в страхе разбегается при виде пастуха. Все домашние животные должны быть как минимум толерантны к человеку, иначе они не смогут пользоваться теми смягченными условиями жизни, о которых писал Дарвин. Очевидно, рядом с людьми поначалу уживались стрессоустойчивые особи, но постепенно в ходе отбора человек создавал популяцию дружелюбных животных. Гены, контролирующие поведение, как правило, влияют на многие признаки, в том числе морфологические и физиологические, поэтому отбор на ручное поведение мог привести к возникновению доместикационного синдрома.

Для проверки этой гипотезы Д. К. Беляев и его сотрудники начали эксперимент по одомашниванию серебристо-черной лисицы — формы красной лисицы Vulpes vulpes. Лис разводят на фермах, в клетках, людей они не любят и боятся. Среди этих животных исследователи стали отбирать наиболее лояльных к человеку. Из каждого предыдущего поколения около 10% наиболее миролюбивых особей оставляли для получения последующего. Первые скрещивания поставили в 1959–1960 годах на одной из эстонских ферм, а в конце 60-х животных перевезли на экспериментальную звероферму Института цитологии и генетики СО РАН, где работы продолжаются до сих пор под руководством доктора биологических наук Людмилы Николаевны Трут. Один из ее недавних обзоров на русском языке можно прочитать в журнале «Вестник ВОГиС» (2007, 11, №2, 273–289).

За годы отбора лисы стали совсем ручными, позволяют брать себя на руки и бегают за людьми, как собаки. У них появились признаки, свойственные собакам и другим домашним животным: белые пятна на шкурке (в первую очередь характерная для многих одомашненных видов «звездочка» на голове) и светло-бурые подпалы, висячие уши, загнутый в кольцо, как у лайки, хвост. Морда у ручных лисиц в среднем шире и короче, чем у лис, не проходивших отбор по поведению, а у некоторых животных стали короче лапы и хвост. Гормональная и нейромедиаторные системы также изменились. Отбор на ручное поведение привел к тому, что лисята, подобно щенкам собак, понимают жесты и взгляды человека и используют их как подсказки, ориентируясь в антропогенной среде. Волчата, выросшие рядом с человеком, делать этого не умеют.

По мнению исследователей, изменения, произошедшие с одомашненной лисицей, очень похожи на трансформацию примитивной собаки. Результаты их многолетней работы подтвердили гипотезу Д. К. Беляева о том, что ключевым фактором перехода дикого животного в домашнюю форму служит селекция на дружелюбное отношение к человеку. Ученые полагают, что этот отбор затрагивает гены-регуляторы, влияющие на активность целой сети генов, которые работают в разных тканях, вовлеченных в доместикационный синдром. Не случайно Д. К. Беляев назвал этот отбор дестабилизирующим.

От нервного гребня до кончика носа

Работы Беляева стали классикой мировой науки. Его памяти посвятили свою статью о природе доместикации Адам Уилкинс из Института теоретической биологии Университета Гумбольдта, профессор Гарвардского университета Ричард Врэнхэм и профессор Венского университета Текамсе Фитч (Genetics, 2014, 197, 795–808, DOI:10.1534/genetics.114.165423). Но хотя авторы обсуждают и цитируют работы Беляева и его последователей и в своих рассуждениях опираются на результаты новосибирских ученых, они не вполне согласны с их выводами.

Основное противоречие Адам Уилкинс и его коллеги видят в том, что предполагаемая генная сеть должна влиять на очень большое количество разных признаков, но такие сети пока не описаны, а уже известные имеют более ограниченный радиус действия, например определяют структуру крыльев насекомых или поджелудочной железы млекопитающих. Кроме того, нарушения работы регуляторного элемента, управляющего обширной генной сетью, должны иметь очень серьезные последствия. Факты, однако, этому противоречат: хотя у одомашненных лисиц уровень внутриутробной смертности выше, чем у не проходивших отбор, в целом вредные воздействия селекции на ручное поведение весьма умеренны.

По мнению исследователей, за синдром доместикации отвечает множество взаимодействующих генов, причем мутация в каждом из них оказывает довольно слабый количественный эффект. Многие из этих генов работают в клетках нервного гребня.

Клетки нервного гребня (КНГ) — стволовые клетки позвоночных, они появляются в раннем эмбриогенезе как острый выступ (гребень) на спинной стороне нервной трубки, откуда мигрируют по всему телу, дают начало многим типам клеток и тканей и косвенно стимулируют развитие других. КНГ — предшественники костной, хрящевой и нервной тканей лицевого черепа, включая челюсти, подъязычную кость, гортань, наружное и среднее ухо, а также симпатических ганглиев, мозгового вещества надпочечников, меланобластов туловища и головы, одонтобластов (предшественников зубов). Хотя клетки нервного гребня нельзя считать прямыми предшественниками центральной нервной системы или коры надпочечников, они играют важную роль в их развитии. Основываясь на этих хорошо известных эмбриологических данных, исследователи предположили, что доместикационный синдром возникает из-за дефицита КНГ. Дефицит этот вызван малым количеством образовавшихся клеток, их пониженной способностью к миграции и, следовательно, нехваткой в «пункте прибытия» или недостаточно активным делением клеток в этих пунктах. Существует много клинических и экспериментальных работ, поддерживающих эту гипотезу.

В генетических механизмах доместикации еще предстоит разбираться, но авторы гипотезы полагают, что самую важную роль играют дефекты миграции. Их убеждение основано на том, что признаки доместикации проявляются прежде всего в частях тела, удаленных от места образования нервного гребня: на морде, концах лап, хвосте, на середине живота; очевидно, КНГ не достигают этих мест. В пользу данного предположения говорит и разнообразие пигментации у разных представителей одного вида: те же белые «носочки» и пятна на животе могут различаться формой и размером.

Итак, при селекции на ручное поведение происходит отбор животных с дефицитом клеток нервного гребня или с их пониженной функцией, что вызывает соответствующие внешние и физиологические изменения (рис. 2).

Рис. 2. Дефицит клеток нервного гребня на ранних стадиях развития вызывает сокращение популяции меланоцитов и нарушение пигментации, недостаток хондроцитов (предшественников хрящевой ткани) лицевого скелета и ушной раковины, нехватку одонтоцитов, образующих зубы, недоразвитие мозга и надпочечников

Изменения пигментации характерны практически для всех пород домашних животных. Чаще всего это белые пятна на мехе, порой довольно обширные, и коричневые области. Белые пятна — первый признак, который появился у одомашненных в Новосибирске лисиц, норок и крыс. Известно по крайней мере 125 генов, тем или иным образом влияющих на пигментацию, в том числе 25 регулируют развитие нервного гребня и миграцию его клеток. Меланоциты образуются лишь из небольшого пула КНГ, которые должны доползти до определенного места; у одомашненных животных они не доползают. Исследователи подчеркивают, что при доместикационном синдроме меняется сила окраски, а форма, расположение и площадь коричневых и белых пятен могут варьировать.

Вторая особенность, характерная для одомашненных животных, — укороченная морда и уменьшенные челюсти. Она появилась и у ручных лисиц и норок. Доказано экспериментально, что при развитии уменьшенных челюстей в соответствующую часть эмбриона попадает существенно меньше КНГ. Эти же клетки образуют одонтобласты, формирующие зубы, а также участвуют в образовании амелобластов, вырабатывающих зубную эмаль.

Из клеток — производных КНГ образуется хрящевая ткань ушной раковины; если хряща мало, ушки висят, а не торчат. Это тоже признак ручных животных, из диких видов вислоухи только слоны.

Изменения, вызванные нарушением деления или миграции клеток нервного гребня, известны и у людей. В тяжелых случаях они вызывают заболевания, называемые нейрокристопатиями, от английского «neural crest» — нервный гребень. Относительно распространенное, но весьма вариабельное генетическое заболевание — синдром Ваагденбурга. Наиболее частый его вариант вызван мутацией в гене Рах3 — это фактор транскрипции, который работает в раннем эмбриогенезе, один из генов, влияющих на миграцию КНГ. Больные всеми формами синдрома страдают глухотой и изменением пигментации, в том числе у них белый локон надо лбом. Среди других симптомов белые пятна на коже, нарушение морфологии черепа, очень светлые глаза и нарушение иннервации фрагмента толстой кишки (болезнь Гиршпрунга). Все эти симптомы вызваны нарушениями развития, связанными с нервным гребнем. У больных синдромом Тричера Коллинза укороченные челюсти и деформированное лицо, зубов нет или они неправильной формы, ушной хрящ также изменен, поэтому уши очень маленькие или уродливые. Иногда редуцированы или отсутствуют кости среднего уха. Синдром вызван мутацией в гене TCOF1. Белок этого гена Treacle участвует в образовании нормальных рибосом, у больных уровень Treacle понижен, что приводит к истощению пула КНГ, из которых должен образоваться лицевой череп.

Другая нейрокристопатия описана в 1998 году австралийскими исследователями Дэвидом Моуэтом и Мередит Уилсон. (Почему-то по-русски этот синдром часто называют синдромом Моуат—Вилсон). У больных, помимо всего прочего, маленькая голова, узкие челюсти, измененная форма ушей, сердечные заболевания и болезнь Гиршпрунга, а также умственная отсталость и эпилепсия. Они неагрессивны и часто улыбаются, что несколько напоминает поведение ручных животных. Синдром развивается при мутациях в гене ZEB2, он же SIP1, кодирующем фактор транскрипции и ключевой индуктор развития, без его сигнала КНГ не могут покинуть нервную трубку.

В данном случае речь шла о тяжелых заболеваниях, вызванных мутациями в жизненно важных генах. Внешние изменения домашних животных нельзя назвать патологиями; при сравнении геномов ручных лисиц или крыс с геномами их диких предков, а также геномов собаки и волка ученые обнаружили десятки различающихся аллелей, каждый из которых действует довольно слабо. Однако нейрокристопатии интересны тем, что демонстрируют роль КНГ в развитии синдрома доместикации.

У домашних животных изменена центральная нервная система, в том числе заметно меньше головной мозг. Отчасти это происходит за счет уменьшения переднего мозга: у домашней свиньи, например, он на 35% меньше, чем у дикой того же размера. Но обычно разница меньше — около 22% у одомашненной норки, примерно 16% у лошади. Из этого правила есть два исключения: одомашненные лисы (2%) и одомашненные лабораторные мыши, у которых мозг не уменьшается совсем. Уменьшение размеров мозга — одна из загадок доместикации, однако и тут возможно объяснение с привлечением КНГ. Эти клетки не служат непосредственными предшественниками мозга и все же влияют на его развитие. При недостатке КНГ возможны нехватка управляющего сигнала и уменьшение размеров развивающегося переднего мозга.

Самки многих одомашненных видов готовы размножаться несколько раз в год, вне зависимости от сезона. Предположительно изменение репродуктивной функции связано с изменением эпифиза. Этот отдел мозга синтезирует гормон мелатонин, определяющий суточные ритмы организма, поэтому эпифиз играет важную роль в регуляции эстрального цикла в зависимости от длины дня. У самок домашних лисиц эпифиз меньше, чем у диких, и продуцирует меньше мелатонина, и связь размножения с сезонностью ослаблена.

Знакомство порождает равнодушие

Адам Уилкинс и его коллеги нашли общую причину для всех признаков доместикационного синдрома, однако не будем забывать, что все эти изменения возникли в результате отбора по единственному поведенческому признаку. Следовательно, пониженная функция нервного гребня приводит к ручному поведению. Каким же образом?

Хорошо изучен один из компонентов ручного поведения, симпатическая нервная система, которая управляет ответом «борьба или бегство» при каждой новой угрозе через ось «гипоталамус — гипофиз — надпочечники». Благодаря ее работе информация об опасности превращается в гормональный сигнал. Мозговое вещество надпочечников синтезирует адреналин, который готовит тело к быстрому силовому ответу: драке или бегству. В то же время усиливается синтез гормонов коры надпочечников, кортикостероидов, которые обеспечивают долговременную повышенную реактивность организма, то есть его способность отвечать на стресс.

Мозговое вещество надпочечников и симпатические ганглии — производные клеток нервного гребня, они же регулируют образование коры надпочечников. У ручных новосибирских лис надпочечники меньше, чем у животных, не проходивших отбор, их функция ослаблена, они не так активно отвечают на сигнал адренокортикотропного гормона, контролирующего выделение гормонов стресса. В результате через 45 поколений отбора на ручное поведение у одомашненных лисиц в три-пять раз понижен и обычный, и вызванный стрессом уровень кортизола, адреналина в крови также меньше. Сходный феномен появляется у одомашненных птиц, и домашние куры менее пугливы и реактивны, чем дикие фазаны. Так доместикация приводит к ослаблению периферической физиологической реакции на стресс, животные меньше пугаются, менее агрессивны, у них ручное поведение.

Однако ослабленная функция симпатической нервной системы имеет еще один важный эффект, описанный Д. К. Беляевым. У диких лисят ось «гипоталамус — гипофиз — надпочечники» в первые полтора месяца жизни еще недостаточно зрелая, чтобы обеспечить адекватный стрессовый ответ. Этот период называется «окном социализации», он позволяет детенышам обследовать окружающий мир, не боясь каждой тени. По окончании этого срока лисята становятся пугливы по отношению ко всем посторонним животным, включая людей. С этого времени они будут в прямом смысле избегать всего нового или стремиться его победить (укусить или убежать). У ручных лисят ось «гипоталамус — гипофиз — надпочечники» созревает гораздо дольше, три-четыре месяца, следовательно, длиннее и окно социализации. Обычно в неволе ручные лисята регулярно контактируют с человеком до того, как начинают бояться всего незнакомого. Это означает, что работников фермы они в дальнейшем воспринимают как существ знакомых и неопасных, ни кусаться, ни убегать у них нет причины. В данном случае знакомство порождает равнодушие.

Аналогичные различия наблюдаются у волков и собак. Волчата начинают по-настоящему пугаться примерно в полтора месяца, а у собак окно социализации открыто от четырех до десяти месяцев. Удлиняется оно и у лабораторных мышей, которых отбирали на пониженную агрессивность. Даже собаки, если они не общаются с человеком в детстве, то есть не социализируются, становятся пугливыми и неприветливыми. Таким образом, простое продление периода чувствительности к положительному контакту с людьми оказывает огромное влияние на всю дальнейшую жизнь животного.

Подводя итоги, Адам Уилкинс и его соавторы подчеркивают, что доместикацию определяют мутации множества генов, работающих в клетках нервного гребня, необходимых для их развития и миграции. Возможно, эти мутации создают их носителям небольшое преимущество или каждая из них практически неощутима, но, собранные вместе в разных комбинациях, они создают фенотип одомашненного животного. Судя по тому, что доместикационный синдром описан для многих видов млекопитающих, эти мутации широко распространены.

Однако точечные мутации — не единственный источник доместикационных изменений. Рекомбинации, то есть обмен между гомологичными участками хромосом, происходят существенно чаще точечных мутаций. Кроме того, работа генов зависит от многих факторов, в том числе от гормонального фона.

Всякая теория лишь тогда ею становится, когда позволяет делать прогнозы. Авторы этой гипотезы предполагают, что у всех домашних птиц и млекопитающих должно быть уменьшено количество клеток нервного гребня, а также ослаблена или изменена их миграция, в результате этих клеток будет меньше в конечном пункте назначения. Они также предсказывают пониженную экспрессию многих генов, отвечающих за развитие нервного гребня.

Проверять этот прогноз удобнее на модельных организмах, для которых известны дикие предки: на мышах, крысах, морских свинках и курах. Можно было бы, например, создать генетически модифицированных грызунов, у которых популяция клеток нервного гребня несколько сокращена или мигрирует медленнее, чем следует, и посмотреть, что из этого выйдет. Исследователи полагают, что у таких линий появятся многие признаки доместикационного синдрома.