Гонококки обманывают иммунную систему, внося контролируемые изменения в свой геном

Гонококки на поверхности лимфоцита (фото с сайта neisseria.org)
Гонококки на поверхности лимфоцита (фото с сайта neisseria.org)

Гонококк Neisseria gonorrhoeae способен вносить изменения в ген своего поверхностного белка пилина, что затрудняет выработку иммунитета у зараженных людей. Согласно выдвинутой ранее гипотезе, участки пилинового гена замещаются фрагментами «псевдогенов» — многочисленных неработающих копий гена, немного различающихся своими нуклеотидными последовательностями. Гипотетический механизм этого процесса предполагает наличие в клетке гонококка как минимум двух копий генома (как у большинства животных и растений), хотя обычно у бактерий геном представлен в единственном экземпляре. Американским микробиологам удалось показать, что гонококк действительно имеет две копии генома в каждой клетке.

По данным Всемирной организации здравоохранения, 78 миллионов человек в мире ежегодно заражаются гонореей. Гонококк (Neisseria gonorrhoeae) — облигатный паразит человека: он может жить только в человеческом организме, и в ходе эволюции микроб очень хорошо адаптировался к своей «среде обитания». Он не хуже других бактерий умеет приспосабливаться к антибиотикам (см. также Пути эволюции предопределены на молекулярном уровне, «Элементы», 12.04.2006). Однако главным врагом микроба испокон веков являются не лекарства, а наша иммунная система, и гонококк выработал мощные средства борьбы с ней, причем как оборонительные, так и наступательные.

Известно, что гонококк может подавлять размножение и активность лимфоцитов, прикрепляясь к определенным белкам на их поверхности (Boulton, Gray-Owen, Nature Immunology, 2002). Но самое зловредное свойство микроба, из-за которого люди практически не могут выработать против него устойчивый иммунитет, состоит в его способности быстро менять структуру своих поверхностных белков — тех самых, по которым клетки иммунной системы распознают паразита. Пока иммунная система учится распознавать и обезвреживать какой-то штамм гонококка, он меняется, и размножившиеся лимфоциты (с рецепторами, «настроенными» на поверхностные белки бактерии) оказываются не у дел.

Главный поверхностный белок гонококка пилин меняется не за счет обычных «случайных мутаций» — ошибок при копировании генома, а за счет контролируемого процесса генной конверсии, то есть вполне целенаправленной замены одних участков гена другими. Собственно говоря, это тот же самый механизм, благодаря которому наши лимфоциты вырабатывают миллионы разнообразных антител (иммуноглобулинов) и рецепторов, способных распознать практически любую заразу.

Можно сказать, что гонококк борется с иммунной системой ее же оружием. Однако детали механизма генной конверсии сильно различаются в иммунной системе и у гонококка. О том, как это происходит в иммунной системе, можно прочесть здесь. Что же до гонококка, то в его геноме, помимо активного пилинового гена, существует множество неполных молчащих копий (иногда их не совсем корректно называют «псевдогенами»), некоторые участки которых полностью идентичны «образцу», тогда как другие сильно варьируют. Время от времени какой-либо участок активного гена может быть заменен соответствующим фрагментом одной из копий. В результате структура пилина меняется, и рецепторы иммунной системы перестают его узнавать.

Молекулярный механизм замены одних участков генома другими у гонококка пока неизвестен (это довольно трудно выяснить экспериментальным путем), однако предложено несколько гипотетических моделей (Kline et al., Molecular Microbiology, 2003). Все эти модели предполагают, что в каждой клетке гонококка должно присутствовать как минимум два экземпляра генома (упрощенно говоря, участки «псевдогенов» одного экземпляра вставляются в активный пилиновый ген другого экземпляра). Это противоречит устоявшимся представлениям, согласно которым бактерии являются гаплоидными организмами (то есть имеют один экземпляр генома в каждой клетке, если не считать периода, предшествующего клеточному делению). В отличие от бактерий, большинство растений и животных — диплоидные организмы (два экземпляра генома, или двойной набор хромосом в каждой клетке).

Правда, изредка в печати появлялись сообщения об обнаружении у некоторых бактерий двух или более хромосомных наборов в неделящихся клетках, но в целом проблема ди- и полиплоидии у бактерий остается малоизученной.

Дебора Тобиасон и Стивен Сейферт из Северо-Западного университета (Чикаго, США) не только доказали, что гонококк действительно является диплоидным организмом, но и выяснили, каким образом происходит репликация (удвоение) хромосом гонококка перед клеточным делением (см. рисунок).

Репликация ДНК у гонококка. Цифрами обозначено время в минутах. В исходной клетке (слева вверху) — две гомологичные кольцевые хромосомы, содержащие один и тот же набор генов. В процессе подготовки к делению обе хромосомы начинают реплицироваться (удваиваться) одновременно. В результате получается клетка с четырьмя хромосомами. Она делится пополам, причем каждая дочерняя клетка получает по две копии одной из двух исходных хромосом. Рис. из статьи в PLoS Biology
Репликация ДНК у гонококка. Цифрами обозначено время в минутах. В исходной клетке (слева вверху) — две гомологичные кольцевые хромосомы, содержащие один и тот же набор генов. В процессе подготовки к делению обе хромосомы начинают реплицироваться (удваиваться) одновременно. В результате получается клетка с четырьмя хромосомами. Она делится пополам, причем каждая дочерняя клетка получает по две копии одной из двух исходных хромосом. Рис. из статьи в PLoS Biology

Диплоидность гонококка подтверждает высказанные ранее предположения о механизмах генной конверсии у этого микроба. Авторы проводят интересную параллель с другим микробом, у которого ранее было отмечено присутствие более одного экземпляра генома, а именно с Deinococcus radiodurans, который знаменит тем, что способен выдерживать чудовищные дозы радиации, абсолютно смертельные для любого другого живого существа. Дейнококк является тетраплоидом — в его клетках присутствует сразу четыре копии генома. «Запасные» копии нужны этому обитателю ядерных реакторов для оперативной репарации («починки») ДНК. Когда под воздействием радиации в одной из хромосом возникают мутации, запасные хромосомы, по-видимому, используются как матрицы, с которых можно скопировать «правильные» последовательности нуклеотидов в испорченную хромосому. В обоих случаях, таким образом, множественность генома (полиплоидия) развилась в связи с необходимостью внесения каких-то осмысленных изменений в ДНК.

Может быть, развитие ди- и полиплоидии у высших организмов было связано (хотя бы отчасти) с аналогичными потребностями? Но здесь мы уже вступаем в область беспочвенных спекуляций, от которых авторы цитируемой статьи благоразумно воздержались.

Источник: Deborah M. Tobiason, H. Steven Seifert. The Obligate Human Pathogen, Neisseria gonorrhoeae, Is Polyploid // PLoS Biology. 2006. V. 4. Issue 6.

Александр Марков


5
Показать комментарии (5)
Свернуть комментарии (5)

  • dims  | 31.05.2006 | 11:30 Ответить
    Очень интересно, самая настоящая гонка вооружений.

    У меня возник вопрос по поводу статьи "Что, если Ламарк прав?" по повыду опыта "самоубийства антигеном". На мой взгляд, этот опыт идеально подходит для проверки того, действительно ли отрицательная селекция является механизмом толерантности.

    То есть, мы берём антиген и in vivo убиваем всех клонов лимфоцитов, отвечающих на него. То есть, мы проводим искусственную отрицательную селекцию. После чего наблюдаем животное некоторое время и пытаемся добиться, чтобы оно вновь научилось реагировать на этот антиген.

    Если не научится, то отрицательная селекция устойчива.
    Если научится, значит неустойчива и толерантность работает иначе.

    Проводились ли подобные опыты?
    Ответить
    • Марков Александр > dims | 31.05.2006 | 13:14 Ответить
      Про такие опыты я не слыхал. Тут возникает две проблемы:
      1) Как убить ВСЕ клоны, отвечающие на данный антиген? Как убедиться, что их совсем не осталось? Они ведь так прячутся, эти клетки долговременной иммунной памяти...
      2) Если все-таки удалось убить всех, а потом организм снова научится реагировать на этот антиген, то это вполне объяснимо с точки зрения современных представлений, без необходимости изобретения новых гипотез. Новое антитело может образоваться за счет механизма соматического мутирования. Просто будут вноситься случайные мутации в вариабельную область иммуноглобулинового гена тех клонов лимфоцитов (уцелевших), которые проявят наибольшую аффинность (пусть изначально и слабую) к данному антигену.
      Ответить
      • dims > Марков Александр | 31.05.2006 | 18:15 Ответить
        > Новое антитело может образоваться за счет механизма соматического мутирования.

        Ну! Так я же об этом и говорю! Если оно может образоваться за счёт механизма соматического мутирования, то почему оно не образуется в случае толерантности?

        Вот мой иммунитет толерантен к тканям моих костей. В книжках написано, что это потому, что соответствующие популяции элиминированы во время эмбрионального развития. Но почему со временем, благодаря соматическим мутациям, эти популяции не образуются вновь? Просто не успевают или что-то им всё-таки мешает?
        Ответить
        • Марков Александр > dims | 31.05.2006 | 20:25 Ответить
          Во первых, иногда такое случается (см. мою новость про рассеянный склероз). Там, по-видимому, причина в том, что белки вируса оказались похожи на белки нервной системы.

          Во вторых, это самое соматическое мутирование идет не хаотически, а под контролем. Сначала иммунная система должна "заподозрить неладное" по каким-то не совсем понятным признакам (pattern recognition, какие-то неспицифические системы приблизительного распознавания "чужого"). Потом подозрительный объект должен быть проглочен фагоцитом, доставлен, куда надо (забыл как называются эти центры формирования новых антител), "представлен" в нужной форме (там специальные клетки для этого есть, дендритные, кажется, которые выставляют на своей поверхности обнаруженные чужие антигены), и только тогда начинается аккуратный подбор специфического антитела.

          А как должна работать эта ваша система репрессоров? Должны быть клетки, способные распознать и обезвредить лимфоцит с Т-рецептором или антителом, аффинным к любому "своему" антигену? Каким образом они их будут распознавать? Это, видимо, должны быть такие "клетки-провокаторы" - они должны таскать на своей поверхности все возможные "свои" антигены, и если какой-то лимфоцит среагирует, сразу же его съедать. Интересная мысль вообще-то.
          Ответить
          • dims > Марков Александр | 01.06.2006 | 00:28 Ответить
            > Во первых, иногда такое случается

            Согласен. Но это исключение, а исключения подтверждают правило: КАК ПРАВИЛО толерантность сохраняется.

            > соматическое мутирование идет не хаотически

            Да? На мой взгляд, котнтролировать можно только, фактически, один параметр -- СКОРОСТЬ мутаций. Если предполагать, что система как-то укадывает ещё НАПРАВЛЕНИЕ мутаций, то это уже получится теория Лысенко.

            > А как должна работать эта ваша система репрессоров?

            Я вижу примерно такую схему. В нужное время, когда у эбриона включается обучение толерантности, происходит следующее. Каждый антиген пропускается через ту же схему презентации, которую Вы описали, только в конце её образуются не антитела, а моноклональные Т-супрессоры.

            После окончания формирования толерантности, клоны супрессоров сохраняются, предотвращая развитие иммунного ответа против собственных тканей.

            Происходит это так. Когда в организм попадает антиген, то в ответ на него активизируются соответствующие клоны иммунных клеток всех видов. Если супрессоров данного клона нет, то развивается обычный иммунный ответ. Если же супрессоры есть, то развивается и иммунный ответ и "супрессия". Супрессия заключается в том, что супрессоры отдают остальным клеткам тормозные команды (при помощи каких-то цитокинов). Тормозящие цитокины как охлаждают реакции возбудившихся клеток, так и приводят к дегенерации аутоиммуных клонов.

            > Это, видимо, должны быть такие "клетки-провокаторы" - они должны таскать на своей поверхности все возможные "свои" антигены, и если какой-то лимфоцит среагирует, сразу же его съедать

            Или так. Только они должны возить на своей поверхности не ВСЕ возможные свои антигены, а только по одному каждый клон и не съедать, а отдавать тормозной цитокин.

            То есть, у нас уже появляется две версии: либо супрессоры аффинны к антигенам своего организма, как и обычне иммунные клетки (ключ), либо они аффинны к антителам и рецепторам обычных лимфоцитов (замок).

            В первом случае непонятно, как они узнают "своих" киллеров, чтобы именно их тормозить? Во втором случае плохо то, что супрессоры оказываются чем-то иным по отношению к остальным клеткам, в то время как в первом случае супрессоры развиваются в точности так, как обычная иммунная память, только происходит это в течение короткого периода жизни.

            Моё предположение, которое для меня заманчиво ограничивается только тем, что на каждую собственную ткань должна существовать популяция супрессоров, запрещающая иммунный ответ на неё. А уж как это происходит я, разумеется, предположить никак не могу.
            Ответить
Написать комментарий

Другие новости


Элементы

© 2005-2017 «Элементы»