Иммунная система принимает митохондрии за бактерии

Схема, объясняющая сходство иммунной реакции при травме и инфекции. Митохондрии сохранили в структуре своих белков и ДНК специфические бактериальные признаки. Поэтому вещества, попадающие в кровь при разрушении митохондрий, провоцируют иммунный ответ. Рисунок из синопсиса к обсуждаемой статье в Nature
Схема, объясняющая сходство иммунной реакции при травме и инфекции. Митохондрии сохранили в структуре своих белков и ДНК специфические бактериальные признаки. Поэтому вещества, попадающие в кровь при разрушении митохондрий, провоцируют иммунный ответ. Рисунок из синопсиса к обсуждаемой статье в Nature

Даже при полном отсутствии бактериальной инфекции ранения и травмы могут приводить к воспалительной реакции, напоминающей сепсис. Как выяснилось, причины этого кроются в эволюционном прошлом митохондрий — клеточных органелл, ведущих свой род от симбиотических бактерий. При травме компоненты разрушенных митохондрий, сходные по своей структуре с компонентами бактериальных клеток (мтДНК и формил-пептиды), попадают в кровь, и иммунная система реагирует на них как на инфекцию.

Тяжелые травмы нередко приводят к так называемому «синдрому системного воспалительного ответа» (systemic inflammatory response syndrome, SIRS), который клинически очень похож на сепсис, но не обязательно связан с проникновением в кровь болезнетворных бактерий. Считалось, что причиной SIRS являются всё-таки бактерии, предположительно проникающие в кровь из кишечника при сильном стрессе. Но это предположение не подтвердилось, и причины SIRS в отсутствие инфекции долгое время оставались неясными.

Американским и британским ученым удалось разгадать эту загадку, о чём они сообщили в последнем номере журнала Nature. Авторы показали, что иммунный ответ вызывается компонентами разрушенных митохондрий, которые в больших количествах попадают в кровь при ранениях, ожогах и других травмах.

Известно, что митохондрии («энергетические станции» клетки, отвечающие за кислородное дыхание) являются потомками внутриклеточных симбиотических бактерий (см.: Происхождение эукариот). Митохондрии сохранили целый ряд типичных бактериальных признаков, в том числе на молекулярном уровне. В частности, трансляция (синтез белков) в митохондриях, как и у бактерий, всегда начинается с особой модифицированной аминокислоты — N-формилметионина. У архей и в цитоплазме эукариот эта аминокислота при синтезе белка не используется. Поэтому наличие N-формилметионина на конце белковой молекулы (или на концах более коротких молекул — формил-пептидов, образующихся при распаде бактериальных белков) является надежным индикатором присутствия бактерий.

Еще один важный «бактериальный» признак митохондрий — наличие в митохондриальной ДНК (мтДНК) неметилированных участков, содержащих расположенные вплотную друг к другу нуклеотиды Ц и Г (см. CpG_site). В ядерном геноме млекопитающих такие участки ДНК обычно подвергаются метилированию, но этого не происходит у бактерий и в митохондриях.

Эти молекулярные признаки используются иммунной системой для выявления бактериальных инфекций. За их распознавание отвечают полиморфонуклеарные нейтрофилы (Polymorphonuclear neutrophils, PMN) — одна из разновидностей белых кровяных клеток, входящих в состав системы врожденного иммунитета. На поверхности PMN имеются специальные рецепторы, распознающие бактериальную ДНК (они называются TLR9) и бактериальные формил-пептиды (за это отвечают рецепторы FPR1).

Авторы предположили, что воспалительный ответ при травме может быть связан с тем, что в кровь в большом количестве попадают белки и ДНК из разрушенных митохондрий, а клетки иммунной системы по ошибке принимают эти молекулы за бактериальные.

Сначала авторы проверили, действительно ли при травмах в кровь попадает много материала из разрушенных митохондрий. Для этого измерили уровень мтДНК в плазме крови у 15 пациентов с тяжелыми травмами, но без открытых ран и повреждений желудочно-кишечного тракта. Уровень мтДНК у них оказался в тысячи раз выше нормы и продолжал расти в течение суток после травмы. То же самое наблюдается и у больных, перенесших хирургические операции.

После этого авторы детально изучили реакцию PMN на фрагментированные митохондрии и отдельные их компоненты: митохондриальную ДНК и формил-пептиды. Оказалось, что эти молекулы вызывают у полиморфонуклеарных нейтрофилов такую же реакцию, как и аналогичные бактериальные вещества. В цитоплазме нейтрофилов резко возрастает концентрация кальция, они начинают выделять интерлейкин IL-8 (interleukin-8) и ползут туда, где выше концентрация веществ, высвободившихся из разрушенных митохондрий.

Специальные эксперименты показали, что митохондриальная ДНК распознается рецептором TLR9, а формил-пептиды — рецептором FPR1 (как и следовало ожидать, исходя из сходства этих митохондриальных веществ с бактериальными аналогами). Активированные нейтрофилы выделяют фермент MMP-8, который разрушает коллаген и позволяет нейтрофилам проникать вглубь тканей. При слишком большом количестве активированных нейтрофилов это может приводить к некрозу, то есть к гибели тканей. В случае настоящей бактериальной инфекции такие действия иммунной системы еще могут иметь смысл, потому что, копаясь в тканях, лейкоциты охотятся на микробов. Но если инфекции нет, от этой деятельности организму больше вреда, чем пользы. Кроме того, эксперименты показали, что нейтрофилы, «унюхавшие» разрушенные митохондрии, теряют способность реагировать на настоящие сигналы опасности — бактериальные формил-пептиды. В результате возрастает риск реальных посттравматических инфекций.

Эксперименты на крысах подтвердили, что компоненты разрушенных митохондрий могут приводить к тяжелым воспалительным реакциям. Внутривенное введение митохондриальных веществ вызвало у подопытных крыс воспаление легких и некроз тканей печени — всё это при полном отсутствии бактериальной инфекции. Эти жестокие эксперименты оправданы тем, что они помогут эффективнее бороться с тяжелыми воспалительными реакциями, возникающими после травм. Теперь стало окончательно ясно, что не всякий сепсис можно лечить антибиотиками: похожие симптомы могут развиться даже при полном отсутствии инфекции, и в этом случае они требуют совсем другого лечения.

Исследование показало, что система врожденного иммунитета млекопитающих действительно путает собственные митохондрии с болезнетворными бактериями. Эволюционное прошлое митохондрий, их бактериальное происхождение породило неожиданный побочный эффект, весьма неприятный для людей, получивших тяжелую травму. Это яркий пример несовершенства строения организмов, объясняющегося их эволюционной историей.

Почему же в ходе эволюции у нейтрофилов не выработались какие-то более точные способы узнавания бактерий, почему они не научились отличать их от своих собственных митохондрий? Возможно, дело в том, что формил-пептиды и детали строения бактериальной ДНК являются очень удобными и универсальными молекулярными маркерами, по которым можно быстро опознать любую бактерию. Отказ от этих маркеров в пользу каких-то менее универсальных признаков привел бы к снижению приспособленности, тем более что тяжелые травмы, о которых идет речь, всё равно оставляют диким животным мало шансов на выздоровление.

Источник: Qin Zhang, Mustafa Raoof, Yu Chen, Yuka Sumi, Tolga Sursal, Wolfgang Junger, Karim Brohi, Kiyoshi Itagaki, Carl J. Hauser. Circulating mitochondrial DAMPs cause inflammatory responses to injury // Nature. 2010. V. 464. P. 104–107.

Александр Марков


22
Показать комментарии (22)
Свернуть комментарии (22)

  • PavelS  | 10.03.2010 | 02:13 Ответить
    Не могли бы вы прояснить одну деталь, не совсем по статье, но скорее общеобразовательного плана. Как-то раньше я думал что имунная система реагирует лишь на молекулы внешней мембраны бактерий, вирусов и грибков. Тут говорится "на поверхности PMN имеются специальные рецепторы, распознающие бактериальную ДНК". Как и зачем???? Ведь если ДНК не закрыта белковой мембраной, то бактерия, надо полагать, уже дохлая, не ясно зачем на неё отвлекаться. Если прикрыта - то тем более не понятно о чем речь. Как поиск бактериальных ДНК будет способствовать уничтожению ЖИВЫХ бактерий?
    Ответить
    • Александр Марков > PavelS | 10.03.2010 | 10:00 Ответить
      Очевидно, где дохлые бактерии, там должны быть и живые. Посмотрите внимательно на картинку.
      Ответить
      • PavelS > Александр Марков | 11.03.2010 | 00:16 Ответить
        Это действительно очевидно, но ничего не объясняет. Разве белое кровяное тельцо, специализированное на распознавание ДНК, оно сможет находить ЖИВЫЕ бактерии, даже если будет в их гуще? Ведь что будет: будет гнойная масса миллионов белых кровяных телец, которые "знают" что кругом кишмя кишат бактерии, но бактерий не видят пока те не сдохнут... И в чем от них прок? Им ведь что бактерии пожрать, что своё собственное человечье мясо.

        Проведя аналогию, это как в войска раздать приборы ночного видения, в которые хорошо видно вражеские танки, но лишь те, которые уже подбиты и горят.
        Ответить
        • Rattus > PavelS | 11.03.2010 | 08:20 Ответить
          >Разве белое кровяное тельцо, специализированное на распознавание ДНК

          Нейтрофилы и макрофаги _не_бывают_ специализированы.
          Точнее специализированы, но все одинаково и не только на что-то одно, а сразу на всё - 9-м Toll-подобным рецептором спектр паттерн-распознающих белков на нейтрофилах не ограничивается: http://ru.wikipedia.org/wiki/%D0%A2%D0%BE%D0%BB%D0%BB-%D0%BF%D0%BE%D0%B4%D0%BE%D0%B1%D0%BD%D1%8B%D0%B5_%D1%80%D0%B5%D1%86%D0%B5%D0%BF%D1%82%D0%BE%D1%80%D1%8B

          P.S.
          >Ведь если ДНК не закрыта белковой мембраной
          Мембрана клетки не белковая, а липидно-белковая.
          Ответить
    • xronik > PavelS | 11.03.2010 | 01:26 Ответить
      возможно, биологический смысл в следующем: бактериальную ДНК следует "убирать", чтобы между штаммами/видами и т.д. не произошел горизонтальный перенос генов, ответственных за патогенез, ведь в результате такого обмена бактерии могут значительно повысить свою патогенность.
      Ответить
  • SysAdam  | 10.03.2010 | 12:56 Ответить
    Похоже, спор о симбиотическом происхождении митахондрий закрыт?
    А результат могли бы получить много-много лет назад. Но ведь никому не пришло в голову сделать предположения о том, что следует, если митохондрии были в прошлом бактериями.
    Ответить
    • Rattus > SysAdam | 11.03.2010 | 08:22 Ответить
      >Похоже, спор о симбиотическом происхождении митахондрий закрыт?
      Хочется верить.
      Ответить
  • potan  | 10.03.2010 | 13:33 Ответить
    Интересно, если ребенок в раннем детстве испытает травму, то у него может выработаться иммунная толерантность к белкам митохондрий?
    Ответить
    • q2raza > potan | 10.03.2010 | 13:53 Ответить
      В статье указано, что речь идет о врожденных реакциях. Выработанная имунная толерантность относится к приобретенному ответу адаптивной имунной системы. Механизмы приобретения ответа используют других агентов: антитела, B- и T-лимфоциты. Исходя из такой логики, имунная толерантность (адаптивной имунной системы) может вырабатываться или не вырабатываться. Но на врожденную имунную систему это влиять не должно.
      Ответить
  • bomg  | 10.03.2010 | 16:47 Ответить
    Чрезвычайно четко изложены очень интересные факты. Так называемые молекулярные паттерны - большая группа молекул, участвующих в межорганизменной генетике, в том числе, в узнавании растением патогенов, симбионтов, узнавании бактериями фагов (о чем Александр Марков интересно написал в предыдущем сообщении 'Гонка вооружений - двигатель эволюции' на этом сайте), узнавании человеком бактерий и собственных поврежденных митохондрий (как в этом сообщении). Эти молекулярные паттерны (отпечатки пальцев) включают MAMP (microbe associated molecular patterns), т.е. молекулярные детерминанты микроорганизмов в широком смысле, PAMP (pathogen associated molecular patterns), детерминанты патогенных микроорганизмов, описываемые в данном сообщении DAMP (damage associated molecular patterns) и многие другие. Они интенсивно изучаются во всем мире не только для создания фундаментальной теории иммунитета, но и для практического применения для стимуляции иммунитета и борьбой с многочисленными заболеваниями растений, животных и человека. О важности этой проблемы говорит факт проведения Международных конференций на эту тему, например, Третьей Международной Конференции по DAMP в 2008 г. в Питсбурге (США). На сайте https://ccehs.upmc.edu/courses/brochure_1572.pdf можно прочитать программу этой конференции. Не следует считать, что реакция на повреждение митохондрий в процессе повреждения тканей - 'ошибка эволюции'. Это - защитная реакция, входящая в сигнальный каскад, как иммунных реакций, так и реакции тканей на повреждение. Показано, что ключевой молекулой, связывающей повреждение тканей и стресс для активации природных механизмов иммунитета является амфотерин HMGB1 (high mobility group B1; amphoterin). HMGB1 в настоящее время включена в группу DAMPs или сигналов тревоги - аларминов (аларм= тревога). HMGB1 участвует в патогенезе большого числа болезней, в которых наблюдается хроническое или острое воспаление (сепсис, эпилепсия, атеросклероз, рак и ревматоидный артрит). Эта молекула будет обсуждаться на IV Международном HMGB1 Симпозиуме по DAMG.:'Signals of Tissue Damage' в июне 2010 г. в Хельсинки http://www.helsinki.fi/neurosci/HMGB1/
    Ответить
    • Александр Марков > bomg | 11.03.2010 | 11:17 Ответить
      "Не следует считать, что реакция на повреждение митохондрий в процессе повреждения тканей - 'ошибка эволюции'. Это - защитная реакция, входящая в сигнальный каскад, как иммунных реакций, так и реакции тканей на повреждение."

      Пожалуйста, поясните: разве развитие похожего на сепсис "синдрома системного иммунного ответа" при травме без инфекции приносит пользу организму?
      Ответить
      • bomg > Александр Марков | 11.03.2010 | 15:55 Ответить
        Повреждение тканей и, особенно клеток, наблюдается при многих болезнях, практически при всех. При повреждении тканей и клеток возрастает риск проникновения в них микроорганизмов, поэтому эволюционно у живых организмов (как животных, так и растений) в ответ на поранение включаются иммунные реакции.
        Ответить
      • bomg > Александр Марков | 11.03.2010 | 16:28 Ответить
        По поводу воспаления как части защитного ответа при механическом и инфекционном повреждении тканей можно прочитать в Wikipedia статья Inflammation http://en.wikipedia.org/wiki/Inflammation
        По поводу участия в воспалительных процессах простагландинов в Wikipedia статья Prostaglandins http://en.wikipedia.org/wiki/Prostaglandin
        Почему с давних времен и до сих пор аспирин является самым распространенным лекарством при воспалительных процессах? Потому, что он ингибитор циклооксигеназы, регулирующей интенсивность воспалительного процесса. Об этом в Wikipedia Статья Mechanism of action of aspirin
        http://en.wikipedia.org/wiki/Mechanism_of_action_of_aspirin
        Вообще в учебниках по Иммунологии говорится подробно о роли воспалительного ответа в иммунитете. Надеюсь, Вы не обидетесь, что я отсылаю Вас к учебнику, которому Вы поверите больше, чем мне. В очень длинной истории открытия арахидоновой кислоты, простагландинов, лейкотриенов и прочих производных ненасыщенных жирных кислот много Нобелевских премий и ее трудно рассказать кратко.
        Ответить
    • Александр Марков > bomg | 11.03.2010 | 11:19 Ответить
      Уточнение: не "иммунного", а "воспалительного"
      Ответить
      • bomg > Александр Марков | 11.03.2010 | 15:47 Ответить
        Воспалительный процесс является частью иммунного ответа. В нем участвуют производные высших ненасыщенных жирных кислот, в частности, простагландины. Он становится патогенным только, если выходит из под контроля.
        Ответить
        • Александр Марков > bomg | 13.03.2010 | 12:56 Ответить
          В данной статье рассматривается как раз та ситуация, при которой процесс становится патогенным, приносит явно вред, а не пользу. Мне кажется, что вообще склонность иммунной системы "выходить из под контроля" (кстати, что это значит? Из-под чьего контроля?) - это яркий пример "несовершенства дизайна". Трудно предположить, что тяжело травмированному животному может быть какая-то польза от того, что у него разовьется сепсис в отсутствие инфекции.
          Ответить
          • Rattus > Александр Марков | 14.03.2010 | 22:06 Ответить
            А если смотреть с т.з. уже давно здесь лежащей концепции феноптоза: http://elementy.ru/lib/25551/25555 ?
            Ответить
          • bomg > Александр Марков | 15.03.2010 | 15:38 Ответить
            Это больше похоже все-таки на побочный эффект эволюции, на "непредвиденное следствие" эволюционной истории митохондрий (за которое, возможно, "зацепился" отбор), чем на "так и было задумано".

            Я знаю, что Вы достаточно крупный ученый, поэтому, чтобы не тратить Ваше время отвечу на, как мне кажется, главный вопрос: Адаптивна ли эволюция митохондрий? Митохондрии находились под жесточайшим отбором в течение всех лет с момента возникновения симбиоза их предков- бактерий с клетками. Это связано с основной функцией митохондрий - обеспечением клетки АТФ в результате окислительного фосфорилирования. Митохондриальная ДНК (мтДНК) плазмидоподобная (естественно) структура, наследуемая почти исключительно по материнскому типу. Она мутирует с высокой частотой из-за недостатка защищающих ее гистонов и воздействия мутагенных радикалов кислорода, образующихся при окислительном фосфорилировании. Скорость эволюции мт ДНК значительно выше, чем у ядерных генов. Из-за материнского типа наследования и различного селекционного давления однонуклеотидные замены (точковые мутации) привели к образованию в популяциях человека, населяющих различные географические регионы, гаплогрупп мтДНК, связанных с основными этническими группами. Большинство европейцев относится к одной из 9 гаплогрупп H, J, T, U, K, V, W, I, X. Например, определенные гаплогруппы имеют сниженную эффективность образования АТФ и повышенное образование тепла. Частота этих гаплогрупп определяется естественным отбором из-за инфекционных болезней. Это разнообразие может, поэтому объясняться различиями по выживаемости от сильных инфекций. Обнаружены корреляции между гаплогруппами мтДНК и скоростью старения, а также заболеваниями, такими как сепсис, нейродегенеративные болезни. Например, европейцы с гаплогруппами J или K, меньше болеют болезнью Паркинсона, чем Н. Изучение 150 пациентов с сильным сепсисом показало, что гаплогруппы по заболеваемости распределяются сходным образом, однако выживание у пациентов с гаплогруппой Н существенно выше, чем у других пациентов. Различия по гаплогруппам обнаружены между финскими спортсменами бегунами на длинные (стаеры) и короткие (спринтеры) дистанции.
            Раз немного места есть, хочется отметить, что почему-то все рассматривают только адаптационистскую точку зрения на эволюцию.
            Ответить
          • bomg > Александр Марков | 15.03.2010 | 15:42 Ответить
            Это больше похоже все-таки на побочный эффект эволюции, на "непредвиденное следствие" эволюционной истории митохондрий (за которое, возможно, "зацепился" отбор), чем на "так и было задумано".

            Я знаю, что Вы достаточно крупный ученый, поэтому, чтобы не тратить Ваше время отвечу на, как мне кажется, главный вопрос: Адаптивна ли эволюция митохондрий? Митохондрии находились под жесточайшим отбором в течение всех лет с момента возникновения симбиоза их предков- бактерий с клетками. Это связано с основной функцией митохондрий - обеспечением клетки АТФ в результате окислительного фосфорилирования. Митохондриальная ДНК (мтДНК) плазмидоподобная (естественно) структура, наследуемая почти исключительно по материнскому типу. Она мутирует с высокой частотой из-за недостатка защищающих ее гистонов и воздействия мутагенных радикалов кислорода, образующихся при окислительном фосфорилировании. Скорость эволюции мт ДНК значительно выше, чем у ядерных генов. Из-за материнского типа наследования и различного селекционного давления однонуклеотидные замены (точковые мутации) привели к образованию в популяциях человека, населяющих различные географические регионы, гаплогрупп мтДНК, связанных с основными этническими группами. Большинство европейцев относится к одной из 9 гаплогрупп H, J, T, U, K, V, W, I, X. Например, определенные гаплогруппы имеют сниженную эффективность образования АТФ и повышенное образование тепла. Частота этих гаплогрупп определяется естественным отбором из-за инфекционных болезней. Это разнообразие может, поэтому объясняться различиями по выживаемости от сильных инфекций. Обнаружены корреляции между гаплогруппами мтДНК и скоростью старения, а также заболеваниями, такими как сепсис, нейродегенеративные болезни. Например, европейцы с гаплогруппами J или K, меньше болеют болезнью Паркинсона, чем Н. Изучение 150 пациентов с сильным сепсисом показало, что гаплогруппы по заболеваемости распределяются сходным образом, однако выживание у пациентов с гаплогруппой Н существенно выше, чем у других пациентов. Различия по гаплогруппам обнаружены между финскими спортсменами бегунами на длинные (стаеры) и короткие (спринтеры) дистанции.
            Раз немного места есть, хочется отметить, что почему-то все рассматривают только адаптационистскую точку зрения на эволюцию.
            Ответить
    • Александр Марков > bomg | 13.03.2010 | 12:51 Ответить
      Спасибо. Я понимаю, что активизация иммунной системы в ответ на повреждение клеток (а не только на инфекцию) - вещь в принципе адаптивная, и что для подобной реакции существуют специальные сложные механизмы. Но все-таки мне кажется, что использовать одни и те же рецепторы для реагирования и на MAMP, и на DAMP - это как-то слишком грубо. Это больше похоже все-таки на побочный эффект эволюции, на "непредвиденное следствие" эволюционной истории митохондрий (за которое, возможно, "зацепился" отбор), чем на "так и было задумано". Все-таки присутствие в крови множества бактерий и множества митохондрий - это несколько различные ситуации, и нейтрофилы, как мне кажется, могли бы действовать более эффективно и осмысленно, если бы четко различали их, т.е. не использовали бы одни и те же сигнальные каскады для реагирования на эти сигналы, а имели бы разные рецепторы для них (возможно, экспрессирующиеся разными классами лейкоцитов).
      Ответить
  • dims  | 12.03.2010 | 22:46 Ответить
    Интересно! Я тоже с подозрением отношусь к обнаруженным "ошибкам", совершённым эволюцией, поэтому у меня сразу возникла мысль: а не могут ли вывалившиеся из клеток митохондрии быть вредны? Может быть, они способны на какую-то жизнедеятельность вне клеток?
    Ответить
    • Rattus > dims | 14.03.2010 | 22:31 Ответить
      Не способны. В животных митохондриях остались только гены, кодирующие только детали аппарата трансляции (тРНК и рРНК) и еще всего дюжину белков: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/genomes/genlist.cgi?taxid=2759&type=4&name=Eukaryotae%20Organelles

      Кстати, давно интересует вопрос: откуда берется аппарат трансляции у митохондрий, например, малярийного плазмодия: http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez?db=genome&cmd=Retrieve&dopt=Overview&list_uids=15443
      Тоже из ядра импортируется в готовом виде?
      А какие для этого есть специфические белки-транспортеры и как и где они работают?
      Ответить
Написать комментарий


Элементы

© 2005-2017 «Элементы»